惡性腫瘤的發(fā)病機制課件

2016年9月9日第五章惡性腫瘤的發(fā)病機制寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院腫瘤學(xué)系李金平副教授2016年9月9日第五章惡性腫瘤的發(fā)病機制寧夏醫(yī)科大學(xué)1化學(xué)因素 遺傳素質(zhì)物理因素生物因素 免疫狀態(tài)DNA損傷修復(fù)致癌物代謝機體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞

化學(xué)因素 遺傳素質(zhì)2第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因端粒、端粒酶和腫瘤第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概31976年對Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針,對正常小雞細(xì)胞進行雜交試驗，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞也有類似的基因此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類似的DNA序列不僅存在于正常小雞細(xì)胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊椎動物中，在正常的細(xì)胞中表達。后來,發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細(xì)胞中也存在與脊椎動物癌基因同源的DNA序列。這說明生物進化過程的保守性，因而認(rèn)為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先。一、原癌基因(proto-oncogene)1976年對Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)4這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進細(xì)胞生長和增殖的蛋白。

BishopJM和VarmusHE由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細(xì)胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎。這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因5細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)當(dāng)原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，這些基因稱為細(xì)胞癌基因原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過程稱為原癌基因激活細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)當(dāng)原癌基因發(fā)6原癌基因激活方式

點突變(pointmutation)

例如T24人類膀胱癌細(xì)胞的研究顯示

Ras基因(調(diào)控生長分化）

GGC

GTC

甘氨酸

纈氨酸1212GTPGDP（Ras腫瘤蛋白）無活性Ras-GDP活化Ras-GTPXXMAP激酶通路轉(zhuǎn)錄激活激活細(xì)胞周期進行Myc蛋白生長因子—受體GTP原癌基因激活方式點突變(pointmutation)7

基因擴增（geneamplification)---基因的拷貝數(shù)增加

染色體重排(chromosomalrearrangements)

包括易位（translocation）和倒轉(zhuǎn)（inversion）*易位使原癌基因被置于很強的啟動子控制下而過度表達

例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活

*易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白例：慢性粒細(xì)胞白血病的費城染色體，形成Bcr-Abl融合基因編碼Bcr/Abl融合蛋白啟動子插入

使原癌基因過度表達，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常并能促進細(xì)胞生長的蛋白原癌基因激活方式基因擴增（geneamplification)原癌基因激8二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長增殖，其功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化

Rb基因定位于13q14,其純合型丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤把正常的Rb基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。

Rb基因的丟失或失活見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene9轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)錄因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因轉(zhuǎn)錄激活E2F位點Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用cyclin/CDK生長因子生長抑制因子轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)10p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時P53活化---

抑制增殖促進修復(fù)誘導(dǎo)凋亡——防止腫瘤發(fā)生P53突變或丟失---

錯誤傳代、積累——導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時11

三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因

凋亡調(diào)控基因例*bcl-2基因的過度表達與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（bcl-2蛋白抑制凋亡）*bax---促進細(xì)胞凋亡

DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

*著色性干皮病患者有遺傳性DNA修復(fù)基因異常，易患皮膚癌三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因凋亡12四、端粒、端粒酶和腫瘤

端粒（telomeres）

正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細(xì)胞DNA復(fù)制次數(shù)的DNA重復(fù)序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。

細(xì)胞的生命計時器端粒酶（telomerase）

端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù)

絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān)。四、端粒、端粒酶和腫瘤端粒（telomeres）13第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機制遺傳因素腫瘤免疫細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機制遺傳因素14

一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實：腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實：15腫瘤發(fā)病率的種族差異

新加坡的中國人馬來西亞人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

腫瘤發(fā)病率的種族差異新加坡的中國人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13161913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。1913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.171.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤18惡性腫瘤的發(fā)病機制課件192.家族性結(jié)腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV123II12345I12III123452.家族性結(jié)腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV203.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）214.Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤）4.Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤）22

二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。（一）腫瘤抗原二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中23基因突變、重排細(xì)胞癌變過程中不表達基因的激活抗原合成過程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常胚胎時期抗原的異常、異位表達基因產(chǎn)物的過度表達外源性基因的表達（病毒基因）1、基因突變、重排細(xì)胞癌變過程中不表達基因的激活抗原合成過程的某24

1）腫瘤特異性抗原（TumorspecificantigenTSA）：只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面的新抗原。

結(jié)腸癌結(jié)腸粘膜乳腺癌結(jié)腸癌的TSA+++--

這個結(jié)論的得出是用腫瘤移植試驗來證實的前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細(xì)胞前列腺癌細(xì)胞2、腫瘤抗原的分類1）腫瘤特異性抗原（Tumorspecifica25惡性腫瘤的發(fā)病機制課件26惡性腫瘤的發(fā)病機制課件27證實:腫瘤特異性抗原的存在；腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用。證實:28

2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociatedantigen，TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面也有，但在細(xì)胞癌變時含量明顯增加的抗原。

胚胎肝細(xì)胞畸胎瘤肝癌甲胎蛋白（AFP）+++++

腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細(xì)胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細(xì)胞的表面，也可從細(xì)胞表面脫落進入血液中，成為分泌性抗原。

腫瘤分化抗原：腫瘤細(xì)胞具有與分化程度相關(guān)的某些抗原2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociateda29（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制1.細(xì)胞免疫效應(yīng)1）T細(xì)胞①CD4+T細(xì)胞:

活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF細(xì)胞因子增強CTL的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。例如：IL-2為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)活化所必需

IL-2和IFN-γ激活和增強CTL、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)

IFN-γ促進腫瘤細(xì)胞表達主要組織相容性復(fù)合物1類分子（MHC-1)

IL-2,4,5,6可促進B細(xì)胞活化、增殖和分化

CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞②CD8+T細(xì)胞：

一是通過抗原受體識別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在Th細(xì)胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。二是活化CTL可分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制1.細(xì)胞免疫效應(yīng)30惡性腫瘤的發(fā)病機制課件31KillingoftumorcellsbyCTLKillingoftumorcellsbyCTL32DirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeBDirectCTLattackCTLTUMOURCEL33③γδ+T細(xì)胞多分布在全身各處上皮組織內(nèi)不受經(jīng)典MHC分子限制殺傷對NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞免疫監(jiān)視功能的第一道防線③γδ+T細(xì)胞342）NK細(xì)胞

能直接非特異性地殺傷瘤細(xì)胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預(yù)先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對白血病這類分散的腫瘤效果最佳，對實體瘤作用效果差，在早期，瘤細(xì)胞少時，效果好；反之，效果差，它的作用機制是：①NKR+瘤細(xì)胞抗原→直接地殺傷瘤細(xì)胞②NK細(xì)胞釋放的自然細(xì)胞殺傷因子，溶解瘤細(xì)胞③FcγR+接合有IgG的瘤細(xì)胞→通過ADCC效應(yīng)殺傷瘤細(xì)胞2）NK細(xì)胞35惡性腫瘤的發(fā)病機制課件363）巨噬細(xì)胞①活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞結(jié)合，通過釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。③通過特異性的抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞④活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細(xì)胞。

3）巨噬細(xì)胞37惡性腫瘤的發(fā)病機制課件38二．體液免疫效應(yīng)→激活補體→溶解瘤細(xì)胞→激活NK、MΦ、中性粒細(xì)胞→通過FcR，而發(fā)揮ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞Ab+瘤細(xì)胞→通過吞噬細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用，增加對瘤細(xì)胞的吞噬→通過改變瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而抑制粘附，不利于瘤細(xì)胞的生長和擴散。二．體液免疫效應(yīng)39三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過多種分子相互作用的一系列有序反應(yīng)，將來自細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)分子的過程。三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生40（一）細(xì)胞內(nèi)信號分子小分子第二信使：cAMPcGMPDAGIP3PIP3Ca2+等酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）

調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白（一）細(xì)胞內(nèi)信號分子41（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式細(xì)胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為電信號、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式42*Hedgehog

信號通路*Wnt

信號通路*酪氨酸激酶受體通路*轉(zhuǎn)化生長因子-β通路*核因子-κB

信號通路*整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號通路431.Hedgehog信號通路1.Hedgehog信號通路44Hedgehog信號通路是近年來備受關(guān)注的一個調(diào)控胚胎發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。Hedgehog信號通路的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成，如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等。Hedgehog信號通路主要由3部分組成：Hh信號肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。在正常狀態(tài)下，Hh蛋白由其經(jīng)過自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物

與膽固醇或脂?；Y(jié)合，附著于細(xì)胞模表面。Hh信號通路的激活是通過配體Hh與跨膜蛋白Ptch結(jié)合，進而解除Ptch對另一跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo再通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用Hedgehog信號通路是近年來備受關(guān)注的一個調(diào)控胚胎發(fā)育的452.Wnt信號通路2.Wnt信號通路46Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用，可調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信號通路異常Wnt信號通路主要分為3種類型：(1)經(jīng)典的Wnt信號途徑:通過β2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2)細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA蛋白和Jun激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過重排細(xì)胞骨架來調(diào)控細(xì)胞極性。(3)Wnt/Ca2+途徑：此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分。Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號途徑，在胚胎發(fā)育和中47在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1、組成Wnt信號途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異?；钴S；2、過多的Wnt信號使整個途徑都異常活化，細(xì)胞進行不必要的增殖；3、沒有Wnt信號時，細(xì)胞內(nèi)其他的活動也會通過Wnt途徑來刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機體不正常反應(yīng)。在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。483.酪氨酸激酶受體通路3.酪氨酸激酶受體通路49酪氨酸激酶受體通路：RTKs在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過程中起著重要的作用。RTKs包括受體型RTKs和非受體型RTKs兩大類

。RTKs具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體)，是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長因子配體結(jié)合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs特異結(jié)合的位點，配體與受體結(jié)合后，須通過該位點結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。PTKs激活信號控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。酪氨酸激酶受體通路：50在腫瘤的早期階段：由于其引起生長周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物；在腫瘤進展的過程中：TGF2β可由腫瘤細(xì)胞和(或)其周圍的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且細(xì)胞因TGF2β的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢生長；在腫瘤生長的晚期階段：TGF2β作為腫瘤的促進因子，通過刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境在腫瘤的早期階段：由于其引起生長周期阻斷的作用，它可作為腫瘤514.核因子-κB信號通路核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系NF-κB是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結(jié)構(gòu)性活化的NF-κB與腫瘤形成的幾個方面有關(guān)，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達促進腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進惡性轉(zhuǎn)化、浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成NF-κB的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細(xì)胞無限增殖和自主分裂，腫瘤形成。4.核因子-κB信號通路核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)52研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進細(xì)胞周期因子D1等基因的表達及G1/S期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細(xì)胞周期進行，并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-κB表達的上調(diào)，提示其高表達或過度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。報道NF-κB因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實體腫瘤的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進細(xì)胞周期因子D1等基因的表達及G535.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。整合素以兩種構(gòu)型存在：潛伏型(低親合力狀態(tài))和激活型(高親合力狀態(tài))。整合素通過胞外域與ECM，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號傳遞。1）細(xì)胞內(nèi)信號通過整合素傳導(dǎo)，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號傳導(dǎo)過程；2）整合素與配體結(jié)合后把胞外信號傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號傳導(dǎo)過程。5.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合54整合素表達于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加.隨著對腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及其對腫瘤生長、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來越了解。但是對于細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識還不夠充分。因此，仍然需要深入研究它們的結(jié)構(gòu)功能、表達調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機制，這樣不僅可以為闡明腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機制奠定基礎(chǔ)，也將為更好地從分子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障。整合素表達于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移55第三節(jié)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制腫瘤轉(zhuǎn)移的概念腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程第三節(jié)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制腫瘤轉(zhuǎn)移的概念56

一、轉(zhuǎn)移的概念癌細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，部分細(xì)胞被血流、淋巴液帶到另一部位或器官，在該處繁殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相同類型的腫瘤，這一過程即為轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特征之一。轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素。腫瘤轉(zhuǎn)移：一、轉(zhuǎn)移的概念癌細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入血57

二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說：

“種子與土壤”學(xué)說“腫瘤異質(zhì)性”理論

二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假58腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（CJCC標(biāo)準(zhǔn)）：

最大直徑在0.2-2mm之間的轉(zhuǎn)移灶。（一）、“種子與土壤”學(xué)說

認(rèn)為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞由于受到機體免疫系統(tǒng)的攻擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長形成轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（CJCC標(biāo)準(zhǔn)）：（一）、“種子與土壤”學(xué)說59惡性腫瘤的發(fā)病機制課件60（二）、“腫瘤異質(zhì)性”理論

認(rèn)為由單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在持續(xù)增殖過程中由于遺傳性狀的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之分。（二）、“腫瘤異質(zhì)性”理論61原發(fā)瘤的增殖腫瘤新生血管的生長瘤細(xì)胞侵襲基底膜

在循環(huán)系統(tǒng)中存活侵入血管或淋巴管

形成瘤栓并轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)隔靶器官滯留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程形成瘤栓并轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)隔靶器官滯留于靶器官微小血管中穿出血管并形62惡性腫瘤的發(fā)病機制課件63（一）腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）血管形成素成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)白細(xì)胞介素-8(IL-8)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PD-ECGF)2.

瘤細(xì)胞間粘附力降低腫瘤細(xì)胞的橋粒、半橋粒和間隙連接數(shù)量減少細(xì)胞內(nèi)的鈣含量減少瘤細(xì)胞表面電荷密度增加，相互排斥力加大細(xì)胞表面粘附分子缺失內(nèi)皮細(xì)胞遷移官腔結(jié)構(gòu)微血管網(wǎng)（一）腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的64（二）腫瘤細(xì)胞侵襲周圍組織五類因子參與腫瘤細(xì)胞的侵襲過程：運動因子：分裂素粘附分子：整合素、鈣粘連素、免疫球蛋白和選擇素組成趨化因子：纖維結(jié)合素、玻璃體結(jié)合蛋白、IV型膠原和彈性蛋白胞外基質(zhì)降解霉：基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)、胞漿酶、尿激酶纖維蛋白溶霉原激活因子（uPA)和組織蛋白酶血管形成因子：血管形成是腫瘤侵襲的必要條件之一（二）腫瘤細(xì)胞侵襲周圍組織五類因子參與腫瘤細(xì)胞的侵襲過程：65（三）腫瘤細(xì)胞侵入血管或淋巴管腫瘤超過1～2mm3時，新生血管形成是維持其生長所必需。宿主毛細(xì)血管網(wǎng)進入腫瘤組織。是血管生成刺激因子和抑制因子共同調(diào)控的結(jié)果（三）腫瘤細(xì)胞侵入血管或淋巴管腫瘤超過1～2mm3時，新生血66惡性腫瘤的發(fā)病機制課件67（四）循環(huán)腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞運動性增強，在粘附降解的過程中移動、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；在循環(huán)中運行，逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞。

（四）循環(huán)腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞運動性增強，在粘附降解的過程中移動68（五）腫瘤細(xì)胞的滯留、粘附、穿出管壁腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞的粘附并錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面。微小脈管對癌栓的截獲也是錨定粘附的方式。影響粘附的因素：碳?xì)漕惻渥优c選擇素透明質(zhì)酸裂解酶受體CD44v與整合素（五）腫瘤細(xì)胞的滯留、粘附、穿出管壁腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器69（五）轉(zhuǎn)移瘤的形成侵襲進入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡)。轉(zhuǎn)移能力高的細(xì)胞在循環(huán)中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易損因素。（五）轉(zhuǎn)移瘤的形成侵襲進入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡)70惡性腫瘤的發(fā)病機制課件71

四、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本模型（一）線性轉(zhuǎn)移模型（linearprogressionmodel）腫瘤個體發(fā)生的過程就是腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶微環(huán)境中形成腫瘤灶以及之后腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶形成轉(zhuǎn)移灶的過程。因此腫瘤原發(fā)灶的特性決定了在體內(nèi)散布的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的分子特性。（二）平行散播模型（parallelprogressionmodel）腫瘤細(xì)胞在完全獲得惡性腫瘤細(xì)胞的表型（即體細(xì)胞突變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力）之前就會脫離原發(fā)灶。這種原發(fā)灶腫瘤早期轉(zhuǎn)移以及原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞之間具有差異。四、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本模型（一）線性轉(zhuǎn)移模72乳腺癌線性轉(zhuǎn)移模型乳腺癌線性轉(zhuǎn)移模型73乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型74乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型752016年9月9日第五章惡性腫瘤的發(fā)病機制寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院腫瘤學(xué)系李金平副教授2016年9月9日第五章惡性腫瘤的發(fā)病機制寧夏醫(yī)科大學(xué)76化學(xué)因素 遺傳素質(zhì)物理因素生物因素 免疫狀態(tài)DNA損傷修復(fù)致癌物代謝機體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞

化學(xué)因素 遺傳素質(zhì)77第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因端粒、端粒酶和腫瘤第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概781976年對Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針,對正常小雞細(xì)胞進行雜交試驗，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞也有類似的基因此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類似的DNA序列不僅存在于正常小雞細(xì)胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊椎動物中，在正常的細(xì)胞中表達。后來,發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細(xì)胞中也存在與脊椎動物癌基因同源的DNA序列。這說明生物進化過程的保守性，因而認(rèn)為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先。一、原癌基因(proto-oncogene)1976年對Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)79這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進細(xì)胞生長和增殖的蛋白。

BishopJM和VarmusHE由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細(xì)胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎。這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因80細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)當(dāng)原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，這些基因稱為細(xì)胞癌基因原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過程稱為原癌基因激活細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)當(dāng)原癌基因發(fā)81原癌基因激活方式

點突變(pointmutation)

例如T24人類膀胱癌細(xì)胞的研究顯示

Ras基因(調(diào)控生長分化）

GGC

GTC

甘氨酸

纈氨酸1212GTPGDP（Ras腫瘤蛋白）無活性Ras-GDP活化Ras-GTPXXMAP激酶通路轉(zhuǎn)錄激活激活細(xì)胞周期進行Myc蛋白生長因子—受體GTP原癌基因激活方式點突變(pointmutation)82

基因擴增（geneamplification)---基因的拷貝數(shù)增加

染色體重排(chromosomalrearrangements)

包括易位（translocation）和倒轉(zhuǎn)（inversion）*易位使原癌基因被置于很強的啟動子控制下而過度表達

例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活

*易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白例：慢性粒細(xì)胞白血病的費城染色體，形成Bcr-Abl融合基因編碼Bcr/Abl融合蛋白啟動子插入

使原癌基因過度表達，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常并能促進細(xì)胞生長的蛋白原癌基因激活方式基因擴增（geneamplification)原癌基因激83二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長增殖，其功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化

Rb基因定位于13q14,其純合型丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤把正常的Rb基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。

Rb基因的丟失或失活見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等二、腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene84轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)錄因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因轉(zhuǎn)錄激活E2F位點Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用cyclin/CDK生長因子生長抑制因子轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)85p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時P53活化---

抑制增殖促進修復(fù)誘導(dǎo)凋亡——防止腫瘤發(fā)生P53突變或丟失---

錯誤傳代、積累——導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時86

三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因

凋亡調(diào)控基因例*bcl-2基因的過度表達與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（bcl-2蛋白抑制凋亡）*bax---促進細(xì)胞凋亡

DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

*著色性干皮病患者有遺傳性DNA修復(fù)基因異常，易患皮膚癌三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNA修復(fù)基因凋亡87四、端粒、端粒酶和腫瘤

端粒（telomeres）

正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細(xì)胞DNA復(fù)制次數(shù)的DNA重復(fù)序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。

細(xì)胞的生命計時器端粒酶（telomerase）

端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù)

絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān)。四、端粒、端粒酶和腫瘤端粒（telomeres）88第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機制遺傳因素腫瘤免疫細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機制遺傳因素89

一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實：腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實：90腫瘤發(fā)病率的種族差異

新加坡的中國人馬來西亞人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌＜白人，松果體瘤＞其它民族10多倍

腫瘤發(fā)病率的種族差異新加坡的中國人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13911913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。1913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.921.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼癌RB）遺傳性腫瘤93惡性腫瘤的發(fā)病機制課件942.家族性結(jié)腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV123II12345I12III123452.家族性結(jié)腸息肉（FPC）---遺傳性癌前病變IV953.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）964.Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤）4.Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤）97

二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。（一）腫瘤抗原二、腫瘤免疫腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中98基因突變、重排細(xì)胞癌變過程中不表達基因的激活抗原合成過程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常胚胎時期抗原的異常、異位表達基因產(chǎn)物的過度表達外源性基因的表達（病毒基因）1、基因突變、重排細(xì)胞癌變過程中不表達基因的激活抗原合成過程的某99

1）腫瘤特異性抗原（TumorspecificantigenTSA）：只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面的新抗原。

結(jié)腸癌結(jié)腸粘膜乳腺癌結(jié)腸癌的TSA+++--

這個結(jié)論的得出是用腫瘤移植試驗來證實的前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細(xì)胞前列腺癌細(xì)胞2、腫瘤抗原的分類1）腫瘤特異性抗原（Tumorspecifica100惡性腫瘤的發(fā)病機制課件101惡性腫瘤的發(fā)病機制課件102證實:腫瘤特異性抗原的存在；腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用。證實:103

2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociatedantigen，TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面也有，但在細(xì)胞癌變時含量明顯增加的抗原。

胚胎肝細(xì)胞畸胎瘤肝癌甲胎蛋白（AFP）+++++

腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細(xì)胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細(xì)胞的表面，也可從細(xì)胞表面脫落進入血液中，成為分泌性抗原。

腫瘤分化抗原：腫瘤細(xì)胞具有與分化程度相關(guān)的某些抗原2）腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociateda104（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制1.細(xì)胞免疫效應(yīng)1）T細(xì)胞①CD4+T細(xì)胞:

活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF細(xì)胞因子增強CTL的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。例如：IL-2為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)活化所必需

IL-2和IFN-γ激活和增強CTL、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)

IFN-γ促進腫瘤細(xì)胞表達主要組織相容性復(fù)合物1類分子（MHC-1)

IL-2,4,5,6可促進B細(xì)胞活化、增殖和分化

CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞②CD8+T細(xì)胞：

一是通過抗原受體識別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在Th細(xì)胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。二是活化CTL可分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制1.細(xì)胞免疫效應(yīng)105惡性腫瘤的發(fā)病機制課件106KillingoftumorcellsbyCTLKillingoftumorcellsbyCTL107DirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeBDirectCTLattackCTLTUMOURCEL108③γδ+T細(xì)胞多分布在全身各處上皮組織內(nèi)不受經(jīng)典MHC分子限制殺傷對NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞免疫監(jiān)視功能的第一道防線③γδ+T細(xì)胞1092）NK細(xì)胞

能直接非特異性地殺傷瘤細(xì)胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預(yù)先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對白血病這類分散的腫瘤效果最佳，對實體瘤作用效果差，在早期，瘤細(xì)胞少時，效果好；反之，效果差，它的作用機制是：①NKR+瘤細(xì)胞抗原→直接地殺傷瘤細(xì)胞②NK細(xì)胞釋放的自然細(xì)胞殺傷因子，溶解瘤細(xì)胞③FcγR+接合有IgG的瘤細(xì)胞→通過ADCC效應(yīng)殺傷瘤細(xì)胞2）NK細(xì)胞110惡性腫瘤的發(fā)病機制課件1113）巨噬細(xì)胞①活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞結(jié)合，通過釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。③通過特異性的抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞④活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細(xì)胞。

3）巨噬細(xì)胞112惡性腫瘤的發(fā)病機制課件113二．體液免疫效應(yīng)→激活補體→溶解瘤細(xì)胞→激活NK、MΦ、中性粒細(xì)胞→通過FcR，而發(fā)揮ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞Ab+瘤細(xì)胞→通過吞噬細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用，增加對瘤細(xì)胞的吞噬→通過改變瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而抑制粘附，不利于瘤細(xì)胞的生長和擴散。二．體液免疫效應(yīng)114三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過多種分子相互作用的一系列有序反應(yīng)，將來自細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)分子的過程。三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生115（一）細(xì)胞內(nèi)信號分子小分子第二信使：cAMPcGMPDAGIP3PIP3Ca2+等酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）

調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白（一）細(xì)胞內(nèi)信號分子116（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式細(xì)胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為電信號、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式117*Hedgehog

信號通路*Wnt

信號通路*酪氨酸激酶受體通路*轉(zhuǎn)化生長因子-β通路*核因子-κB

信號通路*整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號通路1181.Hedgehog信號通路1.Hedgehog信號通路119Hedgehog信號通路是近年來備受關(guān)注的一個調(diào)控胚胎發(fā)育的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。Hedgehog信號通路的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成，如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等。Hedgehog信號通路主要由3部分組成：Hh信號肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。在正常狀態(tài)下，Hh蛋白由其經(jīng)過自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物

與膽固醇或脂酰基結(jié)合，附著于細(xì)胞模表面。Hh信號通路的激活是通過配體Hh與跨膜蛋白Ptch結(jié)合，進而解除Ptch對另一跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo再通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用Hedgehog信號通路是近年來備受關(guān)注的一個調(diào)控胚胎發(fā)育的1202.Wnt信號通路2.Wnt信號通路121Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用，可調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信號通路異常Wnt信號通路主要分為3種類型：(1)經(jīng)典的Wnt信號途徑:通過β2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2)細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA蛋白和Jun激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過重排細(xì)胞骨架來調(diào)控細(xì)胞極性。(3)Wnt/Ca2+途徑：此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分。Wnt信號通路是一條在進化上保守的信號途徑，在胚胎發(fā)育和中122在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1、組成Wnt信號途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異?；钴S；2、過多的Wnt信號使整個途徑都異常活化，細(xì)胞進行不必要的增殖；3、沒有Wnt信號時，細(xì)胞內(nèi)其他的活動也會通過Wnt途徑來刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機體不正常反應(yīng)。在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1233.酪氨酸激酶受體通路3.酪氨酸激酶受體通路124酪氨酸激酶受體通路：RTKs在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過程中起著重要的作用。RTKs包括受體型RTKs和非受體型RTKs兩大類

。RTKs具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體)，是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長因子配體結(jié)合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs特異結(jié)合的位點，配體與受體結(jié)合后，須通過該位點結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。PTKs激活信號控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。酪氨酸激酶受體通路：125在腫瘤的早期階段：由于其引起生長周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物；在腫瘤進展的過程中：TGF2β可由腫瘤細(xì)胞和(或)其周圍的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且細(xì)胞因TGF2β的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢生長；在腫瘤生長的晚期階段：TGF2β作為腫瘤的促進因子，通過刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境在腫瘤的早期階段：由于其引起生長周期阻斷的作用，它可作為腫瘤1264.核因子-κB信號通路核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系NF-κB是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結(jié)構(gòu)性活化的NF-κB與腫瘤形成的幾個方面有關(guān)，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達促進腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進惡性轉(zhuǎn)化、浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成NF-κB的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細(xì)胞無限增殖和自主分裂，腫瘤形成。4.核因子-κB信號通路核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)127研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進細(xì)胞周期因子D1等基因的表達及G1/S期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細(xì)胞周期進行，并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-κB表達的上調(diào)，提示其高表達或過度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。報道NF-κB因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實體腫瘤的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可以促進細(xì)胞周期因子D1等基因的表達及G1285.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。整合素以兩種構(gòu)型存在：潛伏型(低親合力狀態(tài))和激活型(高親合力狀態(tài))。整合素通過胞外域與ECM，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號傳遞。1）細(xì)胞內(nèi)信號通過整合素傳導(dǎo)，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號傳導(dǎo)過程；2）整合素與配體結(jié)合后把胞外信號傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號傳導(dǎo)過程。5.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族。整合129整合素表達于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加.隨著對腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及其對腫瘤生長、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來越了解。但是對于細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識還不夠充分。因此，仍然需