胰島素抵抗與炎癥課件

炎癥(yánzhèng)與胰島素抵抗第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥Inflammation“Thereactionofbloodvesscleleadingtotheaccumulationoffluidandleukocytesinextravasculartissures”第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥致炎因子(yīnzǐ)第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附(niánfù)及滲出示意圖第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥活化(huóhuà)內(nèi)皮細(xì)胞釋放PAF唾液酸化的路易斯寡糖白細(xì)胞白細(xì)胞滾動(dòng)(gǔndòng)白細(xì)胞活化(huóhuà)(PAF激活LFA-1)ICAM-1血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)顆粒含P-選擇素內(nèi)皮細(xì)胞活化PAF受體LFA-1P-選擇素白細(xì)胞的游出白細(xì)胞的固定(LFA-1牢固結(jié)合ICAM-1)第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥免疫(miǎnyì)系統(tǒng)和免疫(miǎnyì)反應(yīng)人體(réntǐ)損傷(sǔnshāng)先天獲得T吞噬細(xì)胞：?jiǎn)魏耍葔A，中性粒細(xì)胞釋放介質(zhì)：C3,APR化學(xué)激活物：MCP1，IP10細(xì)胞因子：TNF,IL6抗原暴露液體介質(zhì)CD40抗原暴露內(nèi)皮細(xì)胞：粘附分子B細(xì)胞抗體肝細(xì)胞急性期反應(yīng)物質(zhì)CRP，SAA第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥細(xì)胞(xìbāo)防御第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selectionCytokinsILβand6、TNFαC-reactionpreteinFibrinogenSerumamyloidA磷脂酶-1磷脂酶-2血管(xuèguǎn)巨噬細(xì)胞(xìbāo)脂肪組織介質(zhì)(jièzhì)和炎癥標(biāo)志物的釋放第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥C-反應(yīng)(fǎnyìng)蛋白(CRP)當(dāng)組織損傷、炎癥或感染時(shí)，急性期肝臟在細(xì)胞因子(IL-6,IL-1,TNF)刺激下產(chǎn)生的蛋白 增加到1000倍(>100mg/L)以便對(duì)感染或組織損傷作出反應(yīng)(正常值范圍:＜10mg/L,大多數(shù)定為≤2mg/L)

高度敏感性CRP(hsCRP)測(cè)定法可以測(cè)定那些表面正常(zhèngcháng)、卻存在慢性低水平的炎癥反應(yīng)(0.66－7.3mg/L)第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素抵抗(dǐkàng)和發(fā)生的部位第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素抵抗(dǐkàng)所謂胰島素抵抗是指機(jī)體組織或靶細(xì)胞(如骨骼肌、脂肪及肝臟)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和／或反應(yīng)性降低，因而正常量的胰島素會(huì)產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)，或需要超正常量的胰島素才能(cáinéng)達(dá)到正常的生理效應(yīng)。第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥診斷(zhěnduàn)IR的方法1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)(euglycemicinsulinclamptechniqueEICT)；2.口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)，同時(shí)測(cè)定胰島素釋放曲線；3.空腹血胰島素水平與血糖乘積的倒數(shù)作為(zuòwéi)新的胰島素敏感性指數(shù)。第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素抵抗(dǐkàng)發(fā)生的部位發(fā)生的主要部位是胰島素依賴的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝臟、脂肪組織。雖然胰島素受體數(shù)目(shùmù)減少以及受體的結(jié)合能力下降均可導(dǎo)致胰島素抵抗，但有證據(jù)顯示這可能是繼發(fā)于搞胰島素血癥的結(jié)果。絕大多數(shù)胰島素抵抗發(fā)生的機(jī)制是胰島素和胰島素受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程發(fā)生障礙。第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素受體第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素受體ShcIRS蛋白(dànbái)Grb2msosRasGrb2msosp85p110PI-3KPDK1(PDK2)PTENAKTP70rskTORGsk3αPKC5PDERADRafMEKMAPK90rsk基因表達(dá)(biǎodá)有絲分裂蛋白(dànbái)合成糖原合成糖轉(zhuǎn)運(yùn)抗脂解抗凋亡胰島素受體介導(dǎo)的的信號(hào)傳導(dǎo)途徑第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥導(dǎo)致(dǎozhì)胰島素抵抗的分子機(jī)制非特異性炎癥所產(chǎn)生的炎癥因子干擾胰島素IRS/PI3-K信號(hào)(xìnhào)傳導(dǎo)通路，是炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機(jī)制。炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物(IRS)。第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)導(dǎo)致胰島素抵抗的分子機(jī)制IKK/NF-κB通路JNK通路SOCS通路其他(qítā)途徑第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)的誘發(fā)因素肥胖慢性感染、年齡(niánlíng)、種族、吸煙、精神壓力遺傳第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)致糖尿病的機(jī)制氧化應(yīng)激，產(chǎn)生(chǎnshēng)活性氧和活性氮JNK／SAKP，AGE／AGERPKC系統(tǒng)(xìtǒng)的活化干擾細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)胰島素抵抗細(xì)胞因子：TNFα、IL6脂肪因子：抵抗素脂肪壞死因子凝血酶原介質(zhì)：PAI-1脂肪組織第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)和胰島素抵抗炎癥(yánzhèng)/先天免疫IR/DM動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化TNFα、IL6化學(xué)介質(zhì)第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素抵抗(dǐkàng)——代謝綜合癥的中心環(huán)節(jié)高胰島素血癥胰島素抵抗(dǐkàng)前胰島素↑向心性(xīnxìng)肥胖運(yùn)動(dòng)減少微量白蛋白尿

TG↑Bp↑IGT、糖尿病PAI-1↑纖維蛋白原↑小而密LDL↑HDL↓代謝綜合癥第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥胰島素抵抗、高胰島素血癥和心血管危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素間的關(guān)系飲食、運(yùn)動(dòng)(yùndòng)減少、吸煙向心性(xīnxìng)肥胖遺傳因素胰島素抵抗胰島素水平增高宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良Β細(xì)胞功能缺陷PAI-1↑血脂異常高血壓糖耐量異常動(dòng)脈粥樣硬化加速PAI-1：纖溶酶原激活物抑制因子-1第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥慢性炎癥(yánzhèng)對(duì)大血管病變的影響第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥吳偉華等.中華(Zhōnghuá)內(nèi)分泌代謝雜志,2003,19:257-2592型糖尿病及合并大血管病變糖尿病患者(huànzhě)CRP水平觀察.第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥MRFITKuller1996 CHD死亡(sǐwáng) 148PHSRidker1997 MI 246CHS/RHPPTracy1997 CHD 148PHSRidker1998 PVD 144相對(duì)(xiāngduì)危險(xiǎn)性01.02.04.05.0WHSRidker1998 CHD 244MONICAKoenig1999 CHD 533.0PHSRidker1997 腦卒中 196無(wú)臨床疾病的人群中C-反應(yīng)蛋白

和遠(yuǎn)期(yuǎnqī)心血管疾病危險(xiǎn)性的前瞻性研究第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥脂蛋白(a)高半胱氨酸總膽固醇纖維蛋白(xiānwéidànbái)原tPA抗原(kàngyuán)TC/HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC/HDL遠(yuǎn)期(yuǎnqī)MI的相對(duì)危險(xiǎn)性01.02.04.06.0表面上健康的中年男人中

遠(yuǎn)期CHD的相對(duì)危險(xiǎn)性RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥從出院到主要(zhǔyào)終點(diǎn)的天數(shù)%無(wú)再發(fā)事件(shìjiàn)*01020304050607080901000102030405060708090100CRP<1.5mg/dlP<0.0001CRP>1.5mg/dl*死亡(sǐwáng)/AMI/頑固心絞痛

FerreirosEetal.Circulation1999;100:1958-63.出院時(shí)CRP水平是一個(gè)

強(qiáng)有力的90天結(jié)果預(yù)測(cè)指標(biāo)第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥①

葡萄糖與血管壁膠原分子結(jié)合促使AGE形成②

進(jìn)而形成交聯(lián)③

血管壁漏出大分子物質(zhì)包括血小板和載脂蛋白④

AGEs同樣(tóngyàng)吸引巨噬細(xì)胞⑤

AGE受體不能與AGE結(jié)合，形成AGE碎片，導(dǎo)致不能清除高反應(yīng)循環(huán)物質(zhì)

慢性炎癥致動(dòng)脈粥樣硬化(yìnghuà)的機(jī)理⑥載脂蛋白結(jié)合(jiéhé)可能使LDL膽固醇不能識(shí)別它的受體，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，促使巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞⑦

細(xì)胞活素促使平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)增生肥大⑧

AGE受體通過(guò)慢性炎癥引起損害第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥慢性亞臨床炎癥狀態(tài)與代謝(dàixiè)綜合癥及2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥P＜0.001CRPandNumberofMedabolicDisordersintheinsulinresistanceAtherosclerosisStudy(IRAS)FestaA.Circulation2000;102.42-47InsulinResistanceAtherosclerosisStudy第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥P=0.06P=0.001P=0.001FiveyearincidenceofT2DMStratifiedbyQuartilesifinflammatoryProteins:IRASFestaetaldiabetes2002：51,1131-1137第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥肥胖組、IGT組、T2DM組血hsCRP水平(shuǐpíng)比較第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥肥胖(féipàng)組、IGT組、T2DM組血hsCRP水平比較第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)致糖尿病的機(jī)制大中血管的內(nèi)皮功能紊亂：在動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化形成中是中心環(huán)節(jié)，而在微動(dòng)脈(dòngmài)和毛細(xì)血管水平，內(nèi)皮功能紊亂在IR的發(fā)病機(jī)制中起了主要的作用，并且和IR綜合征的特征相關(guān)。內(nèi)皮通透性的降低和外周血流的減少會(huì)限制胰島素在代謝活躍組織的轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)IR。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥炎癥(yánzhèng)致糖尿病的機(jī)制β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能障礙：炎癥對(duì)β細(xì)胞功能的影響部分與脂肪細(xì)胞的異常代謝有關(guān)。當(dāng)脂肪細(xì)胞FFA產(chǎn)生過(guò)多時(shí)，流入β細(xì)胞的FFA增多，β細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的FFA可能損傷(sǔnshāng)線粒體、葡萄糖激酶以及Glut2功能，甚至引起β細(xì)胞凋亡，致使胰島素的合成減少和分泌發(fā)生障礙。此外，各種炎癥因子觸發(fā)的氧化應(yīng)激過(guò)程也是導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙的原因。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥如何(rúhé)熄滅炎癥灼傷血管和β細(xì)胞？第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。胰島素抵抗與炎癥阿司匹林(āsīpǐlín)小劑量阿司匹林能有效降低血中高CRP水平(shuǐpíng)調(diào)整胰島細(xì)胞內(nèi)的炎癥介質(zhì)平衡，有可能防止甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病胰