胎兒生長受限的遺傳學(xué)與病因機制研究進展

胎兒生長受限的遺傳學(xué)與病因機制研究進展〔〕:

摘要：胎兒生長受限〔FGR〕是一種產(chǎn)科常見的最為復(fù)雜的疾病之一，對胎兒的安康及生命平安造成嚴(yán)重威脅。遺傳因素、母體因素、臍帶因素、胎盤因素等多種因素均有可能導(dǎo)致胎兒生長受限，本文將詳細闡述胎兒消費受限的遺傳學(xué)及病因機制的最新研究進展，以尋找一種有效診斷及治療FGR的方法。

關(guān)鍵詞：胎兒生長受限；遺傳學(xué)；病因機制

本文引用格式：許曼.胎兒生長受限的遺傳學(xué)與病因機制研究進展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(51):39-40.

ResearchProgressonGeneticsandEtiologicalMechanismofFGRXUMan(DepartmentofObstetrics,ShenzhenPeople'sHospital,Shenzhen,Guangdong,518020)

ABSTRACT：FGR(fetalgrowthrestriction)isoneofthemostmonandplexobstetricdiseases,posingaseriousthreattothehealthandlifesafetyofthefetus.TherearemanyfactorsthatwillpossiblyleadtoFGRincludinggeneticfactor,maternalfactor,umbilicalcordfactorandplacentalfactor.Inthispaper,thelatestresearchprogressongeneticsandetiologicalmechanismofFGRisdiscussedindetail,aimingtofindaneffectivemethodforthediagnosisandtreatmentofFGR.

KEYWORDS：FGR(fetalgrowthrestriction);Genetics;Etiologicalmechanism

0引言

胎兒生長受限〔FGR〕是一組嚴(yán)重的妊娠疾病，對胎兒的安康及生命造成嚴(yán)重威脅【1】。是指由于母體因素、臍帶因素、胎盤因素等多種因素導(dǎo)致的胎兒未到達預(yù)期生長潛能【2】。常表現(xiàn)為胎兒體重低于正常出生胎兒體重10%，或胎兒體重低于孕婦平均體重兩個標(biāo)準(zhǔn)差【3】。

有研究說明：FGR在中國平均發(fā)病率為6.39%，而在西方國家發(fā)病率高達10%，F(xiàn)GR是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡及新生兒死亡的主要原因。FGR病因復(fù)雜，有明顯的遺傳傾向，遺傳學(xué)因素作用于妊娠早期，是FGR最重要的發(fā)病原因，占FGR總數(shù)的38%，而父母均為FGR發(fā)病率高達16.3倍【4】。因此，早期檢測遺傳學(xué)改變尤為重要，能有效理解胎兒生長發(fā)育情況，并對疾病風(fēng)險評估。

1遺傳學(xué)因素

1.1胰島素樣生長因子表達異常。胰島素樣生長因子〔IGFs〕在細胞分化、增殖及胎兒的生長發(fā)育中起著重要的調(diào)節(jié)作用，是一種多功能細胞增殖調(diào)控因子，主要包括胰島素樣生長因子Ⅰ〔IGF-Ⅰ〕和胰島素樣生長因子Ⅱ〔IGF-Ⅱ〕兩種【5】。

有臨床研究顯示：在妊娠早期，IGFs可通過增加細胞基質(zhì)黏連，刺激滋養(yǎng)細胞遷移，促進絨毛發(fā)育及胚胎早期種植，胚胎能通過IGFs作用，在胎循環(huán)建立前，從周圍環(huán)境中攝取營養(yǎng)，促進妊娠蛻膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。IGFs主要包括胰島素樣生長因子I〔IGF-I〕和胰島素樣生長因子-II〔IGF-II〕兩種。

IGF-I與胰島素同源，位于第12號染色體上，在妊娠期間，胎兒體內(nèi)的IGF-I在孕15周左右可以檢測，進入血液循環(huán)中的一局部通過與細胞說明特異受體結(jié)合，使細胞分化、增殖；并能介導(dǎo)GH促進胎兒生長發(fā)育。IGF-II通過作用于胎盤和胎兒胰腺，對胎盤和胚胎的生長發(fā)育、滋養(yǎng)細胞蛻膜等具有重要意義。

Lopez【6】等研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠和基因敲定小鼠在妊娠短時間內(nèi)未出現(xiàn)相關(guān)差異，12天后，基因敲定型小鼠IGF-II表達程度下降，影響胎盤基內(nèi)幕胞層糖原代謝，出現(xiàn)生長受限機制，進一步證實了，IGF-II在胎兒發(fā)育過程中起調(diào)節(jié)作用，是促進胎兒生長發(fā)育的重要生長因子。因此，IGFs代謝異常是導(dǎo)致FGR的重要因素。

1.2染色體異常。染色體是基因的重要載體，染色體異常導(dǎo)致機體發(fā)育異常，患兒出生體型略短于正常新生兒，主要表現(xiàn)為身高、體重及其他特征性皮紋改變?；虺绦蚩刂铺荷L發(fā)育的全過程，F(xiàn)GR是雙親基因表達異常與環(huán)境因素共同作用的產(chǎn)物。早期對父母基因篩查，是控制FGR的有效舉措。

Sabri【7】等研究認(rèn)為，胎盤基因互相作用是導(dǎo)致FGR的重要因素，其中CDKNlC基因〔11p15.5〕能通過抑制蛋白激酶，調(diào)控f3細胞增值，是一種印記基因。CDKNlC基因突變會導(dǎo)致IMAGe綜合征、B-w綜合征等生長障礙疾病[8]。通過對基因敲定小鼠研究，發(fā)現(xiàn)基因敲定小鼠胎盤滋養(yǎng)細胞層減少，導(dǎo)致小鼠大腦轉(zhuǎn)錄組改變、基因表達程度失控，引發(fā)FGR，但相關(guān)作用具機制仍處于研究之中。

1.3同源盒基因表達異常。同源盒基因是一種高度保守的基因序列，對機體細胞分化及器官發(fā)生起調(diào)控作用，是控制發(fā)育的重要基因。同源盒基因通過作用于胎盤滋養(yǎng)細胞，降低HLX表達，影響胚胎發(fā)育。Pathirage[9]等研究發(fā)現(xiàn)，同源盒基因TGIF-1表達與特發(fā)性FGR相關(guān)，通過調(diào)節(jié)絨毛滋養(yǎng)細胞，影響胎盤功能。DLX3表達增加與DLX4失活均可導(dǎo)致胎盤細胞凋亡，發(fā)生基因改變。隨著研究進展的不斷深化，學(xué)者對于同源盒基因類型、特點及對胎盤的作用機制將更加明晰。

2發(fā)病機制

2.1遺傳因素所致的FGR。母體通過血管分支輸送營養(yǎng)物質(zhì)供給胎兒生長發(fā)育所需。孕婦是胎兒營養(yǎng)的主要來源，孕期營養(yǎng)不良是導(dǎo)致胎兒生長受限的病因之一。

在孕期期間，孕婦攝入營養(yǎng)缺乏，造成人體所需微量元素及其他營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，會影響新生兒出生體重，導(dǎo)致胎兒生長受限，易出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎死腹中等不良癥候。有研究說明:嚴(yán)重缺鋅的小鼠，妊娠期間，有接近50%小鼠出現(xiàn)流產(chǎn)，存貨的小鼠幼崽出現(xiàn)發(fā)育緩慢，體重、大小明顯低于正常小鼠。

同時，妊娠期高血壓、慢性貧血、肺系疾病、腎臟疾病等造成母體、胎兒缺氧的疾病均會增加FGR的發(fā)病率[10]。等研究結(jié)果說明：妊娠高血壓孕婦由于動脈痙攣，使子宮胎盤血流灌注減少，導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育受阻，F(xiàn)GR發(fā)生率與高血壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。妊娠糖尿病使胎盤細胞滋養(yǎng)層出現(xiàn)增生、梗阻、壞死等表現(xiàn)，并伴有微絨毛減少、變形，侵襲才能下降，胎盤種植變淺，導(dǎo)致胎盤缺氧[12]。

通過對SVEGFR檢測過程中，捕獲大量游離內(nèi)皮生長因子，使組織血管生長受限，造成機體缺氧。FGR發(fā)病率與糖尿病患者患病時間呈正相關(guān)，發(fā)活力制可能與破壞微循環(huán)的程度與病程時間有關(guān)。此外肺系疾病、貧血會增加母體低氧血癥，增加了FGR的發(fā)病幾率。

2.2胎盤感染、異常。胎盤為胎兒提供氧氣機營養(yǎng)，是維系胎兒生長發(fā)育的重要場所。因此，胎盤構(gòu)造及功能異常均會增加FGR的發(fā)病率[13]。在機體生長發(fā)育過程及維系安康組織平衡中細胞凋亡扮演著重要作用，細胞凋亡以滋養(yǎng)細胞為主，對缺氧程度非常敏感，而缺氧可加劇細胞凋亡，使胎盤功能出現(xiàn)異常，影響胎兒的正常發(fā)育，導(dǎo)致FGR的發(fā)生。

陳小媚[14]等研究認(rèn)為，胎盤細胞凋亡與bcl-2基因表達有關(guān)，機體可通過調(diào)控bcl-2表達，抑制胎兒的正常發(fā)育。在FGR發(fā)病機制研究中，機體誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反響，加劇細胞凋亡，影響母胎營養(yǎng)交換，增加FGR的發(fā)病率?；|(zhì)金屬蛋白酶〔MMPs〕是一種有效水解酶，可通過水解細胞中的多種成分，廣泛參與血管形成及炎癥反響的發(fā)生開展過程中，還有學(xué)者研究說明：在FGR患者滋養(yǎng)細胞中，MMPs分泌程度降低，導(dǎo)致TIMP1程度增高，說明滋養(yǎng)細胞影響胎盤血流灌注，血氧供給缺乏，胎兒生長受限[15]。目前，F(xiàn)GR詳細研究機制不明確，胎盤功能障礙與胎兒生長受限之間關(guān)系很難確定，今后需要大量的實驗研究，以支持FGR早期診斷和治療。

2.3神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠早期神經(jīng)元數(shù)量增多，后期主要表現(xiàn)為髓鞘形成、細胞體積增大。小腦在腦發(fā)育過程中速度最快，易受子宮內(nèi)生長障礙的影響，F(xiàn)GR主要表現(xiàn)為動作笨拙、智力低下等現(xiàn)象。妊娠中期，能在孕婦羊水中測定肺泡外表活性物質(zhì)，有學(xué)者認(rèn)為，胎兒肺體外表活性物質(zhì)與胎齡有關(guān)，因此，F(xiàn)GR呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率明顯高于正常胎兒[16]。

2.4多胎及其他因素。Garite[17]等回憶性研究結(jié)果顯示：

多胞胎使母體子宮缺乏足夠的空間，影響母胎之間血液循環(huán)交通及營養(yǎng)物質(zhì)輸送，造成胎盤功能降低，F(xiàn)GR的發(fā)生率為11%-15%；妊娠婦女年齡le;18或ge;35均會增加FGR的風(fēng)險性，屢次消費及消費間隔時間過短也會增加FGR的發(fā)生率。

不良生活習(xí)慣也會增加FGR的發(fā)生幾率，比方吸煙的妊娠期婦女，對胎兒生長發(fā)育影響較大，煙中尼古丁等有害成分加劇機體內(nèi)兒茶酚胺釋放，胎盤血流灌注急劇減少，造成胎兒氧供缺乏，增加FGR的發(fā)病幾率。有臨床研究結(jié)果說明：吸煙的妊娠婦女新生兒體重較正常新生兒，平均下降96g,且發(fā)生FGR的幾率增加18%，酒精等多種危害因素可影響胰腺功能，抑制機體吸收脂溶性維生素和脂肪，誘發(fā)FGR[18]。

3結(jié)論

FGR的發(fā)生是一個妊娠期婦女復(fù)雜的病理生理過程，本病病因尚不明確，給FGR的早期診斷及治療造成嚴(yán)重影響。近年來，隨著多組學(xué)技術(shù)日趨完善，國內(nèi)外學(xué)者針對FGR的發(fā)活力制進展多方面的研究，充分證明FGR發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳學(xué)是可能是導(dǎo)致FGR重要因素。希望可以通過多方面的研究，進一步預(yù)見FGR的遺傳學(xué)發(fā)活力制及病因進展，盡早的理解FGR的發(fā)活力制及臨床診斷，以進步FGR臨床治療療效，降低FGR發(fā)生率。

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