無菌制劑生產技術課件

2022/11/3無菌制劑生產技術2022/11/2無菌制劑生產技術1

潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015100級一、潔凈室的凈化標準

潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數0.5m2

各種注射劑及工序對潔凈度的要求

100級

最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無菌濾過的產品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

無菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝。

10000級

最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。

100000級

最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。

各種注射劑及工序對潔凈度的要求

100級

最終滅菌的藥3二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱或冷卻、加濕或去濕等各種處理的系統(tǒng)。空氣凈化設備與裝置分為以下幾類：空氣濾過器空調系統(tǒng)緩沖室空氣吹淋室潔凈工作臺二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱4任務二小容量注射劑的生產技術任務二小容量注射劑的生產技術5一、工藝流程注射劑生產過程包括原輔料準備、配液（過濾）、灌封、滅菌、質檢、印字、包裝等。一、工藝流程注射劑生產過程包括原輔料準備、配液（過濾）、灌封6無菌制劑生產技術課件7二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質玻璃制成的安瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積通常有1、2、5、10mL等幾種。二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質8安瓿應滿足以下要求應無色透明，便于澄明度、雜質、藥液變質情況檢查應具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數要有足夠的物理強度，耐受熱壓滅菌的壓力，并避免生產、操作、保存過程中破損。化學穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥業(yè)的PH熔點低，易于熔封不得有氣泡、麻點、沙粒等安瓿應滿足以下要求應無色透明，便于澄明度、雜質、藥液變質情況91、安瓿的質量檢查：物理檢查、化學檢查、裝藥試驗2、安瓿的洗滌（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（3）超聲波洗滌法1、安瓿的質量檢查：物理檢查、化學檢查、裝藥試驗103、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h滅菌：180°C，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內使用3、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h11三、小容量注射劑的生產工藝（1）注射液的配制1）原料的質量要求、投料計算符合藥典：注射原料標準小樣試制不同批號原輔料投料：兩人核對結晶水，含量下降（滅菌），三、小容量注射劑的生產工藝（1）注射液的配制122）配制用具的選擇、處理配液缸清洗、滅菌2）配制用具的選擇、處理133）配制方法濃配法：雜質多、過濾時間稀配法：原料質量好新鮮注射用水〈12h半成品檢測后，灌裝。3）配制方法14（1）濾器種類與特點粗濾（預濾）及精濾（末端濾過）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。

2、注射液的濾過（1）濾器種類與特點2、注射液的濾過15砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號500ml/min中號500～300ml/min細號300ml/min以下。質地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過。砂濾棒：16多孔素瓷濾棒白陶土燒結而成，質地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過。多孔素瓷濾棒17砂濾棒特點：價廉易得，濾速快但易于脫沙，對藥液吸附性強，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。

砂濾棒特點：18垂熔玻璃濾器：系用硬質玻璃細粉燒結而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有1～6號精濾或膜濾前的預濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過器，3號（15～40m）多用于常壓濾過，4號（5～15m）可用于減壓或加壓濾過，6號(2m)作無菌濾過。

垂熔玻璃濾器：19特點：化學穩(wěn)定性強，對藥液的pH值無影響；濾過時無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。

特點：20微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質?？讖綇?.025～14m特點：孔徑小、均勻、截留能力強；質地輕而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過時無介質脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會產生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜濾器：21微孔濾膜的濾過器：

圓盤形膜濾器

濾膜安放時，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應放在注射用水中浸漬潤濕12h(70℃)以上。安裝時，濾膜上還可以加2～3層濾紙，以提高濾過效果。

微孔濾膜的濾過器：222、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質量好、慢2、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質量好、慢232、注射液的濾過裝置減壓濾過設備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質量加壓濾過設備復雜壓力穩(wěn)，質量好，產量高正壓---無菌濾過2、注射液的濾過裝置減壓濾過加壓濾過24（三）、注射液的灌封1）灌注藥液2）封口100級，灌立即封---減少污染（三）、注射液的灌封1）灌注藥液254、注射液的灌封1）灌注藥液劑量準確、藥液不粘瓶、不污染增加裝量試灌4、注射液的灌封1）灌注藥液264、注射液的灌封2）封口拉封、頂封不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡4、注射液的灌封2）封口274、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞（2）機械：灌封機4、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞28影響灌封質量的因素主要有：劑量不準確封口不嚴大頭(鼓泡)

癟頭焦頭影響灌封質量的因素主要有：29部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：30部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：31（四）、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌滅菌效果------藥物穩(wěn)定性配制---滅菌〈12h（四）、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌32（2）檢漏污染、泄漏抽真空---顏料溶液（2）檢漏33四、注射液的質量檢查（一）澄明度白點、纖維、玻璃屑（二）熱原1、家兔法：與人一致對熱原的反應2、鱟試驗法：變形細胞溶解物+內毒素---凝聚反應操作簡單、靈敏度高（10倍）特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）四、注射液的質量檢查（一）澄明度34（三）無菌檢查（四）降壓物質的檢查（五）其他：包括注射劑的質量檢測、鑒別、含量測定、PH值測定、毒性試驗和刺激性試驗（三）無菌檢查352022/11/3無菌制劑生產技術2022/11/2無菌制劑生產技術36

潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015100級一、潔凈室的凈化標準

潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數0.5m37

各種注射劑及工序對潔凈度的要求

100級

最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無菌濾過的產品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

無菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝。

10000級

最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。

100000級

最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。

各種注射劑及工序對潔凈度的要求

100級

最終滅菌的藥38二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱或冷卻、加濕或去濕等各種處理的系統(tǒng)?？諝鈨艋O備與裝置分為以下幾類：空氣濾過器空調系統(tǒng)緩沖室空氣吹淋室潔凈工作臺二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱39任務二小容量注射劑的生產技術任務二小容量注射劑的生產技術40一、工藝流程注射劑生產過程包括原輔料準備、配液（過濾）、灌封、滅菌、質檢、印字、包裝等。一、工藝流程注射劑生產過程包括原輔料準備、配液（過濾）、灌封41無菌制劑生產技術課件42二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質玻璃制成的安瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積通常有1、2、5、10mL等幾種。二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質43安瓿應滿足以下要求應無色透明，便于澄明度、雜質、藥液變質情況檢查應具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數要有足夠的物理強度，耐受熱壓滅菌的壓力，并避免生產、操作、保存過程中破損。化學穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥業(yè)的PH熔點低，易于熔封不得有氣泡、麻點、沙粒等安瓿應滿足以下要求應無色透明，便于澄明度、雜質、藥液變質情況441、安瓿的質量檢查：物理檢查、化學檢查、裝藥試驗2、安瓿的洗滌（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（3）超聲波洗滌法1、安瓿的質量檢查：物理檢查、化學檢查、裝藥試驗453、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h滅菌：180°C，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內使用3、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h46三、小容量注射劑的生產工藝（1）注射液的配制1）原料的質量要求、投料計算符合藥典：注射原料標準小樣試制不同批號原輔料投料：兩人核對結晶水，含量下降（滅菌），三、小容量注射劑的生產工藝（1）注射液的配制472）配制用具的選擇、處理配液缸清洗、滅菌2）配制用具的選擇、處理483）配制方法濃配法：雜質多、過濾時間稀配法：原料質量好新鮮注射用水〈12h半成品檢測后，灌裝。3）配制方法49（1）濾器種類與特點粗濾（預濾）及精濾（末端濾過）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。

2、注射液的濾過（1）濾器種類與特點2、注射液的濾過50砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號500ml/min中號500～300ml/min細號300ml/min以下。質地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過。砂濾棒：51多孔素瓷濾棒白陶土燒結而成，質地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過。多孔素瓷濾棒52砂濾棒特點：價廉易得，濾速快但易于脫沙，對藥液吸附性強，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。

砂濾棒特點：53垂熔玻璃濾器：系用硬質玻璃細粉燒結而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有1～6號精濾或膜濾前的預濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過器，3號（15～40m）多用于常壓濾過，4號（5～15m）可用于減壓或加壓濾過，6號(2m)作無菌濾過。

垂熔玻璃濾器：54特點：化學穩(wěn)定性強，對藥液的pH值無影響；濾過時無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。

特點：55微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質?？讖綇?.025～14m特點：孔徑小、均勻、截留能力強；質地輕而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過時無介質脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會產生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜濾器：56微孔濾膜的濾過器：

圓盤形膜濾器

濾膜安放時，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應放在注射用水中浸漬潤濕12h(70℃)以上。安裝時，濾膜上還可以加2～3層濾紙，以提高濾過效果。

微孔濾膜的濾過器：572、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質量好、慢2、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質量好、慢582、注射液的濾過裝置減壓濾過設備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質量加壓濾過設備復雜壓力穩(wěn)，質量好，產量高正壓---無菌濾過2、注