甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展

關(guān)于甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展第1頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第2頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)第3頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO病理改變眼外肌眶脂肪第4頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五單個(gè)核細(xì)胞、CDR-陽性淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)D45RO陽性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化第5頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibody第6頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險(xiǎn)因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低第7頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五體液免疫途徑第8頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五細(xì)胞免疫途徑CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab2007;92:59.EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab2006;91:3464.識別分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化？？第9頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達(dá)的機(jī)制研究上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目（08JC1407400）第10頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞TSHR表達(dá)升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達(dá)水平標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達(dá)水平與CAS評分正相關(guān)第11頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五結(jié)果qRT-PCR檢測兩組差異結(jié)果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenT眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預(yù)測以TSHR為靶基因的miRNAs第42位第12頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五啟動(dòng)子信號通路STAT3IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHRMycTGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHRSp1TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR注：->促進(jìn)，-|抑制。生物信息學(xué)分析國家自然基金面上項(xiàng)目（81170728）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進(jìn)甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機(jī)制研究第13頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第14頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型95%功能低下型TAO臨床分型第15頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)第16頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動(dòng)度來評價(jià)病情：眼病分級標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動(dòng)性評分，即CAS評分復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)第17頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五Nospecs分級標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade0無0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(眼外肌受累)Grade0–無0Gradea–運(yùn)動(dòng)略有影響4Gradeb–運(yùn)動(dòng)明顯受限8Gradec–眼球運(yùn)動(dòng)障礙125級(角膜受累)Grade0–無0Gradea–角膜點(diǎn)彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴(yán)重程度評分第18頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五臨床活動(dòng)性積分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運(yùn)動(dòng)感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動(dòng)性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在1～3個(gè)月內(nèi)增加2mm或以上；9)1～3個(gè)月內(nèi)視敏度下降1行；10)1～3個(gè)月內(nèi)眼球運(yùn)動(dòng)在任何方向下降5?；蛞韵?。以上每點(diǎn)為1分。0～2為無活動(dòng)；3～6為輕度活動(dòng)；7～10為活動(dòng)。第19頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)分級定義0級無復(fù)視I級患者勞累后出現(xiàn)的一過性復(fù)視II級向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復(fù)視第20頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第21頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗(yàn)T3抑制試驗(yàn)第22頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動(dòng)度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動(dòng)度TAO輔助檢查第23頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五影像學(xué)檢查第24頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五影像學(xué)檢查第25頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO診斷90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動(dòng)、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動(dòng)受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷。第26頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。第27頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。第28頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第29頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五TAO治療方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換第30頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動(dòng)期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100mg／d，3-6個(gè)月；靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個(gè)月,推薦累積的激素用量不超過6g。第31頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時(shí)，可以嘗試環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀

可減少激素用量,使患者容易接受對眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著第32頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五生長抑素治療生長抑素可以阻斷IGF-1與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1的作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外的各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用較少體外實(shí)驗(yàn)顯示SOM230比奧曲肽具有更強(qiáng)的對前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。第33頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五其他免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，通過與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能療效及安全性有待進(jìn)一步的證實(shí)。第34頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五其他免疫抑制治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)可以抑制人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR的表達(dá)和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。第35頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五其他藥物治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動(dòng)劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。第36頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五眼眶放射治療激素治療無效，同時(shí)伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對突眼或眼球活動(dòng)受限以及復(fù)視效果較好。治療方案

累積劑量20Gy,每周1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證第37頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改善復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。第38頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五甲狀腺相關(guān)性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性的影響因素分析碩士研究生：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓第39頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五激素沖擊治療患者基本情況年齡（歲）<2525-4040-55>55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.06±8.7661.02±11.0163.27±10.5866.90±11.63CAS評分0.94±0.831.14±1.222.03±1.651.33±1.11NOSPEC等級左眼3.12±1.222.76±1.302.94±1.373.60±1.12NOSPEC等級右眼3.12±1.222.76±1.332.97±1.333.60±1.12NOSPEC評分左眼5.64±3.665.14±4.036.03±4.506.80±3.43NOSPEC評分右眼5.18±3.284.83±3.586.52±4.028.47±5.99不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析第40頁，共46頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)29分，星期五NOSPEC評分男性患者高于女性男女t檢驗(yàn)P值平均年齡（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.32±1.162.91±1.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.50±5.145.09±3.25-2