擴(kuò)張型心肌病治療研究進(jìn)展

擴(kuò)張型心肌病治療研究進(jìn)展〔〕:

摘要：擴(kuò)張型心肌病是一類以心室擴(kuò)大和心肌收縮功能降低為特征的心肌病，目前病因尚不完全明確，早期診斷和積極治療對(duì)進(jìn)步生存率及降低病死率有重要意義。

關(guān)鍵詞：擴(kuò)張型心肌??；免疫學(xué)治療；藥物治療

本文引用格式：張慶艷.擴(kuò)張型心肌病治療研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(99):103-104.

引言

擴(kuò)張型心肌病〔dilatedcardiomyopathy，DCM〕是一種異質(zhì)性心肌病，以心室擴(kuò)大和心肌收縮功能降低為特征，發(fā)病時(shí)除外高血壓、心臟瓣膜病、先心病或缺血性心臟病等。中國DCM患病率為19/10萬【1】，52個(gè)月病死率為42.24%【2】。DCM的患病率近年來呈持續(xù)升高趨勢，男性患病率約為女性3倍，平均發(fā)病年齡為40歲【3】。早期診斷和積極治療對(duì)進(jìn)步生存率及降低病死率有重要意義。由于我國群眾對(duì)心肌病的認(rèn)知及重視程度存在差異，局部患者常出現(xiàn)較重病癥時(shí)才就診，所以，DCM初次診斷時(shí)患者的心功能狀態(tài)各異。但早期診斷和治療可明顯改善患者預(yù)后?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)DCM治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)展簡要綜述。根據(jù)國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)資料，將DCM分為3期，即早期階段、中期階段、晚期階段。

1早期階段

DCM早期階段，即NYHA心功能Ⅰ級(jí)的患者，主要治療為阻斷病因?qū)е滦募p害，以及針對(duì)心肌重構(gòu)的早期干預(yù)，延緩心肌重構(gòu)導(dǎo)致的不良預(yù)后。目前發(fā)現(xiàn)的DCM免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制告訴我們，抗心肌抗體(anti-heartautoantibody，AHA)在DCM發(fā)病過程中扮演重要角色。Torsten【4】等研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者體內(nèi)的抗腎上腺素能beta;1受體(beta;1AR)抗體可作為沖動(dòng)劑直接作用于心肌細(xì)胞的beta;1受體上，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，同時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程延長。激活心肌細(xì)胞膜上的L型鈣通道，增加鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，影響ATP合成，直接損害心肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞死亡，纖維組織出現(xiàn)，導(dǎo)致心室重構(gòu)，影響心功能。所以，使用beta;受體阻滯劑，可阻斷抗beta;1受體抗體的致病作用，延緩心室重構(gòu)，如無禁忌癥，應(yīng)早期使用。有研究發(fā)現(xiàn)，抗L-型鈣通道(L-CaC)抗體作為一種沖動(dòng)性抗體，其與鈣通道結(jié)合后，可引起心肌細(xì)胞鈣電流增加，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載，同時(shí)也引起動(dòng)作電位平臺(tái)期的延長。動(dòng)作電位時(shí)程的延長，導(dǎo)致早期后除極，當(dāng)早期后除極振幅到達(dá)閾電位時(shí)，可發(fā)生心律失常甚至猝死。鈣通道阻滯劑地爾硫?可減少鈣離子內(nèi)流，減輕上述過程對(duì)心肌細(xì)胞的損害，如無禁忌，應(yīng)早期使用。通過上述闡述，我們知道AHA可對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生致病作用，所以，去除DCM患者體內(nèi)的AHA是另外一種阻斷病情進(jìn)展的治療方法，免疫吸附和免疫球蛋白補(bǔ)充治療可用于AHA陽性的DCM患者[5-7]。

此外，中藥芪藶強(qiáng)心膠囊具有免疫調(diào)節(jié)成效，可用于DCM早期的免疫調(diào)節(jié)。經(jīng)一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究顯示[8]，芪藶強(qiáng)心較撫慰劑組更顯著降低NT-ProBNP至少30%，該研究結(jié)果得到了其他臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。除了上述針對(duì)免疫方面的治療，早期階段也應(yīng)該對(duì)左室重構(gòu)進(jìn)展早期干預(yù)，beta;受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)均可減輕心肌損害，改善左室重構(gòu)及預(yù)后[9-10]。

2中期階段

NYHA心功能ⅡⅢ級(jí)，即中期階段的患者，主要是針對(duì)心衰的病理生理機(jī)制的三大系統(tǒng)，即交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)〔RAAS〕和利鈉肽系統(tǒng)的異常激活。

首先，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，患者血中去甲腎上腺素〔NE〕程度上升，與心肌細(xì)胞的beta;1受體結(jié)合，使心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)。NE作用于外周血管，可使血管收縮，增加外周阻力，即心臟后負(fù)荷，心肌耗氧量增加。再次，NE對(duì)心肌細(xì)胞也有直接毒性作用，參與心肌細(xì)胞凋亡及心室重塑的過程。最后，交感神經(jīng)興奮還可使心肌應(yīng)激性增強(qiáng)，導(dǎo)致心律失常發(fā)生率升高。beta;受體阻滯劑可減輕交感神經(jīng)激活所導(dǎo)致的上述不利作用。所以，beta;受體阻滯劑是治療DCM心衰重要藥物。對(duì)無禁忌證、病情穩(wěn)定且LVEF

眾所周知，利鈉肽在DCM患者心衰時(shí)分泌明顯增加，心鈉肽〔ANP〕及腦鈉肽〔BNP〕的增高程度與心衰的嚴(yán)重程度正相關(guān)，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。其與心肌細(xì)胞外表受體結(jié)合后，心肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量增多，可使血管舒張，排鈉利尿，改善心肌纖維化。沙庫巴曲纈沙坦鈉是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑〔ARNI〕，含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物可抑制腦啡肽酶，增高利鈉肽程度，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的有益作用。同時(shí)纈沙坦可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體，抑制血管緊張素Ⅱ的作用，改善RSSA系統(tǒng)異常激活的不利影響。PARADIGM-HF[15]研究顯示，使用ARNI代替ACEI可進(jìn)一步降低心衰患者發(fā)病率及病死率。

利尿劑是心衰治療的根底，但不能單獨(dú)使用。當(dāng)患者存在體液潴留時(shí)，在限制鈉鹽攝入的前提下，使用利尿劑[16]。小劑量開始，逐步加量直至尿量增加，以體重每天減輕0.5-1.0kg為宜。當(dāng)體液儲(chǔ)留消失后，建議長期連續(xù)使用利尿劑，根據(jù)尿量和體重變化調(diào)整劑量。中、重度心衰且無腎功能嚴(yán)重受損的患者可使用MRA〔如螺內(nèi)酯〕，其作用于遠(yuǎn)曲小管，通過拮抗醛固酮或抑制NA+-K+交換產(chǎn)生保鉀利尿的作用。藥物使用期間需警覺高鉀血癥。如患者長期存在體液潴留，利尿劑治療效果欠佳，應(yīng)考慮超濾治療去除液體潴留。

地高辛主要用于ACEI〔ARB〕、beta;受體阻滯劑、MRA治療后仍有病癥，或不能耐受beta;受體阻滯劑的患者，尤其是心衰合并快速房顫患者，可減慢心室率，有效改善病癥。但因?yàn)槠渲委熈亢椭卸玖亢芙咏?，所以使用時(shí)需慎重，用量偏?。?.125mgqd/qod，防止洋地黃中毒。

當(dāng)DCM心衰患者心電圖QRS波時(shí)限延長>150ms那么提示存在心室收縮不同步，可導(dǎo)致心衰的病死率增加。對(duì)于存在左右心室顯著不同步的心衰患者，心衰的心臟再同步化〔CRT〕可同時(shí)起搏左右心室，使心室收縮同步化，減輕二尖瓣反流，增加心輸出量。CRT適用于竇性心律且QRSge;150ms伴左束支傳導(dǎo)阻滯，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化的藥物治療后仍持續(xù)有病癥、且LVEFle;35%的患者[17]。室性心律失常及其導(dǎo)致的猝死，是DCM常見死因之一，預(yù)防猝死首先要控制室性心律失常誘因的發(fā)生：①糾正心衰，降低室壁張力，防止沖動(dòng)不均勻傳導(dǎo)，引起折返沖動(dòng)或影響心肌細(xì)胞的自律性及興奮性；②糾正低鉀低鎂，防止其增加心肌興奮性；③改善神經(jīng)激素機(jī)能紊亂，選用ACEI/ARB和beta;受體阻滯劑，有直接抗心律失常作用。這可能與beta;受體阻滯劑通過競爭性與受體結(jié)合，拮抗交感神經(jīng)激活，改善心肌離子通道機(jī)能，進(jìn)步室顫閾值有關(guān)。而ACEI/ARB能抑制RAAS系統(tǒng)，拮抗交感神經(jīng)活性，根底研究說明，美托洛爾及卡托普利均有改善交感神經(jīng)重構(gòu)的作用；④防止藥物因素如洋地黃可引起多源性室性期前收縮，利尿劑導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，引發(fā)心律失常[18]。置入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可用于心衰患者猝死的一級(jí)預(yù)防；亦可降低心臟停搏存活者和有病癥的持續(xù)性室心律失?；颊叩牟∷缆?，即作為心衰患者猝死的二級(jí)預(yù)防。

栓塞是DCM常見的并發(fā)癥，當(dāng)DCM患者存在附壁血栓形成和血栓栓塞時(shí)，需長期抗凝治療，定期監(jiān)測國際化標(biāo)準(zhǔn)比值((INR)，使之保持在1.8-2.5之間，根據(jù)INR調(diào)節(jié)華法林劑量。對(duì)于DCM合并心房顫抖者，如CHA2DS2-VASc評(píng)分ge;2分，應(yīng)考慮口服抗凝治療，可使用華法林或新型抗凝藥，預(yù)防血栓形成及栓塞[17]。

FDCM存在與代謝相關(guān)酶的缺陷，可使用能量代謝藥改善心肌代謝紊亂。曲美他嗪有優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善。輔酶Q10參與氧化磷酸化及ATP的合成過程，并可改善氧利用率及心功能[19]。Q-SYMBIO研究顯示[20]，輔酶Q10治療CHF患者可以顯著改善運(yùn)動(dòng)耐量、心功能和病死率。

3晚期階段

當(dāng)DCM患者病情進(jìn)展到晚期，即心功能Ⅳ級(jí)時(shí)，經(jīng)過中期階段上述藥物治療患者病癥仍不緩解，可給予正性肌力藥物和血管擴(kuò)張劑改善病癥，即姑息療法。當(dāng)出現(xiàn)頑固性終末期心力衰竭，需考慮非藥物治療方案，即超濾治療、左心室輔助裝置治療、心臟移植等。

4小結(jié)

隨著人們安康意識(shí)的不斷提升，擴(kuò)心病的早期篩查不斷普及，使得更多的患者可以在疾病早期被發(fā)現(xiàn)、診斷及治療，有助于進(jìn)步患者生存率及降低病死率。

參考文獻(xiàn)

【1】王志民,鄒玉寶,宋雷,等.超聲心動(dòng)圖檢查調(diào)查8080例成人肥厚型心肌病患病率[J].中華心血管病雜志,2022,32(12):1090-1094.

【2】XiaoyanLiu,HaiyunYu,JuanhuiPei,etal.Clinicalcharacteristicsandlong-termprognosisinpatientswithchronicheartfailureandreducedejectionfractioninChina[J].Heart,lungcirculation,2022,23(9):818-826.

【3】梁華生,張黔桓,陳泗林.擴(kuò)張型心肌病致病基因的研究進(jìn)展[J].國際心血管病雜志,2022,43(1):22-24.

【4】TorstenCH,ErichW,DobromirD,etal.Autoantibodiesagainstthebeta1adrenoceptorfrompatientswithdilatedcardiomyopathyprolongactionpotentialdurationandenhancecontractilityinisolatedcardiomyocytes[J].JMolCellCardiol,2022,33:1515-1525.

【5】AmelingS,HerdaLR,HammerE,etal.Myocardialgeneexpressionprofilesandcardiodepressantautoantibodiespredictresponseofpatientswithdilatedcardiomyopathytoimmunoadsorptiontherapy[J].EurHeartJ,2022,34(9):666-675.

【6】Immunoadsorptiontherapyfordilatedcardiomyopathyusingtryptophancolumn-Aprospective,multicenter,randomized,within-patientandparallel-group,parativestudytoevaluateefficacyandsafety[J].JClinApher,2022,31(6):535-544.

【7】SchwartzJ,PadmanabhanA,AquiN,etal.GuidelinesontheUseofTherapeuticApheresisinClinicalPractice-Evidence-BasedApproachfromtheWritingmitteeoftheAmericanSocietyforApheresis:TheSeventhSpecialIssue[J].JClinApher,2022,31(3):149-162.

[8]LiX,ZhangJ,HuangJ,etal.Amulticenter,randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlledstudyoftheeffectsqiliqiangxincapsulesinpatientswithchronicheartfailure[J].JAmCollCardiol,2022,62(12):1065-1072.

[9]MatsumuraY,TakataJ,KitaokaH,etal.Long-termprognosisofdilatedcardiomyopathyrevisited:animprovementinsurvivaloverthepast20years[J].CircJ,2022,70(4):376-383.

[10]TomoyukiHamada,YoshihisaMatsumura,TomKubo,etal.Improvementinprognosisofdilatedcardiomyopathyintheelderlyoverthepast20years[J].Journalofcardiology,2022,52(2):111-117.

[11]CIBIS-ⅡInvestigatorsandmittees.TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyⅡ(CIBIS-Ⅱ):arandomisedtrial[J].Lancet,1999,353(9146):9-13.

[12]MERIT-HFStudyGroup.EffectofmetoprololCR/XLinchronicheartfailure:MetoprololCR/XLRandomisedinterventionTrialinCongestiveHeartFailure(MERIT-HF)[J].Lancet,1999,12,353(9169):2022-2022.

[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國心肌炎心肌病協(xié)作組.中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南[J].臨床心血管病雜志,2022,34(5):421-434.

[14]Perez-Serra,Alexandra,Toro,Rocio,Sarquella-Brugada,Georgia,etal.Geneticbasisofdilatedcardiomyopathy[J].InternationalJournalofCardiology,2022,224:461-472.

[15]JohnJV,MiltonP,AkshaySD,etal.Dualangiotensinreceptorandneprilysininhibitionasanalternativetoangiotensin-convertingenzymeinhibitioninpatientswithchronicsystolicheartfailure:rationaleforanddesignoftheProspectiveparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailuretrial(PARADIGM-HF)[J].EurJHartFail,2022,15(9):1062-1073.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2022[J].中華心血管病雜志,2022,42(2):98-122.

[17]PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2022ESCGuideli