臨床員的實(shí)用技能

第四期藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員（Monitor）實(shí)用技能培訓(xùn)班

目錄

TOC\o"1-5"\h\z

\o"CurrentDocument"

第一部分GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程 3

\o"CurrentDocument"

GCP的核心概念 3

\o"CurrentDocument"

GCP的基本原則 3

\o"CurrentDocument"

藥物研發(fā)的階段 4

\o"CurrentDocument"

藥物臨床研究分期 4

\o"CurrentDocument"

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期 5

臨床試驗(yàn)項(xiàng)冃的基木要索 6

\o"CurrentDocument"

臨床試驗(yàn)流程圖 6

\o"CurrentDocument"

第二部分研究者的職責(zé)和選擇 7

\o"CurrentDocument"

研究者的職責(zé) 7

\o"CurrentDocument"

研究者的責(zé)任 9

\o"CurrentDocument"

選擇研究者 9

\o"CurrentDocument"

第三部分申辦者和監(jiān)查員的職責(zé) 11

\o"CurrentDocument"

申辦者職責(zé) 11

\o"CurrentDocument"

監(jiān)查員的職責(zé)： 12

\o"CurrentDocument"

第四部分臨床試驗(yàn)方案的要求和制定 13

\o"CurrentDocument"

基本要求 13

\o"CurrentDocument"

臨床研究方案的要求內(nèi)容 13

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案 14

\o"CurrentDocument"

第五部分試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 15

\o"CurrentDocument"

倫理委員會(huì)職責(zé) 15

矢『情同意巧 16

\o"CurrentDocument"

研究者手冊(cè)的內(nèi)容和準(zhǔn)備 17

\o"CurrentDocument"

研究者合同的討論和制定 17

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理 18

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)前GCP文件的收集 19

\o"CurrentDocument"

研究者文檔的建立 20

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)前準(zhǔn)備丁?作檢查清單 20

\o"CurrentDocument"

第六部分試驗(yàn)啟動(dòng)中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 21

\o"CurrentDocument"

臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議 21

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪 21

\o"CurrentDocument"

患者錄入計(jì)劃 22

\o"CurrentDocument"

第七部分試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 22

\o"CurrentDocument"

管理研究中心 22

\o"CurrentDocument"

常規(guī)監(jiān)查 23

\o"CurrentDocument"

不良事件監(jiān)杏 24

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)文件檢查清單 25

\o"CurrentDocument"

應(yīng)對(duì)重耍稽查和視察 26

\o"CurrentDocument"

第八部分試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 26

\o"CurrentDocument"

主要工作 26

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)結(jié)束拜訪 27

\o"CurrentDocument"

試驗(yàn)結(jié)束檢查清單 27

\o"CurrentDocument"

臨床研究總結(jié)報(bào)告撰寫 27

\o"CurrentDocument"

第九部分臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核 31

\o"CurrentDocument"

藥物臨床試驗(yàn)過程 31

\o"CurrentDocument"

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理 31

\o"CurrentDocument"

建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核 36

\o"CurrentDocument"

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查 40

\o"CurrentDocument"

第十部分統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫要求 42

\o"CurrentDocument"

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 42

\o"CurrentDocument"

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 45

\o"CurrentDocument"

第十一部分I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查 47

\o"CurrentDocument"

主要內(nèi)容 47

\o"CurrentDocument"

I期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介 47

\o"CurrentDocument"

耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 48

\o"CurrentDocument"

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 49

\o"CurrentDocument"

生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 52

\o"CurrentDocument"

方法學(xué)考核 53

\o"CurrentDocument"

監(jiān)查員監(jiān)查的側(cè)重點(diǎn) 54

總結(jié)

54

第一部分GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程

孫曉春

葛蘭索史克公司醫(yī)學(xué)部

GCP的核心概念

＞藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。

＞保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全。

＞試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)可靠。

注：試驗(yàn)方案中的灰色區(qū)域也應(yīng)該是符合倫理性和科學(xué)性的。

GCP的基本原則

＞臨床試驗(yàn)必須過程規(guī)范，結(jié)呆科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)紗品管理法》、《中華人民共和國(guó)管理法實(shí)施條例》，參照國(guó)際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。每個(gè)公司必須要冇自己的SOP這是i項(xiàng)視察申辦者能力的重要標(biāo)準(zhǔn)。

＞試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害；預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。立項(xiàng)時(shí)就?？紤]受益/風(fēng)險(xiǎn)比。

＞受試者的個(gè)人權(quán)益、安全應(yīng)得到最大程度的保護(hù)，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理為天。

A進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，中辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，和臨床資料,作為科學(xué)依據(jù)。

＞臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。（作為監(jiān)查員，要乂寸試驗(yàn)方案充分了解，這樣才能做到和醫(yī)生進(jìn)行平等對(duì)話，讓醫(yī)生尊

重口己。）

＞臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。監(jiān)查員監(jiān)查的重點(diǎn)之一就是看是否有倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)文件。

＞研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。

＞所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做。這也是監(jiān)查的要點(diǎn)。

藥物研發(fā)的階段

藥物臨床研究分期

I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新

藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給跖方案提供依據(jù)。

II期臨床試驗(yàn)：治療作用摸索階段。其廿的是摸索藥物對(duì)廿標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具休的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)

III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)預(yù)期適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評(píng)估提供依據(jù)，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得標(biāo)準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)i般是有足夠樣木量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件卜?的跖物治療和不良反應(yīng)：評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。（改進(jìn)給藥劑量不能偏離藥品說明書范圍，不然需要重新申請(qǐng)注冊(cè)新藥）

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期

立項(xiàng)是整個(gè)項(xiàng)目最為重要的，在這個(gè)階段要充分考慮項(xiàng)目的收益/風(fēng)險(xiǎn)比，以

確定是否值得立項(xiàng)。

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素

＞產(chǎn)品

＞資源：包括經(jīng)費(fèi)和人員

＞時(shí)間表：要制定一個(gè)研究者和申辦者都能適應(yīng)的時(shí)間表，符合試驗(yàn)的客觀要求。

臨床試驗(yàn)流程圖

計(jì)劃階段

撰h方案摘要

選樣研究者

撰寫及完善方案/CRF

在這整個(gè)周期中，選研究者是非常重要的，可以說“選對(duì)研究者試驗(yàn)就成功

T80%”。

第二部分研究者的職責(zé)和選擇

孫曉春

葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部

研究者的職責(zé)

＞主耍研究者的資格：

■在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具冇相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格；

■具有試驗(yàn)方案屮所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；

■熟悉申辦者所捉供的與臨床試驗(yàn)冇關(guān)的資料與文獻(xiàn)；

■有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備。（主要研究者的中心應(yīng)該選擇冇權(quán)威的專家，而其他研究者應(yīng)該選擇有實(shí)權(quán)的研究者;當(dāng)研究單位的人員即將發(fā)生變動(dòng)吋，最好等人員調(diào)整結(jié)束后再啟動(dòng)試驗(yàn)。）

＞研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。

■研究者需遵從屮辦者同意的方案實(shí)施試驗(yàn)；（冷家通常希望使用新穎的指標(biāo)，而臨床試驗(yàn)要求使用金標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，要針對(duì)這點(diǎn)對(duì)■專家進(jìn)行說明）

■方案應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；

研究者及中辦者在方案上簽字；

■研究者不可隨意違反方案，除非冇影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；

研究者應(yīng)記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。

＞有良好的醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療結(jié)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該機(jī)構(gòu)具有處理緊急情況的一切設(shè)施，以確保受試者的安全，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)確可靠。

＞應(yīng)獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)主管單位的同意，保證在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成臨床試驗(yàn)，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

＞應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知

■主耍研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用跖；

■主要研究者克指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗(yàn)用藥；

■藥師應(yīng)保留藥品接收、分發(fā)、返冋記錄。這些記錄應(yīng)包括時(shí)間、數(shù)量、批號(hào)及失效期等；

■試驗(yàn)用藥應(yīng)按藥品儲(chǔ)存條件保存；

研究者應(yīng)確保試驗(yàn)用紗僅用于試驗(yàn)人群；

■應(yīng)指導(dǎo)受試者用藥

研究者應(yīng)向受試者說明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書。（監(jiān)查員在對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)就要說明獲得知情同意是研究者的責(zé)任，并說明知同意書是保證病人依從性的重要環(huán)節(jié)，引起研究者的注意）研究者負(fù)責(zé)做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

保障受試者的安全，及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。在試?yàn)文件上簽名，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。

■研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、易認(rèn)和及時(shí)；

CRF的任何信息均冇原始資料支持；

CRF'p的任何改動(dòng)均應(yīng)有日期、簽名和解釋；

■研究者應(yīng)保存試驗(yàn)相關(guān)文件，并避免損毀；

■相關(guān)文件需保存上市后5年。

研究者應(yīng)接受屮辦者派遣的監(jiān)杳員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。（要花費(fèi)時(shí)間接待監(jiān)查員）。

研究者應(yīng)與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同屮寫明。不得向受試者收取試驗(yàn)用藥所需的費(fèi)用。（簽訂合同再開始試驗(yàn)）。

臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期后送申辦者。研究者提而中止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、屮辦者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。

研究者的責(zé)任

選擇研究者

1、 誰是我們希槊找到的研究者？

需耍你花費(fèi)精力和時(shí)間去選擇研究者，選對(duì)研究者你的研究就成功了80%!

■有充足的時(shí)間保證試驗(yàn)的實(shí)施（要了解研究者處是否有競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)、家庭、晉升情況）

■對(duì)試驗(yàn)的科學(xué)性感興趣

■按時(shí)完成受試者的錄用計(jì)劃

■不應(yīng)同時(shí)參與其它同類藥物的臨床試驗(yàn)

遵守GCP要求的研究者的職責(zé)

■人正派、嚴(yán)謹(jǐn)、團(tuán)隊(duì)

2、 如何選擇研究者

主要研究者的選擇：（與市場(chǎng)部溝通）

基地名單

新藥審評(píng)中心

醫(yī)學(xué)會(huì)

其他公司的合作經(jīng)驗(yàn)

■其他研究者的選擇

主要研究者的推薦

基地名單

其他公司的經(jīng)驗(yàn)

最好能有門己的意見（最好能讓主耍研究者采納你的建議，但是如果你的候選人和主要研究者冇矛盾吋，千萬不要對(duì)主要研究者進(jìn)行推薦）

■獲得研究者聯(lián)系的信息

電話、E-mail、單位地址和郵編

■準(zhǔn)備拜訪

臨床研究相關(guān)文件準(zhǔn)備

熟悉藥物的機(jī)理和作用（是醫(yī)牛對(duì)你尊重的起碼條件）

臨床研究方案的設(shè)想

明確拜訪目的

應(yīng)具有職業(yè)化和門信

■拜訪

選擇合適的時(shí)間和地點(diǎn)（選擇專家吋間比較充分的吋候；心建立自己的科學(xué)形象前不要輕易在飯桌上與專家談）

準(zhǔn)備好交談內(nèi)容

研究者交流需解決的問題

興趣（事先了解專家的興趣、觀察專家辦公室內(nèi)物品捕捉專家的興趣所在）

團(tuán)隊(duì)情況

時(shí)間和競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)的情況

既往的臨床研究經(jīng)驗(yàn)

在拜訪后，完成隨訪記錄，存放在申辦者文檔中

在拜訪過程屮，應(yīng)注意探求研究者的需求，根據(jù)情況獲得成功的溝通！（通

過探求選擇切入的話題、注意口己溝通時(shí)的語氣）。

同時(shí)要堅(jiān)持最為一個(gè)監(jiān)杳員最基木的道德和科學(xué)原則。

第三部分申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)

孫曉春

葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部

申辦者職責(zé)

定義：中辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。

A申辦者獲得臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)和批文。

＞申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。巾辦者的責(zé)任

＞中辦者提供研究者手冊(cè)，其內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、約學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。

＞申辦者在獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件后方可按方案組織臨床試驗(yàn)。必須在得到倫理委員會(huì)的批文后才能將藥品發(fā)送到各中心。這也是監(jiān)杳的要點(diǎn)Z—。

＞中辦者、研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，述明在方案實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告、發(fā)表論文方式等方而職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。

＞申辦者向研究者提供試驗(yàn)用藥。

＞巾辦者任命合格的監(jiān)杳員，并為研究者所接受。

＞中辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稍查以保證質(zhì)量。

＞申辦者應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告，同時(shí)向涉及同一的物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)。各中心都要有收到不良事件的報(bào)告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。

＞屮辦者提而終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，須通知研究者、倫理委員會(huì)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。

＞申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。中辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（目前國(guó)內(nèi)沒冇一家保險(xiǎn)公司提供臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)Z間差異非常大，加大保險(xiǎn)難度）。

＞研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或冇關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)指岀以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

監(jiān)查員的職責(zé)：

監(jiān)查的口的是為了保證臨床試驗(yàn)屮受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循己批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。

監(jiān)查員是中辦者與研究者Z間的主要聯(lián)系人。

＞工作內(nèi)容包括：

■在試驗(yàn)前確認(rèn)研究單位及研究者；

■確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r；

■確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。

■確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；

■核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收冋，并做相應(yīng)的記錄；

■每次訪視后做一書而報(bào)告遞送巾辦者，報(bào)告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時(shí)間、監(jiān)

查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。

第四部分臨床試驗(yàn)方案的要求和制定

基本要求

/方案必須嚴(yán)格遵守中國(guó)注冊(cè)法規(guī)要求

“符合法規(guī)基本要求（療效指標(biāo)要選擇符合金標(biāo)準(zhǔn)和SFDA注冊(cè)要求的指標(biāo)，不耍選那些新的研究方向指標(biāo)，注冊(cè)不是搞科研）

/需要與主要研究者和新審中心討論（新審中心沒有針對(duì)方案內(nèi)容做嚴(yán)格要求）

/避免不應(yīng)有的錯(cuò)誤

“方案的內(nèi)容應(yīng)該清晰和簡(jiǎn)潔

臨床研究方案的要求內(nèi)容

J試驗(yàn)題口；

/試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床

試驗(yàn)結(jié)呆、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能;

/屮辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；

/試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；

/受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

/根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需要的病例數(shù)；

/試驗(yàn)跖品的劑型、劑量、給跖途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明；

/擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)口、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；

/試驗(yàn)用-藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；

/臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

/中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；

/療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；

/受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；

/不良事件的記錄耍求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；

/試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

/統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；

/數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯性的規(guī)定；

/臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；

/試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；

/臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；

丁試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和頁療措施；

/各方承擔(dān)的職責(zé)及其他冇關(guān)規(guī)定；

/參考文獻(xiàn)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案

/強(qiáng)調(diào)方案的倫理性和科學(xué)性。

/試驗(yàn)設(shè)計(jì)（平行組、交叉組和析因）；

/盲法（單盲、雙盲和雙盲雙模擬）；

/試驗(yàn)?zāi)康模ㄖ饕?，并定義明確、可達(dá)到）與指標(biāo)相匹配；

/試驗(yàn)的階段和人群；

/治療適應(yīng)癥及主耍終點(diǎn)指標(biāo)；

/對(duì)照的選擇（陽性對(duì)照、安慰劑對(duì)照和歷史對(duì)照）；歷史對(duì)照主要針對(duì)罕見

疾病或難治性腫瘤

/樣本量的估計(jì)；

方案目的和參數(shù)范例

試驗(yàn)階段

冃的

參數(shù)

I期

開放、劑量遞增

I期

開放、單劑或多劑

確定新藥的最大耐受量。獲得新藥的藥代動(dòng)力學(xué)資料

不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，和其他特殊檢查。生物樣本中的約物濃度，分析代謝、劑量與暴露的

關(guān)系，及有無蓄積。

II

隨機(jī)、雙盲（也可不設(shè)

盲）、對(duì)照試驗(yàn)

在特定的人群中，確定藥

物的有效性

有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料。

III

隨機(jī)、雙盲、陽性藥對(duì)照

在較大樣本中確定藥物

的安全性和冇效性

有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料

第五部分試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)

倫理委員會(huì)職責(zé)

/倫理委員會(huì)組成：

■至少五人組成，

■有不同性別的委員（一些藥物只用于男性或女性，如女性對(duì)于男性用藥會(huì)關(guān)注程度較低。反之亦然。）

■有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（好是法律專家）（非醫(yī)藥專業(yè)人員可能代表更多受試者的利益）；

■來門其他單位的人員；參與該臨床試驗(yàn)的委員不投票；

■非委員的專家不投票。

/從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：

■研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)；

■試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；

■受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；

■受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施；

■對(duì)試驗(yàn)方案提出的修止意見是否可接受;

■定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。

/倫理委員會(huì)接到申請(qǐng)后應(yīng)及時(shí)召開會(huì)議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附岀席會(huì)議的委員名單、專業(yè)情況及木人簽名。

/批文上應(yīng)附方案號(hào)，及審閱文件。

/倫理委員會(huì)的意見：

■同意；

■作必要的修正后同意；

■不同意；

■終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。

知情同意書

知情和同意是兩個(gè)重要的方面，知情和同意這兩個(gè)內(nèi)容要裝訂在一起。以保證病人在簽署同書時(shí)是知情的。

/受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，而月.冇權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響；

/必須使受試者了解，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料均屬保密。必要時(shí)，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會(huì)或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料；

/試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)的過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別；

/試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其冇關(guān)的信息資料；

/在獲取知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時(shí)間了解試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，并有機(jī)會(huì)獲得對(duì)試驗(yàn)質(zhì)疑的滿意冋答。

/知情同意書的過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字。

/如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償。

/由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明口期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；（研究者不能代病人簽時(shí)間；研究者本人也應(yīng)該同時(shí)簽字）。

/對(duì)無行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明FI期；

/兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意；

/在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和冇關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意；這種情況現(xiàn)實(shí)屮非常少見

/如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。（兩份知情同意書均應(yīng)保存）。

研究者手冊(cè)的內(nèi)容和準(zhǔn)備

GCP要求內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)（藥理學(xué)機(jī)制是與醫(yī)生溝通時(shí)最好的話題，同時(shí)也能增加□身的科學(xué)形象）和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。

研究者合同的討論和制定

/合同內(nèi)容

■雙方合作方式，目的和內(nèi)容

■雙方責(zé)任

■合同履行期限和進(jìn)度

■合同結(jié)束后對(duì)技術(shù)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及方式

■試驗(yàn)費(fèi)用及支付方式、支付吋間

■知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬

■違約處理方法

■合同變更及其他事項(xiàng)

■合同生效

/獲得研究者合同

針對(duì)主要內(nèi)容討論

充分討論確保研究者與你有相同理解；

■在中國(guó)，可以中國(guó)GCP為雙方約定規(guī)范；

■合同談判過程同樣可以確定對(duì)方是否可作為合作伙伴；

■完成合同后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

針對(duì)費(fèi)用

知道市場(chǎng)價(jià)（建議不要通過同行了解，可以通過詢問一些做過類似研究的研究者來了解）

■不耍抬高或過分壓低研究者費(fèi)用

■充分發(fā)揮費(fèi)用的作用（錢要用到刀刃上，比如在一些受試者的交通費(fèi)上可以適當(dāng)投入以保證依從性）

試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理

1、試驗(yàn)用藥品的管理

/申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥詁作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。在雙盲臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。邙H性藥也耍冇藥檢報(bào)告，在購(gòu)買陽性藥的時(shí)候同時(shí)購(gòu)買約檢報(bào)告）

/臨床試驗(yàn)用藥品不得銷售。

/試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余?藥物的冋收與銷毀等方面的信息。

/試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥僅用丁該臨床試驗(yàn)的受試者，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的試驗(yàn)用藥品退回屮辦者，上述過程需要曲專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗(yàn)用藥品須有專人管理。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。

/試驗(yàn)用?藥的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。并要冇證據(jù)證明接受了檢查。

2、試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備

/選擇合理的對(duì)照藥物（同類、金標(biāo)準(zhǔn)與安慰劑）

丁統(tǒng)計(jì)師提供盲底，產(chǎn)生過程應(yīng)具備SOP,并有相應(yīng)文檔；

/試驗(yàn)藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗(yàn)藥物提供處）；

■藥物準(zhǔn)備

■文件準(zhǔn)備

■過程規(guī)范

■完整記錄

■雙核對(duì)

■可溯源

GMP條件

/雙盲模擬

/藥檢部門的檢驗(yàn)報(bào)告

試驗(yàn)前GCP文件的收集

/試驗(yàn)文件（研究者手冊(cè)、簽字方案、病例報(bào)告表、知情同意書）

丁批文（SDA批文、倫理委員會(huì)批文）

/簽字合同（研究者合同、財(cái)務(wù)規(guī)定）

/試驗(yàn)用藥品接收單和藥檢報(bào)告

/實(shí)驗(yàn)室文件（止常值范圍、質(zhì)控證明）

/研究者簡(jiǎn)歷、研究者登記表及相關(guān)文件

丁溝通往來文件

/建立口己公司的表格和操作規(guī)范

1、 CRF準(zhǔn)備

設(shè)計(jì)原則：收集方案規(guī)定的所有信息；明快、邏輯；減少不必要的重復(fù)；可以從研究者處或CRO處得到幫助。

2、 藥物接收表內(nèi)容

試驗(yàn)方案編碼、試驗(yàn)題目、中辦者、研究者、中心編碼、時(shí)間

■藥品名稱、批號(hào)、劑型、冇效期、藥品量、規(guī)格

■簽字

3、研究者登記表

■研究者姓名

■在研究中的責(zé)任

■開始時(shí)間

■結(jié)束時(shí)間

■登記

3、查員報(bào)告

■按照GCP的要求對(duì)研究者的評(píng)估

■對(duì)試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容的報(bào)告

可能不滿足的問題

如何改進(jìn)和隨訪

研究者文檔的建立

1、 研究文檔

■試驗(yàn)文檔

■中心文檔

■研究者文檔

2、 內(nèi)容耍求

■各申辦者應(yīng)該建立自己的文檔目錄

■提供各自標(biāo)準(zhǔn)表格

■參照參考書籍

試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作檢查清單

方案（準(zhǔn)備、討論、簽字）

■研究者手冊(cè)（撰寫、討論、簽字）

CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心）

■試驗(yàn)跖物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心）

■選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗(yàn)前訪視、確定中心）

■財(cái)務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會(huì)議費(fèi)、印刷費(fèi)'Monitor費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計(jì)分析費(fèi)等等。

■注冊(cè)需要文件（SFDA臨床批文、倫理委員會(huì)批文、知情同意書）

■其他相關(guān)的供應(yīng)

■啟動(dòng)中心

在試驗(yàn)啟動(dòng)前就應(yīng)該做好詳細(xì)的準(zhǔn)備工作，通常在拿到臨床試驗(yàn)批文前5個(gè)刀就開始準(zhǔn)備工作。一個(gè)沒有充分準(zhǔn)備工作的臨床試驗(yàn)就好比是“沙灘上蓋樓”。

第六部分試驗(yàn)啟動(dòng)中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)

臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議

參加人員：大會(huì)及各屮心研究者、參與臨床試驗(yàn)的所有人員

準(zhǔn)備（溝通、費(fèi)用、文件、會(huì)議室）；

地點(diǎn)（酒店）;

會(huì)議內(nèi)容和控制會(huì)場(chǎng)：

GCP的核心內(nèi)容（研究者責(zé)任、不良事件報(bào)告）；

■藥品和試驗(yàn)方案介紹；注意在啟動(dòng)會(huì)上不要讓方案再引起爭(zhēng)論。

■特殊關(guān)鍵操作的培訓(xùn)；

CRF的填寫指導(dǎo)；

■應(yīng)該保留會(huì)議記錄和研究者簽到表。

試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪

■口的：保證試驗(yàn)屮心做好試驗(yàn)前準(zhǔn)備，及獲得所有GCP相關(guān)文件。

■準(zhǔn)備：文件（試驗(yàn)而耍求的文件）；試驗(yàn)供應(yīng)（試驗(yàn)用約、CRF和其他供應(yīng)）可準(zhǔn)備一些方案縮寫本，方便研究者使用。

■拜訪：再次完整地冋顧方案；CRF填寫；GCP指導(dǎo)原則；研究藥物管理;告知聯(lián)系方法

患者錄入計(jì)劃

■確定合理可行的患者錄入計(jì)劃；

■應(yīng)與各中心確立入組計(jì)劃；應(yīng)包括可能的加快入組手段（廣告、CRO）

■如果實(shí)際錄入明顯落后于計(jì)劃：

提供改善意見

應(yīng)考慮增加中心數(shù)

在實(shí)際執(zhí)行中，如果某個(gè)屮心入組速度進(jìn)展的很快，不要高興，耍及時(shí)進(jìn)行監(jiān)查，因?yàn)閯傞_始入組時(shí)問題最大，要把可能出現(xiàn)的問題在試驗(yàn)早期就及時(shí)消滅。同時(shí)要非常注意與研究者溝通。

第七部分試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)

管理研究中心

1、溝通的重要性

■傾聽

■計(jì)劃和控制

■語言的選擇

■溝通手段的選擇

溝通時(shí)要注意強(qiáng)調(diào)對(duì)方的利益，耍制造一個(gè)雙贏的局面。

2、 保留受試者

■把握好知情同意書

■訪視前電話提醒

■較好的訪視環(huán)境

■研究者的關(guān)愛

■快速的服務(wù)

■小禮品

不要認(rèn)為受試者退出試驗(yàn)就是負(fù)面的信息，如果在各個(gè)環(huán)節(jié)都執(zhí)行有力的情況下，冇受試者退出，可能捉示試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)存在問題。

3、 知情同意書

■確保獲得正確的知情同意書

■過程規(guī)范

4、 對(duì)試驗(yàn)中心幫助

■試驗(yàn)方案縮寫本及重要信息

■日歷：可標(biāo)示患者訪視時(shí)間

■定期發(fā)送簡(jiǎn)報(bào)

常規(guī)監(jiān)查

1、 目的

確保受試者權(quán)益的保護(hù)和受試者的安全。并保證資料的質(zhì)量和真實(shí)準(zhǔn)確。

2、 準(zhǔn)備

■熟悉方案和藥物和CRF填寫：要讓研究者覺得你就是方案的最高理解者

■與研究者約定時(shí)間/地點(diǎn)

重耍問題與主管溝通

備齊所需用品：建議準(zhǔn)備一?個(gè)監(jiān)查員包，裝一些常用物品，如訂書機(jī)、打孔器、膠條等。

3、 拜訪

■評(píng)估知情同意書的獲得情況：知情同意書是臨床試驗(yàn)的匣耍文件，再?gòu)?qiáng)調(diào)也不過分。

■評(píng)估依從方案情況：主要是看原始記錄。

CRF與原始資料的比較

■原始資料的核查：門診病人的原始記錄也要保留在研究者處，如果病人需耍使用病例報(bào)銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。

CRF的填寫和修改

■研究藥物的管理（建議每個(gè)病人建立一個(gè)發(fā)藥的表格）

■不良事件報(bào)告（報(bào)告的事件，以及是否給各屮心、申辦者、SFDA報(bào)告）

■整理研究者文檔資料（注冊(cè)要求文件）

4、 拜訪后

■報(bào)告、隨訪和回饋（報(bào)告耍有一個(gè)固定格式）

5、 需要調(diào)整拜訪頻度的原因

■試驗(yàn)屮心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的屮心可以減少拜訪頻度。

■研究者變更：對(duì)新研究者培訓(xùn)。

■受試者入組速度：（如杲過快要隨時(shí)注意拜訪；如果過慢，可能冇入組困難。）

■中心出現(xiàn)特殊問題：冇些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時(shí)，應(yīng)該增加拜訪頻度。

嚴(yán)重不良事件：通常在岀現(xiàn)死亡時(shí)，應(yīng)立即到中心。

■方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。

■試驗(yàn)長(zhǎng)度：長(zhǎng)期試驗(yàn)頻度小，短期試驗(yàn)頻度大。

試驗(yàn)階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。

■患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。

不良事件監(jiān)查

1、搞清不良事件定義

病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療冇因呆關(guān)系。

2、 不良事件的評(píng)估

■試驗(yàn)藥物

■實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

查休

3、 記錄不良事件

■記錄不良事件

嚴(yán)重不良事件的報(bào)告：檢查不良事件電話記錄和傳真?zhèn)鞒鰰r(shí)間。

■不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)牛不良疥件時(shí)首先要熱情救治。

■破盲

■不良事件的治療費(fèi)用：在病人利益受到干擾時(shí)，耍給予一定的治療費(fèi)用。

試驗(yàn)文件檢查清單

■研究者簡(jiǎn)丿刃

■倫理委員會(huì)批文（呈遞文件、方案修訂、嚴(yán)重不良事件報(bào)告）

■聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對(duì)應(yīng)的研究者處文檔。

■知情同意書（空口，特別是已填寫的）

■方案（原始簽字方案和所冇修訂方案）

■研究者手冊(cè)

■試驗(yàn)藥物運(yùn)送和分發(fā)記錄

CRF（空白和完成簽字的）

嚴(yán)重不良事件報(bào)告（表格、報(bào)告）

■試驗(yàn)進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)室證書和止常值范圍

監(jiān)查報(bào)告、電話監(jiān)查報(bào)告、監(jiān)查登記表

■費(fèi)用管理和登記

應(yīng)對(duì)重要稽查和視察

1、 中辦者和研究者應(yīng)做的工作

■通過研究者獲知視察的信息，盡可能幫助研究者作好相應(yīng)的準(zhǔn)備。

■應(yīng)幫助研究者了解視察員/稽查員關(guān)心的問題。

■準(zhǔn)備所有視察員耍求的臨床試驗(yàn)文件、研究文檔。

■幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗(yàn)?zāi)康?、?jì)劃受試者人數(shù)、試驗(yàn)方法及步驟。

試驗(yàn)人群、嚴(yán)重不良事件、退出人群等。

2、 視察員/稽查員會(huì)關(guān)注試驗(yàn)方案的全過程

■研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；是否依從方案實(shí)施各步驟檢查。

■受試者是否簽署知情同意卩后參加試驗(yàn)。

■確定參加人員的資格及對(duì)方案實(shí)施的培訓(xùn)。

■研究者是否了解并熟悉試驗(yàn)藥品的性質(zhì)及安全性；試驗(yàn)藥品管理制度。

■試驗(yàn)方案耍求的檢查設(shè)備的視察。

■隨機(jī)抽查CRF與原始資料進(jìn)行比較。

CRF是否按規(guī)定及時(shí)填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。

■雙盲試驗(yàn)的破盲情況；偏態(tài)數(shù)據(jù)的核實(shí)及說明。

第八部分試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)

主要工作

■試驗(yàn)用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個(gè)銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）

CRF的冋收及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑

■試驗(yàn)文件完整性的確認(rèn)

■倫理委員會(huì)的通報(bào)

■臨床試驗(yàn)的報(bào)告

試驗(yàn)結(jié)束拜訪

■目的：確保試驗(yàn)完成，所有藥物歸還，所冇文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF止確并送回屮辦者處。

■準(zhǔn)備：文件（試驗(yàn)前要求的文件）；費(fèi)用（及時(shí)結(jié)清，試驗(yàn)前做好預(yù)算）

■拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準(zhǔn)各個(gè)文檔的內(nèi)容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報(bào)告，通知倫理委員會(huì)

試驗(yàn)結(jié)束檢查清單

1、 試驗(yàn)藥物

■已用和未用藥物，以及所有表格

■盲底

2、 資料

■所有CRF、確保都有研究者簽字

■收冋空白CRF

■解決所有質(zhì)疑

3、 注冊(cè)文件

■所有簽署的知情同意書在研究者文檔

■研究者文檔中的試驗(yàn)報(bào)告

■通知倫理委員會(huì)終止試驗(yàn)

4、 試驗(yàn)文檔

■研究者、研究中心和研究文檔

臨床研究總結(jié)報(bào)告撰寫

原則：

藥物臨床研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)符合國(guó)家耍求臨床研究總結(jié)報(bào)告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。

1） 首篇

標(biāo)題：含受試藥通用名、研究類型

首頁：包描研究編號(hào)、研究單位、研究負(fù)責(zé)人、主要研究人員（主要研究者、主要療效指標(biāo)觀察者）、統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人、臨床研究報(bào)告撰寫人、研究起止日期、報(bào)告日期、原始資料保存地、屮報(bào)單位、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。

?摘要：對(duì)臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?、重要?shù)據(jù)和P值等。

縮略語：臨床研究報(bào)告屮所用縮略語全稱。

?倫理學(xué)：中明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則；研究方案及英修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并丁附件中捉供對(duì)受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。

2） 報(bào)告正文

?引言：介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對(duì)的口標(biāo)適應(yīng)人群、口前治療方法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及中辦者與臨床研究單位。

?試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

?試驗(yàn)設(shè)計(jì)

/總體描述：包括受試對(duì)象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對(duì)照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時(shí)間及順序等。

/研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)：合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)。

?藥物與給藥方法

/列出試驗(yàn)用跖名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期和保存條件。

/試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時(shí)間等）。

/對(duì)照藥的選擇理由與依據(jù)。

/其它藥品使用、禁用及記錄要求。

?隨機(jī)與盲法

/隨機(jī)化分組方法、隨機(jī)號(hào)碼和分組表

/盲法操作方式

?觀察指標(biāo)

/一般的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及檢查時(shí)間。

/特異的冇效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目?與檢查時(shí)間。

/若釆用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明。

/測(cè)定藥物濃度時(shí)，說明生物樣本采樣時(shí)間點(diǎn)，研究時(shí)和食物、吸煙、飲酒及同時(shí)使用其他藥物的關(guān)系。樣木處理和檢測(cè)方法的方法學(xué)確證等。

?療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)清晰描述。

?安全性評(píng)價(jià)

/說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。

/不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

?數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

/說明保證觀察指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段、必要時(shí)提供質(zhì)控的冇關(guān)文件或證明。

/對(duì)各中心采取質(zhì)控措施，如培訓(xùn)、中心實(shí)驗(yàn)室集中測(cè)定，研究者會(huì)議、數(shù)據(jù)核實(shí)、監(jiān)查、稽查等。

?數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

/所冇涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。

/臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

?試驗(yàn)方案修改

試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)方案的任何修改均需說明，并描述更改時(shí)間、理曲、過程及有無備案，并討論其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。i般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。

?研究結(jié)果：用文字及圖表方式描述。

/隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；

/不同組間的基線特征比較，以確定可比性；

/對(duì)所冇療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異；

/盡可能采用統(tǒng)計(jì)表，統(tǒng)計(jì)圖表表示結(jié)果，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意

義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件；

“多中心研究評(píng)價(jià)療效時(shí)，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；

/安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評(píng)價(jià)；只要使用過一次試驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；

/對(duì)試驗(yàn)用藥的所用不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。

?討論和結(jié)論

/通過研究報(bào)告正文的圖表說明、論證和分析，對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié)呆進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險(xiǎn)。

/討論中不簡(jiǎn)單重復(fù)結(jié)果，也不引出新的結(jié)果。

“結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問題應(yīng)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療吋所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。

要參考文獻(xiàn)

附件

?倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；

?對(duì)受試者介紹研究信息及知情同意書樣木；

?主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡(jiǎn)歷；

?臨床試驗(yàn)研究方案及方案的修改；

?病例報(bào)告表(CRF)樣木；

?總隨機(jī)表；

?試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報(bào)告書記陽性對(duì)照藥說明書；

?試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，毎個(gè)受試者使用藥物的批號(hào)登記表；

?生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)研究則需要各種生物樣本實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，受試者個(gè)體的藥■時(shí)曲線；

?嚴(yán)重不良事件的病例報(bào)告；

?統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告；

?主要參考文獻(xiàn)復(fù)印件。

第九部分臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核

姚晨

北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室

藥物臨床試驗(yàn)過程

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理

1、 數(shù)據(jù)管理的目的

數(shù)據(jù)管理的口的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無謀地納入病例報(bào)告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查。并用及吋、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、止確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2、 數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程

■研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫至病例報(bào)告農(nóng)中。

■監(jiān)查員對(duì)CRF進(jìn)行核查。

■數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序

■數(shù)據(jù)管理員對(duì)CRF進(jìn)行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。

■由監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更止。

■將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入。

■數(shù)據(jù)管理員對(duì)雙份錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查。

■數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報(bào)告。

■對(duì)審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。

■數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行編程分析。

3、 什么是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理？

■研究方案設(shè)計(jì)與冋顧

■病例報(bào)告表設(shè)計(jì)與回顧

■建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫

■計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)

■病例報(bào)告表的跟蹤

■數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)

■醫(yī)學(xué)詞典編碼（將文字性的記錄傳成數(shù)字）

■數(shù)據(jù)審核/編輯檢查（數(shù)據(jù)確認(rèn)考核）

■稽查痕跡和文檔產(chǎn)生

■數(shù)據(jù)清單、表和圖

■數(shù)據(jù)庫質(zhì)量控制

■臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫安全與存檔

4、 可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)

■病例入組：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)偏差

■隨訪：時(shí)間偏差

■記錄：記錄不及時(shí)而致的記憶偏差

■錄入：數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤

■處理：數(shù)據(jù)處理偏差

5、數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理

1） 相關(guān)人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定：

■申辦者在研究準(zhǔn)備階段，至少應(yīng)進(jìn)行以下人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定工作。

■研究者/研究機(jī)構(gòu)資格與資源審查與認(rèn)定

■監(jiān)查員的資格審查與認(rèn)定

■數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認(rèn)定

■統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員資格審查與認(rèn)定

2） 一些技術(shù)上的考慮

研究方案的設(shè)計(jì)：方案的設(shè)計(jì)應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮操作性，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對(duì)相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對(duì)研究過程及相關(guān)事項(xiàng)做岀明確規(guī)定或約定。

病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)：病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)果清晰。

3） 相關(guān)文件的準(zhǔn)備工作

包括制定或確認(rèn)研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃，

建立事先的約定等

4） 其他準(zhǔn)備工作：

包括啟動(dòng)會(huì)、人員培訓(xùn)、工具手冊(cè)等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建

6、數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理

1） 監(jiān)查：確認(rèn)所有數(shù)拯的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確,并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實(shí)入選受試者的退出與失訪須在病例報(bào)告表中予以說明。

2） 稽查：對(duì)研究過程可以開展稽查工作，以對(duì)其科學(xué)性、合理性、嚴(yán)謹(jǐn)性等方面進(jìn)行評(píng)估，并提出指導(dǎo)意見和建議。

3） 亦調(diào)會(huì)：必要時(shí)可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的I辦調(diào)會(huì)，就一些共性問題進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)商與解決。

6、數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理

1）監(jiān)查：監(jiān)查員對(duì)病例報(bào)告表的記錄情況進(jìn)行檢查，確認(rèn)所有錯(cuò)誤或遺漏均已改止或注明，經(jīng)研究者簽名并注明口期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進(jìn)行補(bǔ)充、更正、或做出解釋。

2） 二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對(duì)監(jiān)查員檢查過的病例報(bào)告表進(jìn)行二次檢查，以檢查出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些事先未能預(yù)見到的問題，為后而的計(jì)算機(jī)檢查補(bǔ)充線索。

3） 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報(bào)告表上的內(nèi)容應(yīng)轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯(cuò)誤，需進(jìn)行獨(dú)立雙份錄入及核對(duì)。

4） 計(jì)算機(jī)程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序檢查，一方面彌補(bǔ)監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方而進(jìn)行一些難度相對(duì)較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進(jìn)行，可利用程序進(jìn)行檢查。

5） 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認(rèn)無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進(jìn)行最后的數(shù)據(jù)審核，以對(duì)部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理做出決定，并對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

6） 稽查：對(duì)這一階段也可視情況進(jìn)行稽查，對(duì)數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

7、數(shù)據(jù)管理的信息傳遞

為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進(jìn)行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的機(jī)制，來保證信心能夠及時(shí)而且充分地在研究相關(guān)各方Z間進(jìn)行傳遞。所冇信息傳遞活動(dòng)均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面紀(jì)錄。

沒冇記錄的事情就沒冇發(fā)生：數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。包括：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、數(shù)據(jù)庫確認(rèn)、病例報(bào)告表交接、數(shù)據(jù)確認(rèn)細(xì)節(jié)描述、疑問表交接、質(zhì)控檢查、數(shù)據(jù)審核與鎖定均應(yīng)有文書為據(jù)。

1） 研究者與監(jiān)查員Z間的信息傳遞

研究者就某些情況向檢杳員進(jìn)行請(qǐng)示或說明，監(jiān)查員對(duì)研究過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行協(xié)調(diào)，并將情況及時(shí)向各中心通報(bào)。

2） 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞

數(shù)據(jù)管理員就病例報(bào)告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況

向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進(jìn)行。

3） 監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞

監(jiān)查員就研究過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調(diào)結(jié)果向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行通報(bào)，并以研究者的說明為基礎(chǔ)，就一些問題向數(shù)據(jù)管理員做出說明。數(shù)據(jù)管理員向監(jiān)查員捉出數(shù)據(jù)管理所需文件的耍求，并就病例報(bào)告表中的疑問向監(jiān)查員DQF,請(qǐng)求解答。

4） 數(shù)據(jù)管理員與數(shù)據(jù)錄入員之間的信息傳遞

數(shù)據(jù)管理員就CRF的錄入向錄入人員做出統(tǒng)一說明，指導(dǎo)其錄入，并解決錄入過程中遇到的技術(shù)問題；錄入員就錄入過程中遇到的問題向數(shù)據(jù)管理員提出質(zhì)詢；數(shù)據(jù)管理員依據(jù)CRF屮的填寫情況、研究者的說明及數(shù)據(jù)管理的約定對(duì)錄入員的問題做出回答。

5） 數(shù)據(jù)管理員與統(tǒng)計(jì)分析者之間的信息傳遞

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，數(shù)據(jù)管理人員結(jié)合統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并對(duì)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員做出數(shù)拯情況說明，向其提交數(shù)據(jù)管理報(bào)告。必要時(shí)數(shù)據(jù)管理員可對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書捉岀參考意見。

6） 稽查員與相關(guān)人員Z間的信息傳遞

稽查員作為統(tǒng)計(jì)研究外部人員，對(duì)參與研究的任何一方均可提出質(zhì)詢，要求解答；相關(guān)方則應(yīng)做出相應(yīng)解答。

8、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃

■作為數(shù)據(jù)管理的開始，制定一份全面而詳細(xì)的管理計(jì)劃，將使整個(gè)數(shù)據(jù)管理過程冇章可循、冇據(jù)口J依。

■數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的建立應(yīng)以對(duì)研究的分析為前提，包括研究方案、病例報(bào)告表、需要使用的資源、研究的時(shí)間表，同時(shí)還需考慮中辦方的一些特殊耍求，如數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、變量名稱與格式等。

■數(shù)據(jù)管理計(jì)劃將作為整個(gè)數(shù)據(jù)管理過程的指導(dǎo)性文件，Z后所有過程均應(yīng)按照其中定義的時(shí)間與方法進(jìn)行操作。

■數(shù)據(jù)管理計(jì)劃包括的內(nèi)容

1）研究的一般情況，如研究目的、研究的整體設(shè)計(jì)等。

2） 數(shù)據(jù)管理工作的時(shí)間表。在此時(shí)間表中，每個(gè)環(huán)節(jié)的開始與完成時(shí)間都應(yīng)冇所體現(xiàn)，同時(shí)，該時(shí)問表應(yīng)與整個(gè)研究的人時(shí)間表相互協(xié)調(diào)。

3） 相關(guān)人員與職責(zé)。

4） 數(shù)據(jù)庫軟件的選擇與數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建方式。數(shù)據(jù)庫的主要框架等。

5） 如何確認(rèn)數(shù)據(jù)庫。

6） 定義監(jiān)查員應(yīng)提交的數(shù)據(jù)材料，以及如何進(jìn)行這些材料的移交與管理。

7） 如何進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與核查。

8） 如何進(jìn)行數(shù)據(jù)確認(rèn)。

9） 疑問表如何產(chǎn)生、解決與管理。

10） 如何進(jìn)行質(zhì)量檢查，包括質(zhì)量檢查的具體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

11） 數(shù)據(jù)審核。

12） 數(shù)據(jù)鎖定及移交。

13） 定義需存檔的文件。

14） 數(shù)據(jù)的安全保障措施。

15） 其它需要特殊說明的問題，如電子數(shù)據(jù)的傳遞與管理、數(shù)據(jù)管理的階段報(bào)告等。

9、研究數(shù)據(jù)庫，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證

原則：ICHGCP：見5.5.3

■保證并捉供文件證明電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)符合申辦者對(duì)完整性、精確性、可信性和預(yù)期結(jié)杲一致性（即確認(rèn)考核）的既定耍求。

■保持一個(gè)防止非授權(quán)人員接觸數(shù)據(jù)的安全體系。

建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核

確認(rèn)考核計(jì)劃的目的

測(cè)試環(huán)境的確認(rèn)考核

測(cè)試環(huán)境的確認(rèn)考核

?包括所有計(jì)算機(jī)碩件和軟件安全性

安金性

?密碼，網(wǎng)絡(luò)授權(quán)，功能安全、物理安全、病毒保護(hù)等

確認(rèn)考核系統(tǒng)的相關(guān)文檔

SOPS,用戶手冊(cè)，系統(tǒng)開發(fā)/維護(hù)資料

■責(zé)任

1） 創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫軟件的選擇

■選擇用于錄入數(shù)據(jù)的軟件

■選擇提交進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的軟件

口前較流行的數(shù)據(jù)庫軟件：EPIdata（免費(fèi)軟件但安全性不夠）、SAS、ORACLE

2） 病例報(bào)告表注釋

■在止式創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫Z前，需對(duì)病例報(bào)告表進(jìn)行變量注釋，即：定義數(shù)據(jù)庫中將納入的記錄項(xiàng)目及相應(yīng)的變量名稱與變量類型，如：定義身高為height,類型為數(shù)值型，寬度為8,不含小數(shù)位。

■這一工作應(yīng)由中辦方與數(shù)據(jù)管理部門共同完成，以充分適應(yīng)中辦方對(duì)其數(shù)據(jù)庫的管理耍求，同時(shí)盡可能照顧數(shù)據(jù)管理部門的習(xí)慣。

■如病例報(bào)告表Z外還有其它內(nèi)容需要進(jìn)入數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)，則同樣應(yīng)對(duì)其進(jìn)行注釋。

3） 數(shù)據(jù)庫的確認(rèn)

■數(shù)據(jù)庫的建立將以以上工作為基礎(chǔ)，依據(jù)注釋、按照數(shù)據(jù)庫軟件的規(guī)則進(jìn)行.同時(shí)述需為數(shù)據(jù)錄入設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)匿浫虢缍?/p>

■在數(shù)據(jù)庫建立Z后。還應(yīng)對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)內(nèi)容包括：名稱是否與注釋相一致、錄入界面與規(guī)則是否方便錄入、軟件的輸出結(jié)果是否與錄入內(nèi)容相同等。

■數(shù)據(jù)庫確認(rèn)的通常做法是，首先創(chuàng)建一至兩份模擬的病例報(bào)告表及其它相關(guān)材料，然后按錄入界而的指示將其錄入數(shù)據(jù)庫，然后輸出數(shù)據(jù)庫內(nèi)容，并與原始材料進(jìn)行比較。通過這一過程檢驗(yàn)并最終確認(rèn)數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、錄入界面乃至最終數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性與合理性。

10、數(shù)據(jù)錄入與核查

■數(shù)據(jù)錄入員應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)

■獨(dú)立雙份錄入原則

■雙份數(shù)據(jù)庫的核對(duì)

■某些場(chǎng)合，單份錄入結(jié)合手工核對(duì)也是可取的

11、 數(shù)據(jù)確認(rèn)與疑問表

■在基本消除了錄入錯(cuò)誤后，便可進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查及確認(rèn)，這一工作通常建立在詳細(xì)分析病例報(bào)告表及錄入指南的基礎(chǔ)之上。

■首先需建立有關(guān)細(xì)節(jié)的確認(rèn)計(jì)劃，然后編寫相應(yīng)的程序，得到需確認(rèn)問題的清單，以此清單為基礎(chǔ)，必要時(shí)結(jié)合原始記錄的核查，整理產(chǎn)生關(guān)于數(shù)據(jù)的疑問表。疑問表將由臨床監(jiān)杳員交研究者進(jìn)行核查、確認(rèn)或更正，然后仍由臨床監(jiān)查員返回給數(shù)據(jù)管理員，根據(jù)數(shù)據(jù)確認(rèn)的結(jié)果對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行修改與更新。此過程循環(huán)往復(fù)，直至所有疑問均得到明確的答復(fù)。

12、 醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼

不良事件

COSTART(FDA)

WHOART(WHO)

MedDRA(國(guó)際上比較流行，但和國(guó)內(nèi)注冊(cè)要求不一樣)

診斷和處理

ICD-10-CM

藥物

WHODrug(WHO)

PDR

13、 數(shù)據(jù)庫稽查

■確保輸入數(shù)據(jù)的正確，輸入數(shù)據(jù)錯(cuò)誤率的文檔

■核實(shí)CRF和數(shù)據(jù)庫之間的一致性隨機(jī)抽取10%當(dāng)前已輸入數(shù)據(jù)庫的患者

資料進(jìn)行核查

■在研究期間和研究結(jié)束時(shí)，至少進(jìn)行兩次核查如果以上核查錯(cuò)誤率超過

0.1%,則需核查整個(gè)數(shù)據(jù)庫

14、數(shù)據(jù)清單和表格

患者數(shù)據(jù)列表

中止試驗(yàn)患者

方案偏離

從療效分析中剔除的患者

-一人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)

-一依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）

---個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)

---不良事件到表（每名患者）

---按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)）

[ICHE3（臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容）：Sec.16.2]

患者表格

-一人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表

-一有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表

-一安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表

a） 不良事件的描述

b） 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重耍的不良事件清單

c） 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述

d） 實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）

[ICHE3（臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容）：Sec.14.1-14.3]

15、數(shù)據(jù)管理流程圖

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查

定義：盲態(tài)審核是指最后一?份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫以后，直到第一次揭盲之而，對(duì)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對(duì)和評(píng)價(jià)。

參加盲態(tài)審核會(huì)議人員，出主要研究者、申辦者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員組成。

1、 目的與任務(wù)

■對(duì)研究過程中的盲態(tài)進(jìn)行審核

■對(duì)數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計(jì)分析人群

■對(duì)數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評(píng)估

■討論并定稿統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

■決定是否鎖定數(shù)據(jù)并揭盲，并具體執(zhí)行揭盲

2、 準(zhǔn)備工作

■數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：

數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群時(shí)涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）

■數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會(huì)議前交相關(guān)人員進(jìn)行會(huì)前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。

■如果是雙盲臨床試驗(yàn)，中辦方將各中心隨試驗(yàn)用拔下發(fā)的應(yīng)急信件收冋,交盲態(tài)審核用。

■提交臨床試驗(yàn)總肓底。

3、 一般程序

■全體參會(huì)人員通過對(duì)總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對(duì)研究過程的盲態(tài)做出判斷。

■數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫屮存在的需要討論解決的條目。

■主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計(jì)分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進(jìn)行討論并做出處理決定。

■與會(huì)人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。

■統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的修止與定稿。

■決定是否鎖定數(shù)據(jù)庫。

■當(dāng)揭盲條件成立時(shí)，具體執(zhí)行揭盲。

4、最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

第十部分統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫要求

姚晨

北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書是新藥臨床試驗(yàn)小重耍的指導(dǎo)性文件，它決定著統(tǒng)計(jì)分析的過程、內(nèi)容、方式、工具等一系列技術(shù)細(xì)節(jié)，從而決定了整個(gè)研究中統(tǒng)計(jì)分析工作的質(zhì)量。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書初稿由統(tǒng)計(jì)人員撰寫，與臨床研究負(fù)責(zé)人共同商討、修改，并經(jīng)雙方認(rèn)可。在盲態(tài)審核后，再次審查，當(dāng)數(shù)據(jù)鎖定時(shí)，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書也被確定。在第一次揭盲前以文件形式由臨床研究負(fù)責(zé)人及統(tǒng)計(jì)人員簽名確認(rèn)。認(rèn)定后應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，不能再作變動(dòng)。特殊情況必須修改時(shí)，應(yīng)以補(bǔ)充文件形式說明修改內(nèi)容及其理由，附在原統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書之后?但不可因統(tǒng)計(jì)結(jié)果不符合愿望而改變統(tǒng)計(jì)方法或統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

一、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的制定過程

1、 復(fù)習(xí)研究方案：作為臨床研究的總的指導(dǎo)性文件，研究方案小有關(guān)于統(tǒng)計(jì)分析的原則性描述，這部分描述將作為統(tǒng)計(jì)分析工作的基本指導(dǎo)，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)與研究方案中的相關(guān)內(nèi)容保持原則上的一致。同吋，統(tǒng)計(jì)分析工作的具體落實(shí)，也需要關(guān)于研究設(shè)計(jì)及執(zhí)行的更具體的信息，因此，制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)從復(fù)習(xí)研究方案開始。

2、 起草：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的起草工作在研究的早期就應(yīng)開始，根據(jù)研究設(shè)計(jì)及分析要求，由負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析工作的人員擬定。

3、 討論：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃需經(jīng)主要研究者、屮辦方審閱并討論，已保證其在臨床專業(yè)上的可靠性并能夠滿足申辦方的要求。必要時(shí)數(shù)據(jù)管理員也可參與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的討論與修改。

4、 定稿：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的定稿應(yīng)在數(shù)據(jù)鎖定與揭盲以前，以保證其分析與評(píng)價(jià)的公正性。通常，這一工作在召開盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)議時(shí)完成.

二、 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容

1、 研究題目

2、 研究目的

3、 研究設(shè)計(jì)

4、 統(tǒng)計(jì)分析人群定義

5、 統(tǒng)計(jì)分析方法

6、 統(tǒng)計(jì)分析表格(清單或列出具體格式)

三、 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書具體要求

1、統(tǒng)計(jì)分析人群的定義：

用于統(tǒng)計(jì)分析人群也稱為數(shù)據(jù)集，需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義，在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以卜?兩個(gè)原則：

使偏倚達(dá)到最小；

控制I類錯(cuò)誤的增加.

ITT(Intention?To-Treat)原則

意向性分析原則(ITT):是指分析應(yīng)包括所冇的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理(治療)的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效，安全性評(píng)價(jià)，而不管他們的依從性如何。

全分析集(FullanalysisSet)

FAS是指盡可能接近符合ITT原則的理想受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群屮排除。

可以從全分析集中排除的情況

■在篩選期中被排除而未隨機(jī)化后入組的受試者。

■在入組后沒有任何隨訪記錄的受試者。

■不滿足主要的入選標(biāo)準(zhǔn)（即為不合格的病人）。

符合方案集（PerProtocolSet）

符合方案集是全分析集的一個(gè)子集，在這個(gè)數(shù)據(jù)集屮每位受試者是依從性好，不違背方案。

可以從PP分析集中排除的情況

■主要指標(biāo)治療前無基線值

■嚴(yán)重違背方案，如合并使用禁用藥物等

■依從性差

安全性數(shù)據(jù)集（safetyset）

安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集（safetyset）通常包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。用于對(duì)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析。

2、 確定統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)

確定主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等內(nèi)容.對(duì)復(fù)合指標(biāo)應(yīng)說明量表的依據(jù)及計(jì)算方法。當(dāng)其中某個(gè)單項(xiàng)指標(biāo)具有重耍臨床意義時(shí)也可單獨(dú)另行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)，即根據(jù)癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)。病原病理學(xué)檢查的綜合結(jié)果對(duì)藥物療效所作的全局評(píng)價(jià)，全局評(píng)指標(biāo)的等級(jí)劃分應(yīng)有公認(rèn)的依據(jù)，自定的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)除非有充分理由，否則不宜使用。若該指標(biāo)含有一定的主觀成份，最好同時(shí)將其中重要的客觀指標(biāo)作為主要指標(biāo)或重要的次要指標(biāo)，單獨(dú)加以分析。

3、 確定統(tǒng)計(jì)方法和分析軟件

根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)，對(duì)可比性分析、療效分析（各指標(biāo)分析）及不良事件分析，分別確定統(tǒng)計(jì)方法。

確定統(tǒng)計(jì)軟件「說明所用統(tǒng)計(jì)軟件的名稱、編制單位、版本。注意選用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件和統(tǒng)計(jì)方法。

4、 制定有關(guān)圖表格式

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)以統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖為主。表格應(yīng)有充分的自明性，包括：簡(jiǎn)明的標(biāo)題、檢測(cè)項(xiàng)口、檢測(cè)例數(shù)、統(tǒng)計(jì)參數(shù)（均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或百分率及其95%可信區(qū)間），統(tǒng)計(jì)量（如t值、卡方值等）、統(tǒng)計(jì)結(jié)果及統(tǒng)計(jì)意義。毎張表格下應(yīng)有簡(jiǎn)

單的注釋，說明對(duì)比的組別、統(tǒng)計(jì)方法及統(tǒng)計(jì)符號(hào)的意義。

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是統(tǒng)計(jì)人員向臨床研究負(fù)責(zé)人捉交的書而文件。應(yīng)嚴(yán)格按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的規(guī)定撰寫。

統(tǒng)計(jì)報(bào)告應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示，統(tǒng)讓檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括冇統(tǒng)計(jì)意義的水平（Significantlevel）x統(tǒng)計(jì)量（statistic）值和精確的P值。應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。

SFDA的要求

1、 對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過程的簡(jiǎn)單描述。包括：臨床試驗(yàn)的目的和研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定、以及在資料整理過程屮對(duì)缺失值和離群值的處理等內(nèi)容。

2、 對(duì)統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行準(zhǔn)確而完整地描述。包拈選用的統(tǒng)計(jì)分析軟件（注明統(tǒng)計(jì)軟件金名及版本）統(tǒng)計(jì)描述的內(nèi)容、對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)的規(guī)定、以及進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇及其理由。如杲統(tǒng)計(jì)分析過程中進(jìn)行了數(shù)據(jù)變換，應(yīng)同時(shí)提供數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。

3、 各組病例入選時(shí)的基線特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果。

4、 療效/效應(yīng)的分析包括各組病例的各類觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等）的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果。列出假設(shè)檢驗(yàn)中的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、P值。例如.兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)的結(jié)杲中應(yīng)包括每個(gè)樣本的例數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進(jìn)行主要指標(biāo)有效性分析時(shí)。應(yīng)考慮治療、屮心和分析指標(biāo)基線值的影響。進(jìn)行協(xié)方差分析：對(duì)于交叉設(shè)計(jì)資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個(gè)階段開始時(shí)的基線值、洗脫期及洗脫期長(zhǎng)度、每個(gè)階段屮的脫落情況。以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5、 各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物濃度）不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生杲常改變及其與試驗(yàn)用?藥品的關(guān)系。

6、多屮心研究時(shí)，內(nèi)容應(yīng)包括各屮心受試者的入選情況，試驗(yàn)方案的偏離、

Al：3學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述,發(fā)生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

1） 受試者分配情況分析

■中心受試者分布表：報(bào)告各中心各組的計(jì)劃受試者數(shù)、篩選、納入受試者數(shù)，實(shí)際完成受試者數(shù)。（各屮心受試者數(shù)目盡量均衡）剔除受試者數(shù)及脫落受試者數(shù)。

■剔除和脫落原因分析表：根據(jù)剔除和脫落原因，分類報(bào)告兩組的剔除和脫落受試者數(shù)及所占比例。

■服藥依從性比較表：報(bào)告各組的服藥例數(shù)、依從例數(shù)及依從率。

2） 可比性分析報(bào)告

報(bào)告用跖而兩組差異的顯著性檢驗(yàn)及確切P值，確定兩組間是否具有可比性?！鋈丝趯W(xué)特征分析表：包括性別、年齡、體重、身高等。

■生命體征分析表：包括體溫、血壓（收縮壓，舒張壓）、脈率等。

■疾病情況分析表：包抵病種，病型、病期、病程、病情輕重等。

■治療前影響因素分析表：可能影響本項(xiàng)臨床研究療效的因素如初治或復(fù)治等，也應(yīng)進(jìn)行組間可比性分析。

3） 臨床療效分析

■主要指標(biāo)分析表：對(duì)于主要指標(biāo)可以從多方面進(jìn)行分析。如觀測(cè)值的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值及最大值，達(dá)到某一規(guī)定值的百分率、岀現(xiàn)療效的時(shí)間等。對(duì)主要指標(biāo)應(yīng)列出各屮心的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行多中心的方差分析。

■次要指標(biāo)分析表：可列表逐項(xiàng)報(bào)告兩組用藥前后的數(shù)據(jù)（均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差），并用變化值或變化率進(jìn)行組間對(duì)比。各癥狀體征的緩解率、緩解程度及緩解時(shí)間等。

■全局評(píng)價(jià)分析表：由全局評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)出療效等級(jí)，供臨床判斷總療效而提供的統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)列表報(bào)告各組各個(gè)等級(jí)的例數(shù)、有效率、痊愈率，并報(bào)告統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。多中心臨床研究應(yīng)列表報(bào)告各中心的數(shù)據(jù)，并對(duì)各屮心研究結(jié)果的一致性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

■治療中影響因素分析表：如合并用?藥情況表、合并疾病情況表。

4） 安全性分析

■重要生命體征分析

■實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化分析：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。

■不良事件分析：包括

不良事件發(fā)生情況表

ii. 不良反應(yīng)發(fā)生率分析表

ill. 主要不良反應(yīng)分析表

5） 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論

■對(duì)研究總體作岀概率性的推斷結(jié)論

■ P<0.05犯第I類錯(cuò)誤（小的可能性小于5%,代表所推斷的結(jié)論由于偶然

性很小，冇統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

第十一部分I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及

監(jiān)查

胡禧

北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心

主要內(nèi)容

■I期臨床研究的內(nèi)容，包括研究的方案設(shè)計(jì)、樣本量、劑量選擇、爬坡以及藥代動(dòng)力學(xué)研究等。

■定量分析方法的建立及考核。

■如何做好臨床研究監(jiān)查員的工作

I期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介

口的意義：I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，

是藥物在人體上進(jìn)行研究的起始期，它為給藥方案提供依據(jù)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床紗理研究人員和醫(yī)生根據(jù)臨床而研究結(jié)果進(jìn)行周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并在冇必要的設(shè)備（包括搶救設(shè)備）的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。

途徑：根據(jù)新?藥的藥理作用及用?藥目的選擇給藥途徑。為安全所見，無論采用何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好相應(yīng)的搶救措施。（搶救措施是監(jiān)查要點(diǎn)）

受試者：為正常人，男女?dāng)?shù)量最好相等。孕婦和兒童不作為受試者。一些不良反應(yīng)和毒副作用非常大的藥物如抗腫瘤藥物可以選用相應(yīng)的腫瘤病人作為受試者。有些藥物的適應(yīng)人群只有男性或女性，受試者男女比例可相應(yīng)改變。

研究?jī)?nèi)容：1.藥物耐受性研究，研究人體對(duì)藥物的耐受程度2.藥代動(dòng)力學(xué)研究，在動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上研究人體的藥代動(dòng)力學(xué)，為給藥方案提供依據(jù)3.生物利用度和生物等效性研究（藥物研發(fā)的階段都處于早期，受試者都是健康受試者）。

病例數(shù)：I期臨床試驗(yàn)是小樣本研究，可不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)耍求。

耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

初始劑量確定：要慎重，以保證安全為原則。確定方法是，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和醫(yī)生參考動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)呆，討論估計(jì)一個(gè)藥物的預(yù)測(cè)劑量，然后以它的分?jǐn)?shù)量作為起始劑量。參考國(guó)外的確定方法，他們通常是