第八章-氫化可的松的生產工藝原理課件

曹明卓制藥工程1

甾體激素生產工藝曹明卓制藥工程7.4甾體激素生產工藝7.4.1甾體激素類藥物概述7.4.2氫化可的松簡介7.4.3氫化可的松生產工藝7.4.4原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理7.4.5思考題7.4.1甾體激素類藥物概述甾體化合物（Steriods）又稱為類固醇，是一類含有環(huán)戊烷多氫菲核的化合物。母核的第10和13位有角甲基，第3、11、17位可能有-OH或-C=O，AB環(huán)存在部分雙鍵，第17位上有長短不同的側鏈，其母核上取代基、雙鍵位置或立體構型不同。甾體激素類藥物具有獨特生理功能的化合物。廣泛存在于動、植物組織或某些微生物的細胞中。發(fā)展非常迅速，隨著立體化學的發(fā)展，甾體激素類藥物已成為醫(yī)藥領域的重要組成部分，其產量僅次于抗生素，產值以15%的速度遞增。甾體激素藥物分類對機體起著非常重要的調節(jié)作用：腎上腺皮質激素可的松、氫化可的松、氟輕松、地塞米松等，功效：抗炎、解毒、抗過敏。性激素孕酮、雌酮、睪丸酮、炔諾酮等，功效：兩性性機能不全所致疾?。坏鞍淄に?7α-甲基去氫睪丸素、苯丙酸諾龍，功效：促進蛋白質合成和抑制蛋白質異化、恢復和增強體力等。結構/名稱氫化可的松（Hydrocortisone)

化學名11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮氫化可的松又稱皮質醇。白色或接近白色的結晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質。熔點217~220℃，熔融時同時分解，[α]D為+162°~+169°。不溶于水，幾乎不溶乙醚，微溶于氯仿，能溶于甲醇、乙醇和丙酮，溶于濃硫酸呈強烈綠色熒光，后漸變?yōu)槌燃t色。性質藥理作用

能影響糖代謝；并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用；臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質功能不足，自身免疫性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴重感染所致的高熱綜合治療。禁忌

對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質疏松癥忌用。氫化可的松作為天然皮質激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。

全合成需要30多步化學反應，工藝工程復雜，總收率太低，無工業(yè)化生產價值。目前國內外制備氫化可的松都采用半合成方法。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。合成路線及其選擇60%的甾體藥物的生產原料是薯芋皂素，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C-17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。合成路線及其選擇

薯芋皂素立體構型與氫化可的松的一致，

A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉化為Δ4-3-酮的活性結構，合成工藝相當成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。合成路線及其選擇

比較薯芋皂素與氫化可的松的化學結構；可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C-3羥基轉化為酮基，C-5,6雙鍵移到C-4,5位，還需引入三個特定的羥基。合成路線及其選擇薯芋皂素氫化可的松開環(huán)裂解8-8

這些基團的轉化和引入，有的較易進行。如C-3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時還伴有Δ5雙鍵的轉位。

C-21上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉化為羥基；利用Δ16雙鍵存在，開經(jīng)過環(huán)氧化反應轉為C-17位OH，并且由于甾環(huán)的立體效應使得C-17位羥基剛好為α-構型。工藝路線分析

最關鍵一步是C-11的β-OH的引入。由于C-11位周圍沒有活性功能基團的影響，采用化學法很困難。應用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引入α羥基，而后者引入β羥基。工藝路線分析犁頭霉菌黑根霉菌工藝路線原料：薯芋皂素環(huán)氧黃體酮S氧化物氫化可的松環(huán)氧化醋酸可的松犁頭霉素黑根霉素氧化

以薯芋皂素為原料，經(jīng)雙烯醇酮醋酸酯、16α-17α環(huán)氧黃體酮、17α羥基黃體酮、醋酸化合物S等中間體，再經(jīng)犁頭霉菌氧化工藝路線制備氫化可的松。7.4.3氫化可的松生產工藝原理生產工藝路線

一、Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備二、16α-17α-環(huán)氧黃體酮的制備三、17α-羥基黃體酮的制備四、Δ4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制備五、氫化可的松的制備一、Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備1.工藝原理氧化開環(huán)，水解，消除等過程（1）加壓消除開環(huán)在薯芋皂素結構中，邊鏈是一個特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當縮酮的α位含有活潑氫時，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過程如下：（2）氧化開環(huán)指Δ20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。（3）水解－1,4-消除在酸性質子的作用下，C－20酮發(fā)生烯醇化，當其回復為酮時，則發(fā)生1,4消除。H2O,HOAc

將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應罐中，然后抽真空以排出空氣。當加熱至125℃時開啟壓縮空氣，是罐內壓力為3.9~4.9×105Pa，溫度為195~200℃，關掉壓力閥，反應50min，反應畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預先配置的氧化劑，反應罐內溫度急劇上升，在60~70℃保溫反應20min。2.工藝過程加熱到90~95℃,常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。工藝過程工藝過程反應罐薯芋皂素醋酐冰醋酸雙烯醇酮醋酸酯鉻酸重結晶洗滌干燥萃取回收醋酸195~200℃50min冰醋酸60~70℃20min≦5℃3.9~4.9×105Pa90~95℃

氧化反應是放熱反應，反應物料需冷卻到5℃以下；投入氧化劑后，罐內溫度可上升到90~100℃,如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化——萃取法回收套用。3.反應條件及影響因素二、16α－17α－環(huán)氧黃體酮的制備工藝原理（1）環(huán)氧化反應（2）Oppenauer氧化工藝過程反應條件及影響因素（1）環(huán)氧化反應

在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C-20的羰基構成一個α,β-不飽和酮的共軛體系，因此，這里的環(huán)氧化反應必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化Δ16。而分子中孤立雙鍵

它不受堿性雙氧水的作用。（2）Oppenauer氧化

該反應是將C-3仲醇羥基氧化為酮基.Oppenauer氧化反應能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結構中其它易被氧化的部分。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。[(CH3)2CHO]3Al①烷氧基的交換②氧化－陰離子轉移環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C-3上陰氫離子進攻；整個反應在空間上形成一個六元環(huán)的過渡態(tài)。隨著電子的轉移，C-3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉移到環(huán)已酮，C-3就形成酮基。③雙鍵位移重排。

C-3位上的酮基與C-4位上的活潑氫烯醇化，二個雙鍵形成共軛體系，當回復為酮基時，氫加在共扼體系的未端C-6位上，使雙鍵轉位到C-4和C-5之間。④異丙醇鋁的再生

將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應罐內，通入氮氣，在攪拌下滴加20%的氫氧化鈉液，溫度不超過30℃,加畢，降溫到22±2℃,逐漸加入過氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應8h，抽樣測定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點在184℃以上，即為反應終點。靜置，析出，得熔點184~190℃。2.工藝過程用焦亞硫酸中和反應液到pH7~8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液。2.工藝過程通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點207~210℃,收率75%。1)過氧化氫為強氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應溫度不能超過30℃,否則易分解。

2)環(huán)氧化反應的終點是以測定反應液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點為依據(jù)。

3)環(huán)氧化反應是在堿性介質中進行的，應控制堿濃度的大小。3.反應條件及影響4)Oppenauer氧化為可逆反應，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應向正方向移動。

5)Oppenauer氧化反應應在無水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解，遇堿也分解。

6)反應結束后應破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。3.反應條件及影響1.工藝原理（1）上溴開環(huán)反應（2）氫解除溴

2.工藝過程

3.反應條件及影響因素三、17α-羥基黃體酮的制備（1）上溴開環(huán)反應環(huán)氧化合物（8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質子化，溴負離子從環(huán)氧環(huán)的背面（β面）進攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負離子只能進攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16β-溴-17α羥基的反式加成物。（2）氫解除溴

這是鹵代烴的氫解脫鹵反應，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的C-Br鍵斷裂，并生成C-H和HBr達到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護C3位C20位上的酮基及Δ4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。

將含量56%的溴氫酸預冷到15℃加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~26℃,加畢，反應1.5h，將反應物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到16β-溴-17α-羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應罐，盡量排出罐內空氣。然后在1.96×104Pa的壓力下通入氫氣，于34~36℃滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到65~68℃保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α-羥基黃體酮，熔點184℃，收率95%。2.工藝過程1)由于環(huán)氧黃體酮C4-C5有雙鍵，對溴氫酸中游離溴的含量加以限制。

2)在氫解除溴時，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護措施外，Raney鎳的活性極為重要。

3)反應中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會阻礙反應進行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以維持反應體系的pH值的相對穩(wěn)定。3.反應條件及影響因素4)氫解除溴反應是一個氣－固－液三相反應，必須加強攪拌。

5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應，引起燃燒，應注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。3.反應條件及影響因素1.工藝原理（1）碘代反應（2）置換反應

2.工藝過程

3.反應條件及影響因素四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備1.工藝原理

羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。（1）碘代反應碘代反應屬于堿催化下的親電取代反應。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH－離子作用下，α氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣－甲醇溶液中易被極化成I＋-I－，其中I＋向C21位發(fā)生親電反應，生成17α-羥基-21-碘黃體酮。（2）置換反應（酯化反應）酯化反應是親核取代反應，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進攻，并置換出碘負離子，因而反應體系中不能有質子存在，必須用非質子極性溶劑。

在反應罐內投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α-羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。將碘溶于其余2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應罐中，保持溫度在0±2℃,滴畢，繼續(xù)保溫攪拌反應1.5h，加入預冷至-10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α-21-碘羥基黃體酮。2.工藝過程工藝過程

加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10℃左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應到90℃,再保溫反應0.5h，冷卻到－10℃,過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點226℃,收率95%。（1）碘代反應的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應催化之用。（2）必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難造成產品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。3.反應條件及影響因素（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應中反應溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應制備化合物S的工藝已應用多年。也可應用相轉移催化。3.反應條件及影響因素五、氫化可的松的制備1.工藝原理

2.工藝過程

3.反應條件及影響因素

工藝原理應用犁頭霉菌對醋酸化合物S進行微生物氧化，在C-11位引入β羥基而得到氫化可的松。犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即11β-羥基化合物，同時還產生11α-羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷為溶劑分離出α體和β體。

將犁頭霉菌（Absidiaorchidis)在無菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)7~9天，在26~28℃溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲存?zhèn)溆谩⒂衩诐{、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調pH為5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃滅菌0.5h，通入無菌空氣，降溫到27~28℃,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88×104Pa。通氣攪拌28~32h。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調pH值5.5~6.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調節(jié)好通氧量。2.工藝過程

氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗，檢查反應終點，到達重點后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10℃,過濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點195℃以上。母液中主要組分為α體。將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5℃，過濾，干燥，得氫化可的松。熔點205℃.

上述分離物再加入16~18倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至0~5℃,過濾，干燥。得氫化可的松，熔點212~222℃,收率44%。3.反應條件及影響因素關鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉化率。酶的誘導。7.4.4原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備

1.薯芋皂素的制備

2.異丙醇鋁的制備

3.Ranney鎳的制備二、副產物的綜合利用三、三廢治理

將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74×104Pa壓力下水解4~6h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH6~7，曬干。將干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80~120)反復萃取。萃取溫度控制在60±2℃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結晶，過濾，得到薯芋皂素。1.薯芋皂素的制備甙元（薯芋皂素）+糖部分薯芋皂甙H+

2Al+6(CH3)2CHOH+AlCl32Al[(CH3)2CHO]+3H2

＋ClAl[(CH3)2CHO]

(少量）2.異丙醇鋁的制備