miRNA在食管癌中的研究進(jìn)展

miRNA在食管癌中的研究進(jìn)展〔〕:

摘要：食管癌居世界癌癥死因順位的第6位。全球每年約有45.6萬食管癌新發(fā)病例和40萬死亡病例，我國食管癌發(fā)病率和死亡率均最高【1】。MicroRNA(miRNA)是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控，大量的研究已經(jīng)證實了其為食管癌等癌癥的重要生物標(biāo)記物。本文對近幾年miRNA在食管癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：miRNA；食管癌；診斷；治療；預(yù)后

本文引用格式：方茂源,杜振宗,高勇.miRNA在食管癌中的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(99):133-134.

1miRNA簡介

miRNA是一種短的非編碼RNA，其長度在19-25個核苷酸，參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。到目前為止，已經(jīng)在人類中發(fā)現(xiàn)了約3000個miRNA，而且這個名單還在不斷增加。在所有的生物學(xué)過程中都起著重要的作用，miRNA的異常表達(dá)與許多疾病包括癌癥有關(guān)。

2食管癌與miRNA

食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其病理類型主要分為食管鱗癌〔ESCC〕和食管腺癌(EADC)。大量的研究結(jié)果說明，多種miRNA在食管癌中扮演關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，作為腫瘤抑制因子或致癌性miRNA。

2.1食管癌中表達(dá)上調(diào)的miRNA

2.1.1miRNA21

miRNA21(miR-21)是多種腫瘤發(fā)生、開展、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要組成局部，被認(rèn)為是具有代表性的致癌miRNA。當(dāng)內(nèi)源性miR-21的功能被有效阻斷時，10號染色體上缺失的抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源物〔PTEN〕和程序性細(xì)胞死亡蛋白4〔PDCD4〕可同時上調(diào)，以抑制不同途徑的腫瘤生長【2】。miR-21在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，包括腎癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌，其也在食管鱗癌中高表達(dá)，miR-21的下調(diào)可抑制食管鱗癌的抗輻射才能【3】。J,Kurashige等人采用實時RT-PCR方法檢測71例ESCC患者和39例安康對照者血清miR-21程度，同時還評估了手術(shù)和化療期間miR-21程度的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESCC患者血清miR-21濃度明顯高于安康對照組；術(shù)后血清miR-21程度明顯低于術(shù)前。此外，對化療有反響的ESCC患者miR-21程度顯著降低，而對無反響者無顯著變化。因此他們得出血清miR-21被認(rèn)為是診斷ESCC的一種新的生物標(biāo)志物，也可作為ESCC患者化療過程中的反響標(biāo)志物【4】。miR-21和miR-375結(jié)合檢測有助于食管癌的早期診斷【5】，miR-21的上調(diào)和miR-375的下調(diào)可預(yù)測食管癌的不良預(yù)后【6】。YR,Wu等人【7】通過檢測89例食管癌組織和58例癌旁正常組織中miR-21、PTEN、PI3K和AKT的表達(dá)，得出miR-21靶向PTEN/PI3K/AKT信號通路中的關(guān)鍵蛋白，促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞凋亡，可作為食管癌治療的新靶點。因此，miRNA21對于食管癌的診斷、治療、預(yù)后具有重要的意義。

2.1.2miRNA10b

miRNA10b(miR-10b)的編碼基因位于染色體區(qū)域2q31.1，該區(qū)域具有最大的miRNA簇，哺乳動物miR-10b家族包括miR-10b-3p和miR-10b-5p，雖然它們具有一樣的種子序列，但可能調(diào)節(jié)不同的途徑[8]。H,Xu等人[9]招募了50名ESCC患者和50名安康對照者，從總共100名參與者的血清中提取miRNA，通過檢測和分析說明血清中的miR-10b是ESCC檢測的無創(chuàng)篩查工具。J,Zhang等人觀察到miR-10b-3p在食管組織中的上調(diào)，并證明miR-10b-3p可能是ESCC患者OS的獨立預(yù)測因子，還發(fā)現(xiàn)miR-10b-3p啟動子的低甲基化是其過度表達(dá)的主要原因，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)FOXO3是miR-10b-3P的下游靶點，它具有促進(jìn)ESCC生長和轉(zhuǎn)移的有效作用[8]。有研究[10]觀察到食管癌組織和細(xì)胞中miR-10b表達(dá)上調(diào)，過氧化物酶體增殖物激活受體〔PPAR〕表達(dá)下調(diào)，而且miR-10b的抑制增強了食管癌細(xì)胞對DDP的體內(nèi)外敏感性，同時發(fā)現(xiàn)miR-10b通過靶向PPAR激活A(yù)KT/MTOR/P70S6K信號通路，通過AKT抑制劑〔GSK690693〕滅活A(yù)KT/MTOR/P70S6K可減弱miR-10b誘導(dǎo)的食管癌細(xì)胞DDP耐藥。miR-10b促進(jìn)了細(xì)胞周期的進(jìn)展，抑制了細(xì)胞凋亡，促進(jìn)了食管癌細(xì)胞的遷移和侵襲，其機制可能與TGF-beta;的上調(diào)和PTEN的下調(diào)有關(guān)，提示miR-10b可能是食管癌的潛在治療靶點[11]。

2.1.3miRNA373

miRNA373(miR-373)作為人類胚胎干細(xì)胞〔ESC〕特異性miRNAs之一，是近年來研究的熱點之一，尤其是在癌癥中，屬于miR-371-373基因簇〔miR-371、miR-372和miR-373〕。2022年，voorhoeve等人[12]首次提出miR-373作為一種新的癌基因，通過阻斷p53通路證實其參與了睪丸精原細(xì)胞腫瘤的進(jìn)展。M,Li等人[13]研究發(fā)現(xiàn)：miR-373在食管鱗癌組織中的表達(dá)比匹配的鄰近正常組織高，在食管鱗癌患者血漿中的表達(dá)也比安康志愿者高；miR-373在ECA109細(xì)胞中的過度表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞增殖、G1期細(xì)胞比例、遷移和侵襲；在miR-373高表達(dá)細(xì)胞中導(dǎo)入TIMP3或在miR-373抑制細(xì)胞中敲除TIMP3，可局部消除miR-373對遷移和侵襲的影響。這些結(jié)果證明miR-373作為一種癌基因，可以作為ESCC診斷和靶向TIMP3治療的重要和可靠的生物標(biāo)志物。類似的研究[14]得出食管鱗癌患者術(shù)前血清中miR-373的表達(dá)程度與安康志愿者相比顯著升高，然而它們在手術(shù)切除后顯著下降。與鄰近的正常組織相比，miR-373在癌癥組織中也顯示出明顯的上調(diào)。此研究并進(jìn)一步討論miR-373在ESCC患者腫瘤組織及其靶基因中的表達(dá)程度。此外，還分析了miR-373啟動子的表觀遺傳學(xué)改變。從而得出miR-373啟動子區(qū)域中的DNA表觀遺傳修飾以及HiPPO和P53信號通路在miR-373介導(dǎo)ESCC發(fā)育過程中起重要作用。

2.2食管癌中表達(dá)下調(diào)的miRNA

2.2.1miRNA375

miRNA375(miR-375)最初被認(rèn)為是胰島特異性miRNA，它調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌[15]，進(jìn)一步的miRNA表達(dá)譜研究顯示miR-375在多種類型的癌癥中被下調(diào)，并起到抑癌作用。C,Hu等人[16]的研究結(jié)果說明，miR-375在ESCC腫瘤組織和EC109細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，其過表達(dá)抑制EC109細(xì)胞的生長和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。miR-375表達(dá)下調(diào)MTDH、細(xì)胞周期蛋白D1和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，上調(diào)上皮鈣粘蛋白表達(dá)，可能是其影響ESCC細(xì)胞增殖和侵襲的原因。ZH,Liu等[17]采用QRT-PCR方法檢測miR-375在癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)，得出miR-375在ESCC組織中的表達(dá)程度明顯低于癌旁組織，在ESCC中的表達(dá)程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度和TNM分期有關(guān)，與患者年齡、性別、腫瘤大小無相關(guān)性。miR-375通過直接靶向SP1〔特異性蛋白1〕抑制食管鱗癌細(xì)胞增殖，miR-375高表達(dá)的ESCC患者比miR-375低表達(dá)的ESCC患者有更好的生存率[18]。miR-375/致癌MMP13軸[19]、miR-375/MTDH[9]軸、miR-375/SHIX2軸[20]可能是ESCC新的治療靶點。miR-375可作為評估ESCC預(yù)后的分子生物標(biāo)記物[21]。

2.2.2miRNA145

miRNA145(miR-145)被報道為多種腫瘤的抑癌基因。2022年首次報道了miR-145在ESCC中表達(dá)下調(diào)[22]，miR-145最近被報道能抑制ESCC中癌細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞增殖[23]。有研究發(fā)現(xiàn)SMAD5是miR-145的直接靶點，其表達(dá)受到抑制，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和遷移/侵襲增加[24]。TL,Zheng[25]等人研究得出，ESCC組織和細(xì)胞中miR-145表達(dá)下調(diào)，AKT3表達(dá)上調(diào)，miR-145通過直接抑制PI3K/AKT信號通路降低多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1和P-GP的表達(dá)，進(jìn)步ESCC對DDP〔順鉑〕的敏感性，促進(jìn)DDP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和周期阻滯，通過進(jìn)步miR-145程度進(jìn)步DDP的療效為ESCC的治療提供了新的策略。某研究結(jié)果說明miR-145在ESCC組織中表達(dá)下調(diào)，并通過調(diào)節(jié)REV3l參與化療耐藥，因此miR-145可能是ESCC的一個有前途的生物標(biāo)志物和治療靶點[26]。miR-145也可能是一個有用的預(yù)后指標(biāo)，可用于預(yù)測ESCC患者的總體生存率[27]。

2.2.3miRNA124

miRNA124(miR-124)是成人和胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的miRNA[28]，研究說明其在膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌中的表達(dá)程度顯著降低[29]。RK,Zang等人[28]通過檢測75例食管癌組織、癌旁組織和食管癌細(xì)胞株miR-124的表達(dá)得出：miR-124在食管癌組織中較癌旁組織表達(dá)下調(diào)；miR-124表達(dá)程度較低的食管癌患者，其腫瘤分期和轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，生存率較低；體外研究說明，miR-124過度表達(dá)后，細(xì)胞增殖和遷移才能下降；因此，miR-124在食管癌組織中表達(dá)下調(diào)，與食管癌的發(fā)生、病理分級及預(yù)后不良親密相關(guān)。S,Hu等人[30]根據(jù)食管癌組織中miR-124的表達(dá)程度，將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤大小、腫瘤轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面存在顯著差異，他們進(jìn)一步研究說明miR-124的低表達(dá)能促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制細(xì)胞凋亡，其機制可能是miR-124可以調(diào)節(jié)PDCD6的表達(dá)。近期研究[31]發(fā)現(xiàn)miRNA124在ESCC組織中表達(dá)下調(diào)，這與ESCC細(xì)胞系KYSE-150和ECA109的增殖和遷移親密相關(guān)，與TNM分期和分化程度呈高度相關(guān)，同時說明了DNMT1/miR124/BCAT1軸調(diào)控食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生開展的新機制。

3總結(jié)與展望

食管癌由于缺乏有效的臨床診斷方法，常在發(fā)病后期被診斷，手術(shù)、放療和化療是其的典型治療方法，但治療效果與患者預(yù)后均不是很好。目前已證實miRNA可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡而作為癌基因或腫瘤抑制因子。大量的研究說明miRNA的異常表達(dá)與食管癌的發(fā)生、開展和治療反響有關(guān)，但其調(diào)控機制尚未得到完全說明。隨著人們對于miRNA的深化研究，其必將成為食管癌早期診斷、預(yù)后評估的分子標(biāo)志物和食管癌治療靶點。

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