POEMS綜合征的診斷進(jìn)展(最全版)

POEMS綜合征的診斷進(jìn)展(最全版)POEMS綜合征最早于1956年由學(xué)者Crow描述,1969年Fukase等將其作為一個(gè)獨(dú)立綜合征，1980年Bardwick等根據(jù)其臨床表現(xiàn)提出POEMS綜合征的命名。該病是一種累及器官?gòu)V泛、首發(fā)癥狀多樣的臨床綜合征，其診斷和治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。筆者閱讀近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)其病因、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)，綜述如下。POEMS綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者報(bào)道其發(fā)病可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、前炎癥性細(xì)胞因子(proinflammatorycytokines)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalopmteinasesJMMP)以及人類皰疹病毒8humanherpesivirus8,HHV-8)感染等有關(guān)。1.1VEGFVEGF是一種細(xì)胞因子，多項(xiàng)硏究提示VEGF的高表達(dá)與POEMS綜合征的發(fā)生相關(guān)。因其誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成，增加血管通透性，從而產(chǎn)生一系列POEMS綜合征患者所表現(xiàn)癥狀，如全身臟器腫大、多發(fā)性神經(jīng)病變、視乳頭水腫等。1.2前炎癥性細(xì)胞因子包括白介素6(IL-6)、白介素邛(IL-.1B）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）等，其中IL-6既能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，又能刺激血小板增生，還是強(qiáng)烈的肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子，而且IL-6可致Castleman病及微血管性腎小球病變，有文獻(xiàn)報(bào)道該因子可增加VEGF水平，從而間接致血管增生及血管通透性增加。IL-1B作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致厭食、惡病質(zhì)、惡心行為和慢波睡眠，使促腎上腺釋放激素產(chǎn)物增加，致使葡萄糖不耐受，還可激活阿片促黑激素皮質(zhì)素原基因，使黑色素細(xì)胞的產(chǎn)物增高，從而引起皮膚色素沉著。此外，IL-1B也可抑制甲狀腺、睪丸、胰腺細(xì)胞的功能，出現(xiàn)內(nèi)分泌表現(xiàn)。TNF-a長(zhǎng)期增高時(shí)，可致神經(jīng)脫髓鞘病變，肝脾腫大，內(nèi)分泌改變（如低睪酮血癥、高催乳素血癥、促性腺激素反應(yīng)性釋放、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退），皮膚改變，水腫等多系統(tǒng)表現(xiàn)。1.3HHV-8據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道部分POEMS綜合征患者的組織中存在HHV-8DNA，部分患者的抗HHV-8抗體陽(yáng)性，故HHV-8病毒感染可能與該綜合征的發(fā)生相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。有文獻(xiàn)報(bào)道HHV-8染色體可翻譯IL-6,使人類B淋巴細(xì)胞明顯增多，從而增加漿細(xì)胞產(chǎn)生M蛋白，導(dǎo)致該病的發(fā)生。1.4其他漿細(xì)胞分泌的蛋白或淋巴活素，能對(duì)周?chē)窠?jīng)，內(nèi)分泌腺，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和造血系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致多器官病變。2診斷標(biāo)準(zhǔn)目前其診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，最新診斷標(biāo)準(zhǔn)是Dispenzieri于2014年改動(dòng)的，需符合2條強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)+1條主要標(biāo)準(zhǔn)+1條次要標(biāo)準(zhǔn)，以及一些常見(jiàn)癥狀和體征。其中強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)為：（1）多發(fā)性神經(jīng)病變、（2）單克隆漿細(xì)胞增殖性異常；主要標(biāo)準(zhǔn)為：（1）硬化性骨病變、（2）Castleman病、（3）血VEGF水平升高；次要標(biāo)準(zhǔn)為：（1）臟器腫大（肝脾淋巴結(jié)腫大）、（2）水負(fù)荷過(guò)多（肢體水腫、胸腔積液或腹水）、（3）內(nèi)分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺）、（4）皮膚改變（色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲）、（5）視乳頭水腫、（6）血小板增多癥；常見(jiàn)癥狀及體征包括杵狀指、體重減輕、多汗、肺動(dòng)脈高壓、限制性肺病、血栓性疾病、腹瀉和維生素B12降低等。3臨床特征根據(jù)POEMS綜合征的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其臨床特征分為以下幾類：3.1多發(fā)性神經(jīng)病變近年來(lái)報(bào)道的POEMS綜合征患者中幾乎均有多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變。且多以慢性進(jìn)行性四肢麻木乏力為首發(fā)癥狀，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。其他周?chē)窠?jīng)病變還包括肌肉萎縮、肌張力下降、腱反射減弱、深感覺(jué)減退、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、四肢遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮畸形，以雙下肢為重。感覺(jué)神經(jīng)及腦神經(jīng)也可受累，但較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害輕。自主神經(jīng)多不受累。肌電圖均提示有周?chē)窠?jīng)源性損害。神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)、動(dòng)作電位降低及傳導(dǎo)速度減慢、遠(yuǎn)端纖顫，下肢重于上肢。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)活檢病理提示軸索變性或缺失、脫髓鞘改變、薄髓纖維，并可見(jiàn)神經(jīng)束膜下間隙增寬、內(nèi)膜下水腫、神經(jīng)內(nèi)膜血管增多、血管壁增厚；電鏡下見(jiàn)血管內(nèi)皮增生，基底膜增厚。腦脊液檢查可見(jiàn)細(xì)胞總數(shù)正常、蛋白含量升高，均出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離，可伴有顱內(nèi)壓增高、視乳頭水腫、視力下降。也有報(bào)道認(rèn)為其糖、氯及細(xì)胞數(shù)正常。3.2單克隆性漿細(xì)胞增殖性異常單克隆Y球蛋白病（或M蛋白）是診斷POEMS綜合征的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)之一。常規(guī)采用血清蛋白電泳法檢測(cè)M蛋白，旦因其敏感性低，目前多采用血或尿免疫固定電泳法，從而提高M(jìn)蛋白陽(yáng)性率（約95%）。也可采用游離輕鏈定量的方法來(lái)檢測(cè)M蛋白，目前大量資料表明輕鏈型入型最為常見(jiàn)。另外，骨髓活檢的免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞分析骨髓內(nèi)存在輕鏈限制性漿細(xì)胞，也可作為M蛋白存在的證據(jù)。蔣顯勇等發(fā)現(xiàn)大多數(shù)POEMS綜合征患者的骨髓漿細(xì)胞形態(tài)正常，少數(shù)有個(gè)別形態(tài)學(xué)異常，極少數(shù)有明顯的形態(tài)學(xué)異常；作者指出漿細(xì)胞比例越高，越易出現(xiàn)更多、更異常的漿細(xì)胞。3.3硬化性骨病變約95%的POEMS綜合征患者伴有骨骼改變，且?guī)缀蹙鶠榫衷罨圆∽?。大多?shù)病灶以骨質(zhì)硬化為主（不同文獻(xiàn)報(bào)道的百分?jǐn)?shù)不同）,或以骨質(zhì)硬化為主的混合性改變，極少數(shù)以溶骨性改變?yōu)橹?，周?chē)ǔ？梢?jiàn)骨質(zhì)硬化邊。該病的特征性骨改變?yōu)榧?xì)針狀或絨毛狀的增殖性骨病變，其分布無(wú)特異性，以松質(zhì)骨為主。CT是評(píng)價(jià)POEMS綜合征患者骨病變的理想檢查方式，尤其對(duì)直徑＜10mm的病灶亦可清晰觀察，對(duì)不易發(fā)現(xiàn)的病灶可行PET/CT檢查，既用于評(píng)價(jià)POEMS綜合征骨病變，還可依據(jù)病灶代謝活躍度指導(dǎo)局部放射治療方案。3.4Castleman病POEMS綜合征中可有腫大的淋巴結(jié)，其病理活檢表現(xiàn)為明顯的淋巴濾泡、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞及血管不同程度增生，可表現(xiàn)為慢性淋巴結(jié)炎、Castleman病，即Castleman反應(yīng)性增生。眾多文獻(xiàn)表明11%-30%的POEMS綜合征患者合并Castleman病，故淋巴結(jié)病理提示為Castleman病可作為POEMS綜合征診斷的重要依據(jù)。3.5血VEGF水平升高硏究顯示,VEGF升高是POEMS綜合征的特征性血清標(biāo)記物。雖然高水平VEGF難以解釋內(nèi)分泌病變、皮膚變黑和M蛋白等其他臨床表現(xiàn)，且單純使用抗VEGF單克隆抗體并不能改善POEMS綜合征患者的預(yù)后，但是其升咼可解釋患者周?chē)窠?jīng)病變、水負(fù)荷增多、皮膚血管瘤、腎臟病理膜增生性改變、視乳頭水腫以及硬化性骨病等臨床表現(xiàn)，同時(shí)在治療效果評(píng)價(jià)方面可起到重要作用。曹欣欣等硏究發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征患者中血清VEGF水平明顯高于其他疾病組，如：多發(fā)性骨髓瘤(mutiplemyeloma,MM)、輕鏈型淀粉樣變(amyloidosis,AL)、慢性炎性脫髓鞘病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradieuloneuropathy”CIDP)、Castleman病(Castlemandisease,CD)等疾病；同時(shí)作者通過(guò)受試者工作曲線分析發(fā)現(xiàn)血清VEGF水平〉1200ng/L，其診斷特異度和敏感度將升高，為90.2%和83.7%;作者還指出高水平血清VEGF的患者發(fā)生視乳頭水腫及硬化性骨病的幾率明顯升高，但與其他上述癥狀并無(wú)相關(guān)性。也有硏究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者以多發(fā)周?chē)窠?jīng)病起病而血清VEGF高出正常值高達(dá)5倍時(shí)，可早期考慮POEMS綜合征的可能。3.6臟器腫大85%的POEMS綜合征患者有臟器腫大，主要表現(xiàn)為肝、脾和淋巴結(jié)腫大。其中臟器腫大所占比例在國(guó)內(nèi)報(bào)道中并不相同，部分資料顯示淋巴結(jié)腫大占比例較高，而另外資料顯示淋巴結(jié)腫大所占比例明顯低于肝脾腫大，但所有資料均顯示腫大臟器隨著疾病轉(zhuǎn)歸而逐漸縮小。3.7水負(fù)荷過(guò)多POEMS綜合征在癥狀上常表現(xiàn)為水腫和多漿膜腔積液，以下肢凹陷性水腫(24%-89%)最為多見(jiàn)，其次為腹腔積液、胸腔積液、全身性水腫，心包積液少見(jiàn)。其中腹腔積液癥狀出現(xiàn)與甲狀腺功能減退呈正相關(guān)，即有甲狀腺功能減退患者出現(xiàn)腹腔積液的概率明顯增加，故在臨床上若出現(xiàn)甲狀腺功能減退合并腹腔積液且診斷不清者可考慮該病。對(duì)難以解釋的水腫和多漿膜腔積液患者，在排除腎源性、心源性、肝源性等相關(guān)疾病后，對(duì)有伴隨臟器腫大等癥狀者，可進(jìn)一步完善血VEGF水平等檢驗(yàn)。3.8內(nèi)分泌病變內(nèi)分泌病變多指腺體功能減退及皮膚改變。腺體主要包括腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺，在臨床上主要表現(xiàn)為男性乳腺增生、性功能障礙、女性閉經(jīng)、血T3、T4降低，血糖增高，有硏究顯示上述內(nèi)分泌病變中以性功能障礙最為常見(jiàn)，主要為陽(yáng)痿，男性乳腺增生所占比例也較多，閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂者較少，多考慮與性激素失衡有關(guān)；其次為甲狀腺功能減退、糖耐量異?；蛱悄虿　Ｆつw改變?cè)谂R床上主要為皮膚色素沉著、皮膚粗糙增厚、多毛癥、多汗、多血癥、雷諾現(xiàn)象、血管瘤及白甲等。其中皮膚色素沉著和血管瘤最為常見(jiàn)，其次為多毛癥，其皮膚活檢病理多為真皮纖維組織見(jiàn)多核組織細(xì)胞增生，個(gè)別血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，真皮淺層血管周?chē)住?.9其他POEMS綜合征患者還表現(xiàn)為血管病變、血小板增多癥、杵狀指、體重減輕、肺動(dòng)脈高壓、限制性肺病、腎功能損害、腹瀉和維生素B12降低等。其中血管病變中，以外周血管多見(jiàn)，腦血管意外不多見(jiàn)，但在發(fā)生腦血管意外時(shí)，常見(jiàn)的是大腦中動(dòng)脈支配區(qū)，且多有腦血管異常，以動(dòng)脈狹窄及閉塞為常見(jiàn)形式。既往硏究發(fā)現(xiàn)腦血管意外不僅限于動(dòng)脈，腦靜脈及靜脈竇亦可受累。外周血管病變中可累及冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈甚至肺動(dòng)脈，在臨床上表現(xiàn)為