第06章 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第6章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類▲▲▲NE▲▲▲ACh傳出神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)自主神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)前纖維神經(jīng)節(jié)▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲腎上腺髓質(zhì)AD、NE▲▲▲骨骼肌心肌平滑肌腺體

節(jié)后纖維二、受體的類型、分布及其生理效應(yīng)受體分布效應(yīng)膽堿受體M受體心臟抑制M樣作用血管擴(kuò)張內(nèi)臟平滑肌收縮腺體分泌眼睛（瞳孔括約?。┩卓s小N1受體神經(jīng)節(jié)興奮N樣作用腎上腺髓質(zhì)分泌AD、NEN2受體骨骼肌收縮腎上腺素受體α受體皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮α型作用眼睛（瞳孔開(kāi)大?。┩讛U(kuò)大去甲腎上腺素能神經(jīng)末稍

NE釋放減少β1受體心臟興奮β型作用腎小球旁細(xì)胞腎素釋放β2受體血管（骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈）擴(kuò)張支氣管平滑肌松弛肝臟、脂肪細(xì)胞糖原、脂肪分解2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經(jīng)末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式與分類分類主要作用常用代表藥物擬膽堿藥激動(dòng)M受體毛果蕓香堿抑制膽堿酯酶新斯的明、有機(jī)磷酸酯類抗膽堿藥阻斷M受體阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿復(fù)活膽堿酯酶碘解磷定、氯解磷定擬腎上腺素藥激動(dòng)α、β受體腎上腺素、麻黃堿、多巴胺激動(dòng)α受體去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素激動(dòng)β受體異丙腎上腺素抗腎上腺素藥阻斷α、β受體拉貝洛爾、卡維洛爾阻斷α受體酚妥拉明、酚芐明阻斷β受體普萘洛爾等

傳出神經(jīng)可分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥通過(guò)影響受體和遞質(zhì)而起作用，可分為擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥四大類。結(jié)小第1節(jié)擬膽堿藥擬膽堿藥能興奮膽堿能神經(jīng)，作用與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相似。臨床用于治療膽堿能神經(jīng)功能下降所致的腸麻痹、青光眼、血管痙攣及重癥肌無(wú)力等疾病。ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）一、M受體激動(dòng)藥

毛果蕓香堿（Pilocarpine，匹魯卡品）【作用】激動(dòng)M受體對(duì)眼的作用表現(xiàn)為：（1）縮瞳（2）降低眼壓（3）調(diào)節(jié)痙攣（導(dǎo)致近視）【用途】（1）治療青光眼（主要）（2）解救M受體阻斷藥中毒。硝酸毛果蕓香堿為黏稠的油狀液體或結(jié)晶，易溶于水、乙醇和氯仿，不溶于石油醚咪唑環(huán)，顯堿性，生物堿性質(zhì)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易水解穩(wěn)定性：

1、分子中具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液可水解，在pH4.0~5.0時(shí)比較穩(wěn)定，在堿性溶液中，易水解而失去藥理作用。

2、遇光或高熱變可分解，應(yīng)避光貯存

毛果蕓香堿和阿托品對(duì)眼的作用上圖：阿托品的作用；下圖：毛果蕓香堿的作用；二、膽堿酯酶抑制藥

（抗膽堿酯酶藥）膽堿酯酶抑制藥可逆性膽堿酯酶抑制藥（如新斯的明）難逆性膽堿酯酶抑制藥（有機(jī)磷酸酯類）毒扁豆堿毒扁豆堿是從西非毒扁豆中提取的一種生物堿，也是最早發(fā)現(xiàn)的可逆性抗膽堿酯酶藥，曾用來(lái)冶療青光眼。缺點(diǎn)：易水解，且自然資源有限，選擇性低，毒性大，易成癮。穩(wěn)定性：易于水解和氧化而不穩(wěn)定。在堿性溶液中酚酯結(jié)構(gòu)極易水解產(chǎn)生毒扁豆酚，遇光或空氣迅速被氧化生成鄰醌型紅毒扁豆堿而呈紅色，使抑酶活性消失，刺激性增強(qiáng)。

溴新斯的明

NeostigmineBromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨溴新斯的明結(jié)構(gòu)類型：季銨鹽，極易溶于水溴化物反應(yīng)，可作鑒別【不良反應(yīng)和用藥指導(dǎo)】（1）大劑量用藥可引起“膽堿能危象”。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥，并用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥治療。

（2）支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。

（3）有吞咽困難者，應(yīng)避免口服給藥。

（4）重癥肌無(wú)力需終身治療，故應(yīng)鼓勵(lì)患者按醫(yī)囑堅(jiān)持治療，并告知患者隨身帶疾病證明和藥物治療卡。（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑不可逆抗膽堿酯酯酶藥通過(guò)共價(jià)鍵的方式與膽堿酯酶牢固結(jié)合，形成不易解脫的磷?；憠A酯酶，造成酶活性的不可逆抑制，因此作用持久，毒性極大，臨床僅極少數(shù)作醫(yī)療用藥，且僅限于眼科使用。有機(jī)磷酸酯類化合物，如樂(lè)果、敵敵畏、沙林、梭曼等因此臨床上只用作殺蟲(chóng)劑。中毒機(jī)制及中毒表現(xiàn)有機(jī)磷+膽堿酯酶磷酰化膽堿酯酶乙酰膽堿堆積過(guò)度激動(dòng)M、N受體中毒癥狀中樞癥狀N樣癥狀M樣癥狀與膽堿酯酶的結(jié)合方式與不可逆性抗膽堿酯酶藥相似，而且經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，結(jié)合的酶會(huì)發(fā)生老化，活性就不能恢復(fù)，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)持久積聚，引起中毒。常用解毒藥

1.M受體阻斷藥：阿托品解毒特點(diǎn)：①迅速解除M樣癥狀和部分中樞癥狀②對(duì)N樣癥狀（如肌束震顫等）無(wú)效③不能使膽堿酯酶復(fù)活注意：①中度和重度中毒者，須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用

②原則：早期、足量、反復(fù)給藥，達(dá)“阿托品化”后改用維持量

③密切觀察病情，如出現(xiàn)阿托品中毒表現(xiàn)，應(yīng)減量或暫停給藥2.膽堿酯酶復(fù)活藥：

氯解磷定、碘解磷定解毒機(jī)理：①使膽堿酯酶恢復(fù)活性②與有機(jī)磷結(jié)合成為無(wú)毒物解毒特點(diǎn)：①能迅速解除N樣癥狀，消除肌束顫動(dòng)②對(duì)M樣癥狀和中樞癥狀療效較差③對(duì)不同有機(jī)磷中毒解毒療效有差異④對(duì)中毒過(guò)久已經(jīng)“老化”的膽堿酯酶幾乎無(wú)效注意：①早期、足量、反復(fù)用藥，且與阿托品合用②禁與堿性藥物混合使用③碘解磷定只作靜脈注射，不能肌內(nèi)注射碘解磷定季堿鹽類有機(jī)肟結(jié)構(gòu)，易水解性狀：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，遇光易變質(zhì)。溶于水或熱乙醇中，微溶于乙醇，不溶于乙醚。第2節(jié)抗膽堿藥一、M受體阻斷藥阿托品類生物堿

（包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿等）M受體阻斷藥阿托品的合成代用品合成擴(kuò)瞳藥合成解痙藥一、抗膽堿藥：硫酸阿托品酯鍵，水解叔胺硫酸鹽來(lái)源：由顛茄科植物曼陀羅、顛茄及茛菪等所含的生物堿左旋莨菪堿在提取過(guò)程中經(jīng)消旋化而成?，F(xiàn)已采用合成方法制備。穩(wěn)定性：分子中含有酯鍵易被水解，在堿性水溶液中水解反應(yīng)更為顯著，在微酸性、近中性時(shí)比較穩(wěn)定。水解后生成莨菪醇和消旋茛菪酸而失效。鑒別：1、維他立反應(yīng)：托烷類生物堿的反應(yīng)與發(fā)煙硝酸共熱，可生成黃色三硝基衍生物，放冷，再加入乙醇及固體氫氧化鉀少許，即生成深紫色的醌型化合物。本品能與碘-碘化鉀、氯化金等生物堿試劑反應(yīng)生成沉淀。硫酸鹽反應(yīng)：取供試品溶液，加氯化鋇試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在鹽酸或硝酸中均不溶解。取供試品溶液，加醋酸鉛試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在醋酸銨試液或氫氧化鈉溶液中可溶解。取供試品溶液，加鹽酸，不生成白色沉淀（與硫代硫酸鹽相區(qū)別）阿托品（Atropine）大劑量：擴(kuò)張血管治療感染性休克阻斷M受體解救有機(jī)磷酸酯類中毒⑤對(duì)抗M樣癥狀④興奮心臟治療緩慢型心律失常①松弛內(nèi)臟平滑肌治療胃腸、膽、腎絞痛及膀胱刺激征擴(kuò)瞳升眼壓調(diào)節(jié)麻痹③眼治療虹膜睫狀體炎、檢查眼底青光眼禁用用于驗(yàn)光配鏡（兒童）②抑制腺體分泌用于麻醉前給藥及嚴(yán)重盜汗、流涎癥【作用和用途】大劑量：興奮中樞中樞中毒癥狀阿托品【不良反應(yīng)和用藥指導(dǎo)】（1）副作用注意：①少量多次飲水、多吃富含纖維食物；②滴眼時(shí)按壓內(nèi)眥；③外出可戴墨鏡保護(hù)眼睛（2）毒性反應(yīng)

處理：①立即停藥；②外周中毒癥狀用毛果蕓香堿或新斯的明對(duì)抗（有機(jī)磷中毒而用阿托品過(guò)量時(shí)，禁用新斯的明）；③中樞興奮癥狀可用地西泮對(duì)抗（3）禁忌證：青光眼、前列腺肥大三、中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥用于治療帕金森病及藥物引起的錐體外系反應(yīng)。目前認(rèn)為，此類疾病是由于大腦紋狀體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺不足，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀?？梢允褂每鼓憠A藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用。中樞性抗膽堿作用較強(qiáng)的藥物有東莨菪堿、鹽酸苯海索等。鹽酸苯海索又名安坦含氮雜環(huán)：呈堿性、生物堿性質(zhì)強(qiáng)酸弱堿鹽鑒別：1、本品加溫?zé)岬囊掖既芙夂螅渭託溲趸c試液使呈堿性，析出苯海索沉淀，用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)為112~116℃。2、本品遇苦味酸試液，生成苯海索苦味酸鹽的黃色沉淀，熔點(diǎn)55~57℃。遇碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橙紅色沉淀。拜拜！！第3節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)藥2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經(jīng)末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶腎上腺素受體激動(dòng)藥（擬腎上腺素藥）α、β受體激動(dòng)藥α受體激動(dòng)藥β受體激動(dòng)藥代表藥：鹽酸異丙腎上腺素具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化變質(zhì)擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性：含酚羥基的擬腎上腺素藥會(huì)自動(dòng)氧化反應(yīng)苯酚可在水溶液中發(fā)生自動(dòng)氧化。溶液的pH值增大,有利于質(zhì)子的解離和苯氧負(fù)離子的形成。因此,去氧腎上腺素在堿性溶液中發(fā)生自動(dòng)氧化,反應(yīng)速度隨著pH值的減少而降低。2顯色反應(yīng)：加三氯化鐵試液，生成深綠色配合物，滴加5％碳酸氫鈉溶液變藍(lán)色，后變紅色；本品遇過(guò)氧化氫試液顯橙黃色3.化學(xué)通性酚結(jié)構(gòu)具有還原性

被三氯化鐵氧化苯腎上腺素不顯色過(guò)氧化氫氧化變質(zhì)去甲腎上腺素顯黃色腎上腺素顯酒紅色異丙腎上腺素顯橙黃色具有酚羥基的擬腎上腺素藥，遇三氯化鐵試液均呈陽(yáng)性顯色反應(yīng)。腎上腺素和去甲腎上腺素都呈翠綠色

異丙腎上腺素呈深綠色

異丙腎上腺素,去甲腎上腺素和腎上腺素的鑒別:(2)光照和加熱均能促進(jìn)氧化(3)微量金屬離子可促進(jìn)氧化:銅,鐵,錳等離子腎上腺素異丙pH3.5被碘氧化生成紅色色素腎上腺素異丙去甲pH6.5均可被碘氧化生成紅色色素偏酸性條件下氧化緩慢,pH3.2-3.6時(shí)較為穩(wěn)定。配制注射液調(diào)節(jié)pH值。藥典去甲腎上腺素pH2.5-4.5腎上腺素pH2.5-5.0(1)溶液pH值對(duì)氧化有明顯影響(pH增大可加速氧化)含有鄰位酚羥基的擬腎上腺素藥物發(fā)生氧化的影響因素:1、β受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素【作用和用途】

激動(dòng)β1、β2受體1．興奮心臟：用于心跳驟停和房室傳導(dǎo)阻滯。2．?dāng)U張血管：用于抗休克，但要注意補(bǔ)足血容量。3．?dāng)U張支氣管：用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作?！居盟幹笇?dǎo)】（1）密切觀察心率，當(dāng)成人心率超過(guò)120次/分，小兒超過(guò)140次/分，應(yīng)減量或停藥。（2）反復(fù)久用易產(chǎn)生耐受性，不宜盲目加大劑量。（3）冠心病、心肌炎、甲亢及糖尿病患者禁用。第2節(jié)苯異丙胺類擬腎上腺素藥來(lái)源：

中藥麻黃等植物中提取得到麻黃堿。其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于苯異丙胺類，現(xiàn)已能人工合成。管理：

服用麻黃堿后可以明顯增加運(yùn)動(dòng)員的興奮程度,使運(yùn)動(dòng)員超水平發(fā)揮,但對(duì)運(yùn)動(dòng)本人有極大的副作用。因此,這類藥品屬于國(guó)際奧委會(huì)嚴(yán)格禁止的興奮劑。鹽酸麻黃堿(ephedrinehydrochloride)(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽((1R,2S)-2-methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride)(麻黃素)1231、命名：2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其苯環(huán)上不帶有酚羥基；水溶液呈左旋性，較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。3.麻黃堿的光學(xué)異物構(gòu)體與活性

分子中有兩個(gè)手性碳原子，具有四個(gè)光學(xué)異物構(gòu)體。其中一對(duì)（1R，2S）和(1S，2R)為赤糖型，稱為麻黃堿，另一對(duì)（1S，2S）和（1R，2R）為蘇阿糖型，稱為偽麻黃堿。其中1R，2S（-）麻黃堿活性最強(qiáng).

1R，2S麻黃堿1S，2R麻黃堿1S，2S偽麻黃堿1R，2R偽麻黃堿4、鑒別反應(yīng)：具有a-氨基-B-羥基的特殊結(jié)構(gòu),該類化合物的特征反應(yīng):水溶液與硫酸銅；氫氧化鈉作用后，加入乙醚，反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙醚層顯紫色，水層為紅色。麻黃堿（麻黃素）①性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效②外周作用弱而持久，主要用于防治腰麻或硬膜外麻醉所引起的低血壓；防治輕癥支氣管哮喘；防治鼻黏膜充血所致鼻塞③中樞興奮作用顯著，睡前宜加服鎮(zhèn)靜催眠藥以防失眠④連續(xù)用藥易產(chǎn)生快速耐受性⑤禁忌證同腎上腺素（1）苯環(huán)和氨基相隔2個(gè)碳，作用最強(qiáng)。碳鏈增長(zhǎng)或縮短，作用均減弱。<<<無(wú)升壓作用稍有作用作用增強(qiáng)作用最強(qiáng)三、擬腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系：苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑（2）氨基（N上）的取代顯著影響α和β受體效應(yīng)。N上無(wú)甲基的去甲腎上腺素α受體效應(yīng)強(qiáng)β受體效應(yīng)微弱N上甲基取代的腎上腺素兼有α和β