藥物化學(xué)(第五版)課件10 2利尿藥

第二節(jié)利尿藥Diuretics1第二節(jié)利尿藥Diuretics1利尿藥常作為抗高血壓用藥排鈉利水降低血容量

長期服用利尿藥后，可使2受體密度下降40％，從而使交感神經(jīng)沖動所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低原發(fā)性高血壓患者的腎上腺2受體增加可達到正常人的2倍間接使細胞內(nèi)Na+降低，阻止了高血壓患者的鈉、鈣交換倒流也調(diào)節(jié)了血壓2利尿藥常作為抗高血壓用藥排鈉利水降低血容量2原尿生成3原尿生成3腎小管重吸收4腎小管重吸收4利尿藥作用機理影響原尿的重吸收影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例某些利尿藥作用于酶和受體，間接影響原尿的重吸收導(dǎo)致尿量增加和腎臟加快對尿的排泄5利尿藥作用機理影響原尿的重吸收5利尿藥分類（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑（3）髓袢升支利尿藥（4）保鉀利尿藥6利尿藥分類（1）滲透性利尿藥6利尿藥作用部位7利尿藥作用部位7本節(jié)主要內(nèi)容一、滲透利尿藥甘露醇二、碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺氫氯噻嗪*三、髓袢升支利尿藥呋噻米*依他尼酸四、保鉀利尿藥螺內(nèi)酯*氨苯喋啶8本節(jié)主要內(nèi)容一、滲透利尿藥三、髓袢升支利尿藥899一、滲透利尿藥一類不易代謝的低分子量的化合物能過濾通過腎小球到腎小管，而且不再被重吸收，形成高滲而阻止重吸收多羥基化合物（異山梨醇），糖（葡萄糖、蔗糖）10一、滲透利尿藥一類不易代謝的低分子量的化合物10甘露醇D-Mannitol11甘露醇D-Mannitol11理化性質(zhì)d型mp.165~169℃l型mp.164℃dl型mp.170℃5.07%為等滲液12理化性質(zhì)d型mp.165~169℃12作用特點D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高，使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓，在體內(nèi)不代謝。經(jīng)腎小球濾過后幾乎不為腎小管再吸收，在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡，導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外而產(chǎn)生脫水和利尿作用。13作用特點D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高不良反應(yīng)體液電解質(zhì)失調(diào)等氣溫較低時析出結(jié)晶注射時漏出血管外可發(fā)生組織腫脹或壞死14不良反應(yīng)體液電解質(zhì)失調(diào)等14山梨醇與D-Mannitol互為異構(gòu)體，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為糖元、葡萄糖，故利尿作用較弱15山梨醇與D-Mannitol互為異構(gòu)體，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為糖元、1616二、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進鈉離子的重吸收當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，導(dǎo)致Na+濃度增加，機體維持滲透壓，也增加了排尿量17二、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促乙酰唑胺Acetazolamide18乙酰唑胺Acetazolamide18發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高。食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋，（母雞不能合成出足夠的碳酸鈣）。人們認識到磺胺基團與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制機體內(nèi)的碳酸酐酶。19發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及p發(fā)現(xiàn)Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開始用于臨床為第一個非汞利尿劑。20發(fā)現(xiàn)Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物理化性質(zhì)1，弱酸性2，鑒別反應(yīng)21理化性質(zhì)1，弱酸性21弱酸性

pKa7.2磺酰氨基的氫離子能離解22弱酸性pKa7.222鑒別反應(yīng)形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑成白色沉淀與硫酸酮試液成蘭綠色沉淀23鑒別反應(yīng)形成鈉鹽23鑒別反應(yīng)與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成24鑒別反應(yīng)與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成24Acetazolamide與碳酸酐酶的作用25Acetazolamide與碳酸酐酶的作用25作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫可口服使用，使用時間長達8~12hr26作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水不良反應(yīng)長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒碳酸酐酶抑制劑就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達到酸堿平衡Acetazolamide的利尿作用是有限的27不良反應(yīng)長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，2828氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞29氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide29結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide30結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團后，排鈉離子和氯離子的作用顯著增強31發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用31發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性也是弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)氨基被?；?，意外地環(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類32發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性32合成33合成33理化性質(zhì)1，酸性2，固體穩(wěn)定3，水解性4，鑒別反應(yīng)34理化性質(zhì)1，酸性34酸性因磺?；奈娮有?yīng)Hydrochlorothiazide具有酸性易溶于堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機堿和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.235酸性因磺?；奈娮有?yīng)Hydrochlorothiazi固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬36固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5水解性水溶液發(fā)生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺反應(yīng)速度受溫度和溶液pH值的影響37水解性水溶液發(fā)生水解37鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料38鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有輕微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治療水腫心因性水腫因肝、腎疾病引起的水腫治療高血壓39作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收39不良反應(yīng)長期使用可發(fā)生缺鉀，發(fā)生過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡如低血鉀、低氯堿中毒還具交叉過敏反應(yīng)40不良反應(yīng)長期使用40Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系41Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系41類似藥物喹唑啉酮衍生物酮基置換苯并噻二唑的砜基結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似所以有利尿作用，連副作用也相同MetolazoneQuinetazone42類似藥物喹唑啉酮衍生物MetolazoneQuinet喹唑啉酮利尿藥利尿藥有較長的活性作用時間Chlorothiazide6~10hQuinetazone18~24hMetolazone12~24h43喹唑啉酮利尿藥利尿藥有較長的活性作用時間43苯并吡咯酮類藥物對Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化，得到Chlorthalidone，對碳酸酐酶的抑制作用比Hydrochlorothiazide強70倍44苯并吡咯酮類藥物對Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化，得到4545三、髓袢升支利尿藥強效利尿藥46三、髓袢升支利尿藥強效利尿藥46呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸47呋噻米Furosemide47結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid48結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-（Aminosulfonyl）-4-chlo結(jié)構(gòu)特點氯原子和磺酰胺基的取代分子中擁有羧基，所以Furosemide的酸性比噻嗪類強49結(jié)構(gòu)特點氯原子和磺酰胺基的取代49理化性質(zhì)酸性pKa3.950理化性質(zhì)酸性50鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀可水解后，重氮化偶合

51鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色作用機理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用雖然從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一—鄰氨基苯甲酸的衍生物52作用機理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用52作用機理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位有很強的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠曲小管，起效快，但作用時間短。53作用機理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位53體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄僅有少量的代謝物，多發(fā)生在呋喃環(huán)上54體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄54作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍作用時間則較短為6~8h還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用55作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫有溫和的降低血壓的作用56臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫5不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡高尿酸癥胃腸道反應(yīng)57不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡57依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸58依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸58發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對Na+的再吸收從而達到利尿作用設(shè)計出對位不飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強的利尿作用59發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對Na發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強活性烯基末端上的氫原子使分子具有一定的酸性，在腎臟能和巰基進行烷化反應(yīng)而分子中的親脂部分可提供對酶的親和力

60發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強活性60作用特點EtacrynicAcid為強利尿藥，利尿作用強而迅速，時間較短61作用特點EtacrynicAcid為強利尿藥，利尿作用強而同類藥物TienillicAcid為第一個不升高血漿中尿酸水平的利尿藥但作用時間較短62同類藥物TienillicAcid為第一個不升高血漿中尿酸同類藥物Musolimine為高效利尿劑起效迅速，類似呋塞米持續(xù)時間為6至8hr，比速尿的持續(xù)時間長利尿作用也比較強63同類藥物Musolimine為高效利尿劑63花64花64四、保鉀利尿藥鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用從而具有利尿作用65四、保鉀利尿藥鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑65螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通66螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通66結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸--內(nèi)酯67結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-性狀略黃白色結(jié)晶粉末mp.203~209℃，熔融時同時分解，有少許硫醇氣味比旋度[]-33.5°（CHCl3）難溶于水，易溶于氯仿、乙醇68性狀略黃白色結(jié)晶粉末68穩(wěn)定性在空氣中穩(wěn)定室溫放置7天未見變色現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Spironolactone可降解為坎利酮（Canrenone）和Dienone降解在一般藥劑中和化學(xué)純產(chǎn)品中很少產(chǎn)生據(jù)測定，在46℃條件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成69穩(wěn)定性在空氣中穩(wěn)定69鑒別反應(yīng)與硫酸反應(yīng)與異煙肼縮合羥肟酸鐵鹽反應(yīng)70鑒別反應(yīng)與硫酸反應(yīng)70鑒別反應(yīng)-1與硫酸反應(yīng)呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生顏色的產(chǎn)生與硫酸對甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關(guān)71鑒別反應(yīng)-1與硫酸反應(yīng)71鑒別反應(yīng)-2與異煙肼縮合生成可溶性黃色產(chǎn)物72鑒別反應(yīng)-2與異煙肼縮合72鑒別反應(yīng)-3在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物水解生成乙酰羥胺，再與三價鐵離子絡(luò)合而成Spironolactone的降解產(chǎn)物坎利酮無此顏色反應(yīng)73鑒別反應(yīng)-3在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物藥物代謝口服后，大約為70％Spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸74藥物代謝口服后，大約為70％Spironolactone立即坎利酮為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑有人認為是Spironolactone的體內(nèi)活性形式坎利酮的內(nèi)酯環(huán)易水解為陰離子形式無活性物，但它很容易酯化為坎利酮75坎利酮為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑75作用靶點Spironolactone是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用具有利尿作用76作用靶點Spironolactone是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）作用機理醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固酮分子結(jié)合而有活性Spironolactone能與非活性構(gòu)象形式的醛固酮受體鍵合，而阻止受體向活性構(gòu)象翻轉(zhuǎn)從而抑制鈉離子和氯離子的重吸收，同時大大減少了水的重吸收77作用機理醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固副作用高血鉀癥所以有時與固定劑量的Hydrochlorothiazide聯(lián)合使用有抗雄激素作用可引起陽萎和男性女性化同時還有微弱孕激素作用導(dǎo)致婦女月經(jīng)不調(diào)78副作用高血鉀癥78研究方向開發(fā)集中在合成無其它性激素作用的特異性藥物方面Dihydrospirorenone能升高抗醛固酮的活性79研究方向開發(fā)集中在合成無其它性激素作用的特異性藥物方面798080小結(jié)（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑（3）髓袢升支利尿藥（4）保鉀利尿藥81小結(jié)（1）滲透性利尿藥81主要學(xué)習(xí)藥物氫氯噻嗪*呋噻米*螺內(nèi)酯*82主要學(xué)習(xí)藥物氫氯噻嗪*828383謝謝84謝謝84第二節(jié)利尿藥Diuretics85第二節(jié)利尿藥Diuretics1利尿藥常作為抗高血壓用藥排鈉利水降低血容量

長期服用利尿藥后，可使2受體密度下降40％，從而使交感神經(jīng)沖動所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低原發(fā)性高血壓患者的腎上腺2受體增加可達到正常人的2倍間接使細胞內(nèi)Na+降低，阻止了高血壓患者的鈉、鈣交換倒流也調(diào)節(jié)了血壓86利尿藥常作為抗高血壓用藥排鈉利水降低血容量2原尿生成87原尿生成3腎小管重吸收88腎小管重吸收4利尿藥作用機理影響原尿的重吸收影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例某些利尿藥作用于酶和受體，間接影響原尿的重吸收導(dǎo)致尿量增加和腎臟加快對尿的排泄89利尿藥作用機理影響原尿的重吸收5利尿藥分類（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑（3）髓袢升支利尿藥（4）保鉀利尿藥90利尿藥分類（1）滲透性利尿藥6利尿藥作用部位91利尿藥作用部位7本節(jié)主要內(nèi)容一、滲透利尿藥甘露醇二、碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺氫氯噻嗪*三、髓袢升支利尿藥呋噻米*依他尼酸四、保鉀利尿藥螺內(nèi)酯*氨苯喋啶92本節(jié)主要內(nèi)容一、滲透利尿藥三、髓袢升支利尿藥8939一、滲透利尿藥一類不易代謝的低分子量的化合物能過濾通過腎小球到腎小管，而且不再被重吸收，形成高滲而阻止重吸收多羥基化合物（異山梨醇），糖（葡萄糖、蔗糖）94一、滲透利尿藥一類不易代謝的低分子量的化合物10甘露醇D-Mannitol95甘露醇D-Mannitol11理化性質(zhì)d型mp.165~169℃l型mp.164℃dl型mp.170℃5.07%為等滲液96理化性質(zhì)d型mp.165~169℃12作用特點D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高，使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓，在體內(nèi)不代謝。經(jīng)腎小球濾過后幾乎不為腎小管再吸收，在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡，導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外而產(chǎn)生脫水和利尿作用。97作用特點D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高不良反應(yīng)體液電解質(zhì)失調(diào)等氣溫較低時析出結(jié)晶注射時漏出血管外可發(fā)生組織腫脹或壞死98不良反應(yīng)體液電解質(zhì)失調(diào)等14山梨醇與D-Mannitol互為異構(gòu)體，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為糖元、葡萄糖，故利尿作用較弱99山梨醇與D-Mannitol互為異構(gòu)體，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為糖元、10016二、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進鈉離子的重吸收當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，導(dǎo)致Na+濃度增加，機體維持滲透壓，也增加了排尿量101二、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促乙酰唑胺Acetazolamide102乙酰唑胺Acetazolamide18發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高。食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋，（母雞不能合成出足夠的碳酸鈣）。人們認識到磺胺基團與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制機體內(nèi)的碳酸酐酶。103發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及p發(fā)現(xiàn)Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開始用于臨床為第一個非汞利尿劑。104發(fā)現(xiàn)Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物理化性質(zhì)1，弱酸性2，鑒別反應(yīng)105理化性質(zhì)1，弱酸性21弱酸性

pKa7.2磺酰氨基的氫離子能離解106弱酸性pKa7.222鑒別反應(yīng)形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑成白色沉淀與硫酸酮試液成蘭綠色沉淀107鑒別反應(yīng)形成鈉鹽23鑒別反應(yīng)與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成108鑒別反應(yīng)與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成24Acetazolamide與碳酸酐酶的作用109Acetazolamide與碳酸酐酶的作用25作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫可口服使用，使用時間長達8~12hr110作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水不良反應(yīng)長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒碳酸酐酶抑制劑就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達到酸堿平衡Acetazolamide的利尿作用是有限的111不良反應(yīng)長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，11228氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞113氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide29結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide114結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團后，排鈉離子和氯離子的作用顯著增強115發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用31發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性也是弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)氨基被?；?，意外地環(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類116發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性32合成117合成33理化性質(zhì)1，酸性2，固體穩(wěn)定3，水解性4，鑒別反應(yīng)118理化性質(zhì)1，酸性34酸性因磺?；奈娮有?yīng)Hydrochlorothiazide具有酸性易溶于堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機堿和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2119酸性因磺?；奈娮有?yīng)Hydrochlorothiazi固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬120固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5水解性水溶液發(fā)生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺反應(yīng)速度受溫度和溶液pH值的影響121水解性水溶液發(fā)生水解37鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料122鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有輕微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治療水腫心因性水腫因肝、腎疾病引起的水腫治療高血壓123作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收39不良反應(yīng)長期使用可發(fā)生缺鉀，發(fā)生過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡如低血鉀、低氯堿中毒還具交叉過敏反應(yīng)124不良反應(yīng)長期使用40Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系125Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系41類似藥物喹唑啉酮衍生物酮基置換苯并噻二唑的砜基結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似所以有利尿作用，連副作用也相同MetolazoneQuinetazone126類似藥物喹唑啉酮衍生物MetolazoneQuinet喹唑啉酮利尿藥利尿藥有較長的活性作用時間Chlorothiazide6~10hQuinetazone18~24hMetolazone12~24h127喹唑啉酮利尿藥利尿藥有較長的活性作用時間43苯并吡咯酮類藥物對Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化，得到Chlorthalidone，對碳酸酐酶的抑制作用比Hydrochlorothiazide強70倍128苯并吡咯酮類藥物對Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化，得到12945三、髓袢升支利尿藥強效利尿藥130三、髓袢升支利尿藥強效利尿藥46呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸131呋噻米Furosemide47結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid132結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-（Aminosulfonyl）-4-chlo結(jié)構(gòu)特點氯原子和磺酰胺基的取代分子中擁有羧基，所以Furosemide的酸性比噻嗪類強133結(jié)構(gòu)特點氯原子和磺酰胺基的取代49理化性質(zhì)酸性pKa3.9134理化性質(zhì)酸性50鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀可水解后，重氮化偶合

135鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色作用機理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用雖然從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一—鄰氨基苯甲酸的衍生物136作用機理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用52作用機理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位有很強的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠曲小管，起效快，但作用時間短。137作用機理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位53體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄僅有少量的代謝物，多發(fā)生在呋喃環(huán)上138體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄54作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍作用時間則較短為6~8h還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用139作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫有溫和的降低血壓的作用140臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫5不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡高尿酸癥胃腸道反應(yīng)141不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡57依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸142依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸58發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對Na+的再吸收從而達到利尿作用設(shè)計出對位不飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強的利尿作用143發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對Na發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強活性烯基末端上的氫原子使分子具有一定的酸性，在腎臟能和巰基進行烷化反應(yīng)而分子中的親脂部分可提供對酶的親和力

144發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強活性60作用特點EtacrynicAcid為強利尿藥，利尿作用強而迅速，時間較短145作用特點EtacrynicAcid為強利尿藥，利尿作用強而同類藥物TienillicAcid為第一個不升高血漿中尿酸水平的利尿藥但作用時間較短146同類藥物TienillicAcid為第一個不升高血漿中尿酸同類藥物Musolimine為高效利尿劑起效迅速，類似呋塞米持續(xù)時間為6至8hr，比速尿的持續(xù)時間長利尿作用也比較強147同類藥物Musolimine為高效利尿劑63花148花64四、保鉀利尿藥鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用從而具有利尿作用149四、保鉀利尿藥鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑65螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通150螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通66結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸--內(nèi)酯151結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-性狀略黃白色結(jié)晶粉末mp.203~209℃，熔融