人工合成抗菌藥物課件

人工合成抗菌藥物ShenyangMedicalCollegeChapter43ByYSLSyntheticantibacterialdrugs學(xué)習(xí)目標(biāo)1．熟悉氟喹諾酮類藥的作用特點(diǎn)及應(yīng)用2．了解磺胺類、硝基呋喃類的特點(diǎn)一、喹諾酮類抗菌藥【發(fā)展簡(jiǎn)史】口服有效、副作用小耐藥性相對(duì)較弱廣譜萘啶酸1962年美國(guó)吡哌酸20世紀(jì)60年代末-70年代4-氟喹諾酮類（沙星類）20世紀(jì)80年代療效差、耐藥性強(qiáng)用于泌尿道、腸道感染對(duì)G-菌有活性，對(duì)G+菌活性低環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)第三代氟喹諾酮類【作用機(jī)制】G-：喹諾酮類藥物作用于DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡G+：喹諾酮類藥物作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,通過抑制該酶，阻礙DNA復(fù)制后期姐妹染色體的分離抗菌機(jī)制誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)，引起DNA錯(cuò)誤復(fù)制，從而造成基因突變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡使細(xì)菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細(xì)胞壁肽聚糖成分，最終導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生溶菌抗菌后效應(yīng)哺乳動(dòng)物細(xì)菌DNA回旋酶(gyrase):拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topoisomerase)IV拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topoisomerase)ⅡG+菌G-菌僅很高濃度才影響耐藥機(jī)制細(xì)菌基因突變致DNA回旋酶結(jié)構(gòu)改變拓?fù)洚悩?gòu)酶IV結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞膜孔蛋白改變主動(dòng)外排的NorA蛋白表達(dá)增加親和力藥物濃度【抗菌譜】第三代：抗菌譜廣,抗菌作用強(qiáng)1.對(duì)G-細(xì)菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌、沙雷菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用2.對(duì)G+細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿溶血性鏈球菌等均有顯著的抗菌作用3.支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌、軍團(tuán)菌敏感【臨床應(yīng)用】1.泌尿生殖道感染環(huán)丙沙星、氧氟沙星（首選藥物，同b-內(nèi)酰胺類）腸球菌屬、假單胞菌、腸桿菌、衣原體引起的泌尿生殖道感染淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎前列腺炎銅綠假單胞菌性尿道炎（首選環(huán)丙）2.呼吸系統(tǒng)感染首選用于青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染（左氧氟沙星/莫西沙星+萬古霉素首選）支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團(tuán)病結(jié)核?。ōh(huán)丙、左氧氟、司帕）肺炎球菌、肺炎桿菌、流感桿菌、大腸埃希菌、銅綠、金黃色葡萄球菌、非典型分枝桿菌等3.腸道感染與傷寒首選用于治療立即痢疾志賀氏菌引起的急、慢性中毒性痢疾及傷寒沙門氏菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、大腸埃希菌、志賀菌屬引起的胃腸炎，菌痢,食物中毒,傷寒或副傷寒,旅行性腹瀉。4.其他腦膜炎骨骼系統(tǒng)感染皮膚軟組織感染敗血癥【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性；興奮癥狀，可逆。藥物阻斷了GABA受體所致（合用茶堿和NSAID加重中樞毒性）光敏反應(yīng)(光毒性)心臟毒性：心律失常軟骨損害：其他：跟腱炎、肝腎毒性、過敏反應(yīng)二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)1.G-菌極有效2.衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無效3.主要用于胃腸道、泌尿道感染環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)體外抗菌活性為目前在臨床上應(yīng)用的喹諾酮類中最強(qiáng)（抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)）抗菌譜廣主要治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）1、抗菌活性及抗菌譜（1）對(duì)G+菌作用強(qiáng)（葡萄球、鏈球環(huán)丙）， 對(duì)MRSA高濃度抑制（2）對(duì)支原體、衣原體強(qiáng)；分支桿菌有效2、t1/2長(zhǎng)（17.6h），1次/d3、應(yīng)用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌（2）支原體、衣原體感染左氧氟沙星（levofloxacin，可樂必妥）革蘭陽性和革蘭陰性致病菌極強(qiáng)的抗菌活性支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用氟羅沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道及皮膚軟組織感染第二節(jié)磺胺類抗菌藥磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史一、概述基本特點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺廣譜抑菌藥，由于不良反應(yīng)使臨床應(yīng)用受限對(duì)流流行性腦脊髓炎、鼠疫療效顯著與甲氧芐啶(TMP)合用增效使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉。t1/210-24h短效t1/2<10ht1/2>10h腸道易吸收類中效長(zhǎng)效磺胺異噁唑sulfamylon,SIZ磺胺二甲嘧啶sulfadimidine磺胺嘧啶sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,SMZ磺胺多辛sulfadoxine磺胺間甲氧嘧啶sulfamonomethoxine,SMM腸道難吸收類外用磺胺類磺胺米隆sulfamylon,SML磺胺嘧啶銀sulfadiazinesilver,SD-Ag柳氮磺吡啶sulfasalazine,SASP【藥物分類】廣譜抑菌藥G+菌,G-菌銅綠假單胞菌(SML,SD-Ag)沙眼衣原體瘧原蟲卡氏肺孢子蟲弓形蟲滋養(yǎng)體有效無效支原體立克次體螺旋體【抗菌譜】【作用機(jī)制】對(duì)磺胺類藥物敏感細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖需自身合成葉酸二氫蝶啶+谷氨酸+對(duì)氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸（傳遞一碳基團(tuán)）DNA磺胺藥TMP磺胺類藥物結(jié)構(gòu)與PABA相似，二者競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，合成以磺胺代替的假葉酸，使葉酸代謝受阻。對(duì)可利用已形成葉酸的細(xì)菌和哺乳動(dòng)物無效?！灸退幮浴炕前奉愃幬镩g有交叉耐藥性，不能交替使用?；前奉愃幬锱c其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性。耐藥性為永久性、不可逆。機(jī)制:1.降低細(xì)菌對(duì)磺胺藥的通透性2.直接利用外源性葉酸3.合成過量的PABA4.產(chǎn)生對(duì)磺胺藥低親和性二氫蝶酸合酶【體內(nèi)過程】吸收：口服易吸收類，用于全身感染口服難吸收類，用于消化道感染分布：血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，SD容易通過血腦屏障轉(zhuǎn)化：部分藥物需在肝中乙?；判梗涸位蛞阴；?，乙?；镌谒嵝阅蛑幸孜龀鼋Y(jié)晶。(血尿、結(jié)晶尿、管型尿)。堿化尿液(碳酸氫鈉)增加藥物溶解度減輕腎損害【不良反應(yīng)】1.泌尿道損害

泌尿系統(tǒng)損害結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉等。增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液，服藥超過一周的患者，應(yīng)定期檢查尿液2.血液系統(tǒng)毒性粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少癥，再生障礙性貧血，罕見而致命。急性溶血性貧血（6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏）3.過敏反應(yīng)局部用藥或服用長(zhǎng)效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡4.消化系統(tǒng)反應(yīng)口服磺胺類可引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。亦可致肝損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性肝壞死，肝功能受損者應(yīng)避免使用5.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、萎靡、失眠等癥狀，用藥期間不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛6.其它：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白，增強(qiáng)口服抗凝藥、磺脲類降糖藥的作用，置換出膽紅素，游離膽紅素增加，腦核性黃疸。禁忌癥有過敏史者禁用（交叉過敏）肝功能受損者避免使用新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦和哺乳期婦女二、常用的磺胺類藥物1.用于全身感染的藥物磺胺嘧啶易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治療諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫(sulfadiazine,SD)磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMZ,新諾明)流腦預(yù)防、泌尿道感染;與TMP合用2.用于腸道感染的磺胺類藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸鹽微弱抗菌活性抗炎免疫抑制腸道分解用于潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬行關(guān)節(jié)炎等口服吸收少，大部分藥物集中在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸3.外用磺胺類藥物磺胺米隆磺胺嘧啶銀燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染抗菌收斂(sulfadiazine,SD-Ag)燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染促進(jìn)創(chuàng)面干燥和愈合(sulfamylone,SML)SML和SD-Ag抗菌活性均不受膿液PABA影響第三節(jié)其他合成抗菌藥物抗菌增效劑。大多數(shù)的G-菌和G+菌對(duì)TMP敏感，抗菌譜與SMZ相似，抗菌活力較SMZ強(qiáng)20-100倍。單用易產(chǎn)生耐藥性。甲氧芐啶trimethoprim（TMP）【作用機(jī)制】TMP對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶選擇性高，抑制二氫葉酸還原酶。與磺胺類藥物SMZ、SD等聯(lián)用，可雙重阻斷四氫葉酸合成。協(xié)同增效，出現(xiàn)殺菌作用。復(fù)方新諾明：TMP+SMZ（1：5）雙嘧啶片：TMP+SD（1：10）合用機(jī)制：1.抗菌效力增強(qiáng)，由抑菌劑變?yōu)闅⒕鷦?.抗菌譜擴(kuò)大3.延緩細(xì)菌耐藥4.半衰期相似【臨床應(yīng)用】單獨(dú)應(yīng)用用于病情較輕泌尿系感染用于敏感菌所致各系統(tǒng)無并發(fā)癥感染。（泌尿道、呼吸道等感染，尤其是流感嗜血骨桿菌及肺炎鏈球菌引起的慢性支氣管炎的急性發(fā)作）不能根除鏈球菌，不用于鏈球菌性咽炎。短期應(yīng)用較少耐藥性長(zhǎng)期過量用可干擾機(jī)體葉酸代謝，引起粒細(xì)胞減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血【不良反應(yīng)】動(dòng)物試驗(yàn)證明具有致畸作用，因此妊娠婦女應(yīng)避免使用，授乳期婦女也應(yīng)慎用，肝腎功能受損害者也應(yīng)慎用。硝基呋喃類藥物特點(diǎn)：廣譜、不易耐藥；血藥濃度低，僅用于泌尿道、腸道感染呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin）口服吸收迅速，主要用于治療泌尿道感染呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone）口服不吸收，主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂、潰瘍。甲硝唑（滅滴靈）其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)無氧