老年白血病課件

老年急性髓系白血病的治療

簡(jiǎn)介急性髓系白血病(AML)好發(fā)于老年人，中位發(fā)病年齡為65～70歲。美國(guó)65歲以上人群的發(fā)病率達(dá)17.6/10萬(wàn)，35%新診斷的AML患者年齡≥75歲目前多數(shù)專家仍以≥60歲為老年AML患者的年齡界限隨著人口的老齡化，AML發(fā)病率將會(huì)進(jìn)一步增高。而老年AML患者化療完全緩解(CR)率低、早期病死率高，長(zhǎng)生存率低、預(yù)后差，尚缺乏統(tǒng)一有效的治療策略老年AML生物學(xué)特點(diǎn)和臨床特征

強(qiáng)化療使得<60歲的AML患者的5年生存率達(dá)到30%～40%，>60歲AML患者僅為15%。60歲已經(jīng)成為國(guó)際上普遍承認(rèn)的年輕和老年AML的年齡分界

對(duì)化療藥物的毒副作用耐受性更差老年患者具有多種預(yù)后差的生物學(xué)因素，包括高危的細(xì)胞遺傳學(xué)異常、兩系以上骨髓病態(tài)造血、前驅(qū)血液病史、繼發(fā)性白血病、多藥耐藥基因高表達(dá)等

老年AML生物學(xué)特點(diǎn)和臨床特征

染色體核型異常是非常重要的AML預(yù)后不良因素，老年AML患者具有預(yù)后良好染色體核型的比例較低，具有預(yù)后不良核型的比例較高，如復(fù)雜核型及5、7、17號(hào)染色體異常占較高的比例高齡本身是AML患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素導(dǎo)致老年AML患者化療相關(guān)的病死率高，重癥感染及臟器衰竭等并發(fā)癥多，預(yù)后差

老年AML的治療

具有眾多預(yù)后不良的高危因素，加上化療CR率低、病死率高、預(yù)后差，老年AML患者是否需要同年輕AML患者一樣進(jìn)行誘導(dǎo)緩解化療？根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究資料，老年AML患者接受誘導(dǎo)緩解化療的CR率及生存時(shí)間均明顯優(yōu)于放棄治療。在享受誘導(dǎo)化療帶來(lái)的益處的同時(shí)，還要看到其帶來(lái)的高風(fēng)險(xiǎn)基于每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)一獲益評(píng)估，老年AML患者必須采用個(gè)體化治療誘導(dǎo)緩解化療強(qiáng)化療誘導(dǎo)

對(duì)于60歲以下的AML患者，柔紅霉素(DNR)的劑量增至90mg/m2的CR率與OS均優(yōu)于45mg/m2。研究顯示老年AML患者同樣能夠耐受高劑量的化療，對(duì)于年齡階段為60～83歲的患者來(lái)說(shuō)，2種劑量的OS和無(wú)事件生存(DFS)均沒有明顯差異，而對(duì)于年齡階段為60～65歲的患者來(lái)說(shuō)，CR率、DFS、OS在高劑量組均顯示出明顯優(yōu)勢(shì)

對(duì)于那些能耐受的老年AML患者，強(qiáng)化療能夠帶來(lái)高緩解率和DFS

誘導(dǎo)緩解化療

低強(qiáng)度化療誘導(dǎo)

對(duì)于那些不能耐受強(qiáng)化療誘導(dǎo)的老年患者采用較低強(qiáng)度的化療也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。小劑量阿糖胞苷(Ara-C)治療老年AML已有20余年的歷史

英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MIRC)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劑量Ara-C組的CP率及中位CR時(shí)間均明顯優(yōu)于羥基脲組日本學(xué)者用Ara-C加粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)創(chuàng)立的CAG預(yù)激方案使老年AML的療效進(jìn)一步增加，CR率為39.0%～58.3%，DFS6～8個(gè)月，但1年復(fù)發(fā)率>70%

誘導(dǎo)緩解化療

低強(qiáng)度化療誘導(dǎo)國(guó)內(nèi)有研究者將此方案進(jìn)行了改良，以高三尖杉脂堿(HHT)、DNR、米托蒽醌(Mito)等代替阿克拉霉素(Acla)，從而組合為CHG、DAG、MAG等預(yù)激方案，均達(dá)到一定的療效，但在CR率及OS方面均沒有超越CAG方案

2011年河南省腫瘤醫(yī)院在CAG基礎(chǔ)上加用HHT從而組建CHAG(Ara-C加HHT加Acla加G-CSF)預(yù)激化療方案，CR率及總有效率（分別為86%和95%）均明顯高于CAG預(yù)激方案。由于觀察時(shí)間短，對(duì)長(zhǎng)期生存率的改善尚不能得出結(jié)論

誘導(dǎo)緩解化療

新藥誘導(dǎo)

阿扎胞苷及地西他濱等去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征療效明確，但應(yīng)用于AML治療尚在臨床試驗(yàn)階段。與小劑量Ara-C相比，阿扎胞苷對(duì)于外周白細(xì)胞及骨髓原始細(xì)胞低的AML患者OS及2年生存率均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)關(guān)于地西他濱用于老年AML患者治療的Ⅱ期臨床研究顯示，24%～44%的患者有效

氯法拉濱是二代的嘌呤核苷類似物，研究陸續(xù)報(bào)道了氯法拉賓在老年AML患者中的治療情況。來(lái)自Kantar-jian等的研究采用氯法拉賓單藥治療老年AML，總有效率46%（CR率38%），無(wú)病生存37周，緩解持續(xù)時(shí)間56周；歐洲的研究結(jié)果總反應(yīng)率及CR率(48%和32%)與此類似。在氯法拉賓聯(lián)合或不聯(lián)合小劑量Ara-C的研究中，聯(lián)合組明顯高于單藥組(CR率分別為63%和31%)，而2組的誘導(dǎo)病死率無(wú)明顯差異

誘導(dǎo)緩解化療

新藥誘導(dǎo)氯法拉濱對(duì)于老年AML患者的療效是否能挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案？一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)協(xié)作組(ECOG)的臨床試驗(yàn)即將開始?？寡苄律幬锇ɡ纤帲ㄉ忱劝?，雷利度胺）新用及rhES，后者為血管生成抑制類新藥，多用于肺癌、胃腸道癌等實(shí)體腫瘤

河南省腫瘤醫(yī)院Fang等在HAG預(yù)激方案的基礎(chǔ)上加用rhES，組成HAG-rhES挽救方案，通過(guò)抑制白血病患者骨髓血管新生來(lái)達(dá)到增強(qiáng)常規(guī)化療方案療效的目的，同時(shí)不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率

其他的新藥包括抗CD33單克隆抗體(吉姆單抗，Go)、P-糖蛋白抑制劑(PSC-833)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)、絡(luò)氨酸激酶3型受體抑制劑(CEP701)等，還需要大宗的長(zhǎng)期的隨訪研究來(lái)評(píng)估其對(duì)老年AML患者的療效

緩解后鞏固化療

美國(guó)醫(yī)學(xué)調(diào)研委員會(huì)的癌和白血病B組(CAL-GB)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于小于60歲患者緩解后采用大劑量阿糖胞苷（3g/m2，6個(gè)劑量／周期，3～4個(gè)周期）能明顯改善患者的OS。但是老年AML患者還沒有明確的資料顯示如何進(jìn)行緩解后的鞏固治療是有益的。與年輕患者相比，老年AML患者中大劑量的阿糖胞苷并沒有延長(zhǎng)生存期，反而帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要是小腦病變和致死性的感染。因此，CR1期老年AML患者緩解后的鞏固治療多采用1～2個(gè)周期的降低劑量的改良的大劑量阿糖胞苷或重復(fù)傳統(tǒng)3加7方案緩解后鞏固化療1998年有研究表明額外增加緩解后的小劑量Ara-C治療或許可以延長(zhǎng)DFS，但不能改善預(yù)后。且額外增加鞏固治療的療程數(shù)對(duì)復(fù)發(fā)率、DFS和5年OS均沒有明顯改善。研究表明具有預(yù)后較好細(xì)胞遺傳學(xué)核型的老年AML患者，緩解后的強(qiáng)鞏固治療可以使20%～30%的患者獲得治愈?？梢娎夏昊颊哳A(yù)后分層決定了CR1期的鞏固治療強(qiáng)度緩解后鞏固化療近年來(lái)，多數(shù)歐美白血病專家認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療應(yīng)限于年齡<70歲，ECOG<2，器官功能正常，染色體核型正?；蝾A(yù)后良好型、既往無(wú)血液病史和白細(xì)胞<100×109/L的老年AML患者染色體核型為預(yù)后不良型和不宜接受強(qiáng)烈化療者，應(yīng)選擇支持治療、小劑量化療或新藥的臨床試驗(yàn)

造血干細(xì)胞移植減低預(yù)處理(RIC)或非清髓(NST)的造血干細(xì)胞移植(HSCT)可使一些老年AML患者獲益。在國(guó)外某些移植中心進(jìn)行移植的老年AML患者的年齡已達(dá)到75歲甚至更高，并且已表現(xiàn)出明顯的長(zhǎng)生存優(yōu)勢(shì)

Storb等認(rèn)為CR1或CR2的老年AML患者接受RIC或NST的HSCT后DSF可達(dá)4年。目前，≥65歲AML患者的2年生存期已達(dá)到36%。盡管如此，僅有一小部分老年AML患者能夠進(jìn)行RIC的HSCT，HLA單配體移植及臍血移植仍然只能用于年輕AML患者。最近Guo等率先提出HLA不相合的微移植治療老年AML，并取得了較好療效，CR率達(dá)到80%，2年DFS提高到38.9%。并可使造血恢復(fù)提前，感染發(fā)生率降低，尚未見GVHD等移植相關(guān)并發(fā)癥。這可能為是迄今為止國(guó)內(nèi)外所有