中山藥化-腫瘤幻燈片

第二十章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgent中山大學(xué)藥學(xué)院藥化研究所惡性腫瘤惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。一．抗腫瘤藥的分類一）．直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物；二）.干擾DNA合成的藥物；三）．抗有絲分裂藥物；四）．基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物二.抗腫瘤藥的作用原理針對腫瘤細(xì)胞生長快的特點，作用于細(xì)胞進(jìn)行分裂的過程選擇性差，骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，免疫抑制

第一節(jié)直接作用于DNA的藥物

AgentsdirectlyactingonDNA

藥物的分類與特點1．氮芥類2.乙撐亞胺類3.磺酸酯及鹵代多元醇類4.亞硝基脲類1．氮芥類結(jié)構(gòu)通式烷化劑部分雙--氯乙胺載體部分脂肪氮芥作用機(jī)制CI-XCI-Y快慢快慢芳香氮芥的作用機(jī)制慢快慢快氮甲Formylmerphan(+/-)-N-甲酰基-對-[雙(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸氮甲的理化性質(zhì)白色或淡黃色結(jié)晶；mp.150-155。C水不溶，略溶于乙醇和丙酮；氮甲的穩(wěn)定性堿性條件下水解見光變紅氮甲的臨床用途精原細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，對惡性淋巴癌有效；有輕度惡心，骨髓抑制；環(huán)磷酰胺CyclophosphamideN,N-雙-(-氯乙基)-N’-(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物環(huán)磷酰胺的理化性質(zhì)含一個結(jié)晶水是白色結(jié)晶，無水后液化；在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大；環(huán)磷酰胺的潛效化環(huán)磷酰胺的臨床用途抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效；

膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)；環(huán)磷酰胺的合成2乙撐亞胺類替派Tepa治療白血病噻替派Thiotepa三(1-氮雜環(huán)丙基)硫代磷酰胺Thiotepa的理化性質(zhì)無嗅的白色結(jié)晶，易溶于水和乙醇。mp.52-57穩(wěn)定性：酸不穩(wěn)定，胃腸道吸收差,須靜脈給藥；Thiotepa的代謝替派的前藥P450Thiotepa的臨床用途治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等；惡心和嘔吐;骨髓抑制，月經(jīng)異常，精子發(fā)生受干擾；3.甲磺酸酯類

白消安Busulfan，馬利蘭1,4-丁二醇二甲磺酸酯白消安的理化性質(zhì)白色結(jié)晶，MP.114-118。C溶于丙酮，微溶于水和乙醇；白消安的穩(wěn)定性NaOH-H2O白消安的作用機(jī)理甲磺酸酯是好的離去基團(tuán)，易于生成碳正離子，與生物大分子（鳥嘌呤核苷酸N7與半胱氨酸）發(fā)生親核取代反應(yīng)白消安臨床用途臨床上對慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著，也可用于原發(fā)性血小板增多癥及真性紅細(xì)胞增多癥；代謝成甲烷磺酸經(jīng)尿排出；4亞硝基脲類結(jié)構(gòu)通式和作用機(jī)理--mustine卡莫司汀Carmustine卡氮芥1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲卡莫司汀的理化性質(zhì)無色或微黃色結(jié)晶；Mp.30-32。C；不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注射液卡莫司汀的臨床用途適用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，與其它抗腫瘤藥合用可增強(qiáng)療效?？就〉暮铣啥?、金屬鉑配合物

PlatinumComplexes

順鉑Cisplatin，1969Z-二氨二氯鉑順鉑理化性質(zhì)亮黃色或橙黃色結(jié)晶易溶于二甲基亞砜，微溶于水；不溶于乙醇順鉑不穩(wěn)定性固體穩(wěn)定，室溫可長期保存，加熱會變化；170Pt270順鉑的劑型含甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉；

1mg順鉑、9mg氯化鈉、10mg甘露醇使用前配制；

順鉑的臨床用途廣譜抗腫瘤藥，治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤和白血病等。目前已被公認(rèn)為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物；毒副作用表現(xiàn)為腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性和胃腸道毒性等；

卡鉑CarboplatinZ-二氨絡(luò)(1，1環(huán)丁二羧酸)鉑卡鉑的性質(zhì)臨床用途：小細(xì)胞肺癌、卵巢癌療效好，對膀胱癌和頸部癌不如順鉑，無交叉耐藥性；腎毒性小，主要為骨髓抑制；仍要注射給藥奧沙利鉑Oxaliplatin穩(wěn)定性好、水溶性高對黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神經(jīng)毒性及骨髓抑制；鉑類化合物構(gòu)效關(guān)系中性絡(luò)合物具有更高的抗腫瘤活性。烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順鉑中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)。雙齒配位體代替兩個單齒配位體一般可以增加其抗腫瘤活性。取代的配位體要有足夠快的水解速率，但也不能太快。平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物抗腫瘤活性高。三、博來霉素類

四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物TopoisomeraseInhibitors

1、作用于TopoⅠ的抗腫瘤藥物

喜樹堿(Camptothecin)喜樹堿(Camptothecin)理化性質(zhì)：淡黃色結(jié)晶，在水中不溶，有機(jī)溶劑中溶解度差；堿性弱，不能成鹽；穩(wěn)定性：見光分解，堿性開環(huán)；喜樹堿類作用機(jī)理：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑臨床用途：對消化道腫瘤（胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病療效好；尿道出血；衍生物：羥基喜樹堿，伊立替康，拓?fù)涮婵?842、作用于TopoⅡ的抗腫瘤藥物

嵌入型抗腫瘤藥物非嵌入型抗腫瘤藥物

放線菌素Ｄ(DactinomycinD)吩惡嗪酮與兩個多肽鏈放線菌素Ｄ的性質(zhì)理化性質(zhì)：橙、紅色結(jié)晶性粉末；溶解于有機(jī)溶劑氯仿、丙酮和異丙醇，熱水中溶解；機(jī)理：阻斷DNA的復(fù)制；臨床用途：絨毛膜上皮癌、睪丸癌；惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死口腔潰瘍，骨髓抑制鹽酸多柔比星（阿霉素)柔紅霉素（Daunorubicin)H鹽酸多柔比星（阿霉素)柔紅霉素（Daunorubicin)來源：放線菌，70結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：蒽醌環(huán)與糖，易溶于水；酸堿兩性；機(jī)理:DNA的裂解阿霉素與柔紅霉素臨床用途阿霉素：治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤柔紅霉素：白血病惡心、嘔吐、組織損壞、發(fā)熱；骨髓抑制、心臟毒性鬼臼生物堿來源：根莖提取鬼臼霉素(Podophyllotoxin)鬼臼生物堿機(jī)理：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II托泊甙VP-16:治療小細(xì)胞肺癌的首選藥物鬼臼噻吩甙VM-26:治療腦瘤的首選藥物；第二節(jié)

干擾DNA合成的藥物

AgentsInterferingwithDNASynthesis抗代謝藥物的開發(fā)思路抗謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得，干擾DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及葉酸的利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制；抗代謝物的分類一．嘧啶類拮抗劑二．嘌呤類拮抗劑三．葉酸拮抗劑一．葉酸拮抗劑葉酸紅細(xì)胞和白細(xì)胞發(fā)育的重要因子合成輔酶F的重要原料抗貧血藥葉酸的拮抗劑甲氨喋呤MethotrexateMTX

L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲?；鵠-谷氨酸甲氨喋呤理化性質(zhì)橙色結(jié)晶性粉末，溶解度差；酸堿兩性，溶于稀堿

甲氨喋呤臨床用途急性白血病和絨毛膜上皮癌惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死口腔和胃腸潰瘍，骨髓抑制

與亞葉酸鈣合用二．嘧啶類拮抗劑：尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮氟尿嘧啶理化性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp.281-284。C；微溶于水，不溶于氯仿；氟尿嘧啶的穩(wěn)定性氟丙醛酸2-氟-3-脲-丙烯酸氟尿嘧啶的臨床用途廣譜抗腫瘤藥，治療實體瘤的首選藥物；對消化道癌和乳腺癌療效好，對頭頸癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效；副作用大；惡心、嘔吐和腹瀉；口腔及胃腸道潰瘍，骨髓抑制，小腦缺陷，心律失常；胞嘧啶核苷衍生物胞嘧啶核苷鹽酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride1--D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮鹽酸鹽鹽酸阿糖胞苷

臨床用途急性粒細(xì)胞白血病(2080%)，治療單皰疹病毒嚴(yán)重的骨髓抑制，白細(xì)胞減少，消化道反應(yīng)和靜脈炎三．嘌呤類拮抗劑：次黃嘌呤腺嘌呤和鳥嘌呤合成的中間體巰嘌呤Meraptopurine,6-MP樂疾寧6-嘌呤巰醇一水合物H2O巰嘌呤的理化性質(zhì)黃的結(jié)晶性粉末，無嗅，微甜微溶于水和乙醇，不溶于乙醚三．嘌呤類拮抗劑：次黃嘌呤腺嘌呤和鳥嘌呤合成的中間體巰嘌呤的臨床用途對兒童急性淋巴白血病療效好，起效慢，作維持用藥，大劑量時治療絨毛膜上皮癌；惡心、嘔吐及腹瀉；骨髓抑制，肝壞死；巰嘌呤的衍生物：

磺巰嘌呤鈉溶癌嶺白色鱗片狀晶體，無嗅遇酸性和巰基化合物易釋放出巰嘌呤顯效快，毒性低藥物設(shè)計原理代謝拮抗----采用電子等排的原理，改變基本代謝物的結(jié)構(gòu)，使其與基本代謝物競爭性的與體內(nèi)酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干擾基本代謝物的被利用，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成。第三節(jié)抗有絲分裂的藥物

AntimitoticAgents

一、在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物

二、在微管蛋白上有兩個結(jié)合點的藥物

長春堿(VLB)和長春新堿(VCR)結(jié)構(gòu)和機(jī)理：與微管蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)微管解聚，妨礙紡垂體形成，抑制有絲分裂；臨床用途：VLB絨毛膜上皮癌；VCR：急性白血病衍生物：長春地辛（Lilly艾西克，1975）長春瑞濱(89)三、作用在聚合狀態(tài)微管的藥物

紫杉醇（Taxol):泰素作用機(jī)制：抑制微管解聚；臨床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌；衍生物：紫杉特爾Docetaxel第四節(jié)

基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物

Tumormechanism-basedagents一.蛋白激酶抑制劑

1.Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑

甲磺酸伊馬替尼Imatinibmesylate4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽

甲磺酸伊馬替尼

理化性質(zhì)：本品有二種晶型：α-晶型，mp.48.5~52℃βform,beginstomeltat226℃。臨床用途：治療費城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤2.表皮生長因子