消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrineneoplasm-NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤/具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化(產(chǎn)生肽類激素或具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物)的腫瘤消化系統(tǒng)所有NEN都有惡性潛能定義第一頁(yè)，共三十五頁(yè)。(美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù))消化系統(tǒng)肺其它/未知分布情況百分比(%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結(jié)腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟人體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分布極為廣泛——胃腸道、胰腺、膽管和肝、支氣管和肺、腎上腺髓質(zhì)、副神經(jīng)節(jié)、甲狀腺、甲狀旁腺以及其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞——

NEN最常見(jiàn)于消化系統(tǒng)(55-70%)分布第二頁(yè)，共三十五頁(yè)。2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌治療的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中的發(fā)病人數(shù)過(guò)去30年間，NEN的發(fā)病率急劇上升(5倍)，這其中部分可能歸因于診斷水平的提高來(lái)源:美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù).AdaptedwithpermissionfromYaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.流行病學(xué)第三頁(yè)，共三十五頁(yè)?，F(xiàn)狀關(guān)于NEN的自然病程，目前所知甚少超過(guò)60%的NEN診斷時(shí)已是晚期晚期NEN患者預(yù)后差（中位生存時(shí)間是33個(gè)月，65%的晚期NET患者，總生存期不超過(guò)5年）化療和其它治療方式的臨床數(shù)據(jù)有限，尤其晚期患者認(rèn)識(shí)有限第四頁(yè)，共三十五頁(yè)。1907年，Oberndorfer報(bào)導(dǎo)胃腸道一種特殊上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)較單一、侵襲性小的——類似于癌的良性腫瘤———類癌(Carcinoidtumor)1929年——惡性、可發(fā)生轉(zhuǎn)移——類癌類癌——具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)APUD(amineperecursoruptakeanddecarboxylation)系統(tǒng)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=類癌名稱的演變第五頁(yè)，共三十五頁(yè)。前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰腺?十二指腸中腸?闌尾?回腸?盲腸?升結(jié)腸后腸?遠(yuǎn)端大腸?直腸1963年，Williams和Saudler按胚胎發(fā)生將類癌分為前腸、中腸和后腸三類1980年，第1版WHO分類將類癌應(yīng)用于除胰腺和甲狀腺內(nèi)分泌腫瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、小細(xì)胞肺癌和皮膚Merkel細(xì)胞癌以外的大多數(shù)NEN(神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=類癌)NEN：緩慢生長(zhǎng)低度惡性——高轉(zhuǎn)移的高度惡性

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=?類癌第六頁(yè)，共三十五頁(yè)。19802000I類癌1.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（WDET）2.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WDEC）3.低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌（PDEC）Ⅱ

粘液類癌Ⅲ

混合性類癌-腺癌4.混合性外分泌-內(nèi)分泌癌（MEEC）Ⅳ

假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類第七頁(yè)，共三十五頁(yè)。

ConsensusConferenceontheENETSGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofNeuroendocrineGastrointestinalTumors

Frascati,Italy

November,2005，20個(gè)國(guó)家62名專家——ForegutTumorsNovember,2006，18個(gè)國(guó)家57名專家——MidgutandHindgutTumors(1)pathologyandgenetics(11participants)(2)surgery(10participants)(3)imagingandradiology(10participants)(4)medicineandclinicalpathology(31participants)

VirchowsArch(2006)449:395–401VirchowsArch(2007)451:757–762

Rindi,Kl?ppel,Ahlman,Wiedenmann.TNMstagingofforegut,midgutandhindgut(neuro)endocrinetumours:Aconsensusproposalincludingagradingsystem.第八頁(yè)，共三十五頁(yè)。198020002010I類癌1.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（WDET）1.NETG1（類癌）2.高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（WDEC）2.NETG2*3.低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌（PDEC）3.NEC(大細(xì)胞或小細(xì)胞型)Ⅱ

粘液類癌Ⅲ

混合性類癌-腺癌4.混合性外分泌-內(nèi)分泌癌（MEEC）4.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）Ⅳ

假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）5.增生性和腫瘤前病變

*G2-NET不完全等于WHO2000分類的WDEC消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類第九頁(yè)，共三十五頁(yè)。Neuroendocrineneoplasm=？NeuroendocrinetumorNEN(Neuroendocrineneoplasm)——神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

NET(Neuroendocrinetumor)————神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

NEC(Neuroendocrinecaicinoma)——神經(jīng)內(nèi)分泌癌低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

MANEC(Mixedadenoneuroendocrinecarcinoma)——混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌other(功能性或部位特異性NEN)

類癌——指類癌綜合癥（臨床術(shù)語(yǔ)）第十頁(yè)，共三十五頁(yè)。病理報(bào)告的內(nèi)容

標(biāo)本類型

手術(shù)切除標(biāo)本(局部切除、根治切除)，內(nèi)窺鏡活檢標(biāo)本，穿刺(粗針、細(xì)針)標(biāo)本

腫瘤的部位：原發(fā)部位不同，疾病預(yù)后也不同腫瘤大小(三維)、數(shù)目(多發(fā)性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC

異常的組織學(xué)特征(嗜酸性細(xì)胞、透明細(xì)胞等)腫瘤分級(jí)：核分裂像數(shù)(10HPF)和/或Ki67標(biāo)記指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn、CgA、其它浸潤(rùn)深度/范圍切緣情況：陽(yáng)性、陰性或鄰近(<5mm時(shí)測(cè)量具體數(shù)值)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、外周神經(jīng)受累其它：特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經(jīng)內(nèi)分泌成份)第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。NET鏡下特點(diǎn)腫瘤分化好，排列呈實(shí)性巢狀(島,結(jié)節(jié))、小梁狀(緞帶)、腺管狀等瘤細(xì)胞類似于正常內(nèi)分泌細(xì)胞，呈多邊形、卵圓形，胞漿量中等，細(xì)胞核圓，輕至中度異型性，染色質(zhì)分布較均勻，無(wú)明顯核仁核分裂像少見(jiàn)，Ki67標(biāo)記指數(shù)低第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。小細(xì)胞NEC腫瘤分化差，沒(méi)有規(guī)則的生長(zhǎng)模式(彌漫性或巢狀)，常見(jiàn)大片壞死癌細(xì)胞較小(約是淋巴細(xì)胞的2(<3)倍)，胞漿稀少，核異型性明顯、可見(jiàn)鑲嵌排列(molding)核分裂像常見(jiàn)，Ki67標(biāo)記指數(shù)較高1/4-1/2的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。大細(xì)胞NEC腫瘤分化差，呈巢狀、小梁狀，可有器官樣、菊形團(tuán)或柵欄狀結(jié)構(gòu)癌細(xì)胞較大、胞質(zhì)豐富(相較于小細(xì)胞癌)，核?？张莼?，核仁明顯，并常見(jiàn)局部壞死核分裂像常見(jiàn)，Ki67標(biāo)記指數(shù)較高第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）腫瘤由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也有可能是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌成分除了腺癌成分外，也可以是鱗癌成分，但是比較罕見(jiàn)腺癌中可存在少量散在內(nèi)分泌細(xì)胞，不歸入此型MANEC預(yù)后較單一成分的要差第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。病理報(bào)告的內(nèi)容

標(biāo)本類型

手術(shù)切除標(biāo)本(局部切除、根治切除)，內(nèi)窺鏡活檢標(biāo)本，穿刺(粗針、細(xì)針)標(biāo)本

腫瘤的部位：原發(fā)部位不同，疾病預(yù)后也不同腫瘤大小(三維)、數(shù)目(多發(fā)性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學(xué)特征(嗜酸性細(xì)胞、透明細(xì)胞等)

腫瘤分級(jí)：核分裂像數(shù)(10HPF)和/或Ki67標(biāo)記指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn、CgA、其它浸潤(rùn)深度/范圍切緣情況：陽(yáng)性、陰性或鄰近(<5mm時(shí)測(cè)量具體數(shù)值)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、外周神經(jīng)受累其它：特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經(jīng)內(nèi)分泌成份)第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)。

消化系統(tǒng)NEN組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Grade

G1G2

G3

Mitoticcount(10HPF)a

<2

2–20 >20Ki67labelingindex(%)b

≤2

3–20 >20具體計(jì)算方法10HPF(highpowerfield)=2mm2(假設(shè)40×物鏡的視野直徑0.5mm,否則需做相應(yīng)調(diào)整),atleast50fieldsevaluatedinareasofhighestmitoticdensity

MIB1antibody，%of500—2,000tumorcellsinareasofhighestnuclearlabeling第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology.2009;40:1262-1268.

NEN組織學(xué)分級(jí)注意事項(xiàng)

a.核分裂數(shù)與Ki-67標(biāo)記指數(shù)之間正相關(guān)，

兩者可以相互替代，不一致時(shí)用分級(jí)較高者

第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。

NEN組織學(xué)分級(jí)注意事項(xiàng)

a.核分裂數(shù)與Ki-67標(biāo)記指數(shù)之間正相關(guān)，

兩者可以相互替代，不一致時(shí)用分級(jí)較高者

b.標(biāo)本類型：

手術(shù)切除標(biāo)本用第1條

內(nèi)鏡活檢標(biāo)本用Ki-67指數(shù)

細(xì)針穿刺標(biāo)本不進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)G1G2G3第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。NENde分級(jí)與生存率(%)No.ofdeaths/totalno.(%)

2Years5Years10YearsGrade31/158(19.6)12/44(4.5)10095.783.7215/85(17.6)88.773.469.4314/29(48.3)41.627.7NDPapeUFetal.Cancer.2008;113:256-265.第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。050100150200250Time(months)0.00.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vs.G2

G1vs.G3

G2vs.G3P=0.040

P0.001

P0.001NEN的分級(jí)PapeUFetal.Cancer.2008;113:256-265.第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。病理報(bào)告的內(nèi)容

標(biāo)本類型

手術(shù)切除標(biāo)本(局部切除、根治切除)，內(nèi)窺鏡活檢標(biāo)本，穿刺(粗針、細(xì)針)標(biāo)本

腫瘤的部位：原發(fā)部位不同，疾病預(yù)后也不同腫瘤大小(三維)、數(shù)目(多發(fā)性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學(xué)特征(嗜酸性細(xì)胞、透明細(xì)胞等)腫瘤分級(jí)：核分裂像數(shù)(10HPF)和/或Ki67標(biāo)記指數(shù)

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn、CgA、其它浸潤(rùn)深度/范圍切緣情況：陽(yáng)性、陰性或鄰近(<5mm時(shí)測(cè)量具體數(shù)值)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、外周神經(jīng)受累其它：特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經(jīng)內(nèi)分泌成份)第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物——必須檢測(cè)項(xiàng)目突觸素(Synaptophysin，Syn)

廣泛表達(dá)于NEN的瘤細(xì)胞，彌漫陽(yáng)性，敏感性好——高、低分化的NEN均表達(dá)特異性差——不僅僅在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(分化)中表達(dá)

(腎上腺皮質(zhì)腫瘤，胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤)嗜鉻粒蛋白A(ChromograninA，CgA)特異性好敏感性差——低分化的NEN中可能為陰性部分大腸和闌尾NEN主要分泌CgB，而大多數(shù)市售商品為CgA抗體，無(wú)法檢測(cè)出CgB

Ki67：用MIB-1抗體，標(biāo)記率最高區(qū)，500-2000個(gè)細(xì)胞第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。低分化NEN高分化NENSynCgA注意事項(xiàng)

a.不推薦使用其它神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物(CD56、PgP9.5、NSE——特異性較差)，也不推薦使用PCNAb.陽(yáng)性只要定位準(zhǔn)確即可判斷，無(wú)需評(píng)價(jià)陽(yáng)性強(qiáng)度或半定量陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)c.高分化NEN——Syn與CgA彌漫、強(qiáng)陽(yáng)性低分化NEN——Syn彌漫陽(yáng)性，CgA弱或局灶陽(yáng)性，甚至陰性CgACgA第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物——可選檢測(cè)項(xiàng)目

多肽激素和生物活性胺胃泌素、生長(zhǎng)抑素、高血糖素、血管活性腸肽、5-羥色胺和組胺等注意：診斷非功能性NEN時(shí)不用…瘤，“免疫組化證實(shí)有…產(chǎn)物”

其它標(biāo)記物生長(zhǎng)抑素受體（SSTR2-奧曲肽、SSTR5等）廣譜角蛋白（AE1/AE3）、CK7-CK20(前腸-中后腸)CDX2——中后腸CD34、D2-40——脈管癌栓第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。病理報(bào)告的內(nèi)容

標(biāo)本類型

手術(shù)切除標(biāo)本(局部切除、根治切除)，內(nèi)窺鏡活檢標(biāo)本，穿刺(粗針、細(xì)針)標(biāo)本

腫瘤的部位：原發(fā)部位不同，疾病預(yù)后也不同腫瘤大小(三維)、數(shù)目(多發(fā)性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學(xué)特征(嗜酸性細(xì)胞、透明細(xì)胞等)腫瘤分級(jí)：核分裂像數(shù)(10HPF)和/或Ki67標(biāo)記指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn、CgA、其它浸潤(rùn)深度/范圍切緣情況：陽(yáng)性、陰性或鄰近(<5mm時(shí)測(cè)量具體數(shù)值)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、外周神經(jīng)受累其它：特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經(jīng)內(nèi)分泌成份)第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)。消化系統(tǒng)NEN的TNM分期TNMstagingforNENofthegastric,duodenum/ampulla/proximal

jejunum,pancreas;lowerjejunumandileum,appendix,colonandrectum

StageTNMIT1N0M0IIAT2N0M0IIBT3N0M0IIIAT4N0M0IIIBAnyTN1M0IVAnyTAnyNM1

thecolonandrectumIA，IBtheappendix第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。TNMstagingforNENoftheappendixStageTNMIT1N0M0IIT2,T3N0M0IIIT4N0M0AnyTN1M0IVAnyTAnyNM1

第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。T分期基本相同的有胃 十二指腸、壺腹、近端空腸遠(yuǎn)端空腸/回