胰島素及降血糖藥課件

胰島素和抗糖尿病藥DMdiabetesmellitus第一頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥引言(yǐnyán)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。到2009年調(diào)查顯示我國20歲以上成年人患病率達9.7%約9200多萬人。到目前糖尿病藥物以控制血糖為治療手段，無法阻止B細胞的進一步損壞。糖尿病有二個類型:1型(IDDM)，β細胞破壞(pòhuài)，胰島素分泌缺乏;2型(NIDDM)則是由于β細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。第二頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥第一節(jié)胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥胰島素(Insulin)SirFrederickGrantBanting第三頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥1965年9月17日，首次在中國人工合成胰島素。這也是世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果(chéngguǒ)促進了生命科學的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代

第四頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥來源(láiyuán)1.豬、牛胰腺提取2.人基因在大腸桿菌表達，其純化產(chǎn)品與人Insulin無區(qū)別，也稱為人Insulin3.用蘇氨酸取代豬Insulin第30位的丙氨酸獲得人Insulin豬、牛Insu1in化學結(jié)構(gòu)相似，僅個別氨基酸不同(bùtónɡ)，豬Insulin與人的Insulin較接近，過敏性較少第五頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥體內(nèi)過程(guòchéng)特點：1.po無效，須注射給藥2.主要在肝腎被水解滅活3.有中、長效制劑(均為混懸液)，不能iv(作用(zuòyòng)時間見表)第六頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥

藥理作用1.對代謝的影響（1）降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解；促進糖原(tánɡyuán)的合成和貯存；抑制糖原(tánɡyuán)分解和異生。（2）能促進脂肪合成并抑制其分解：減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。（3）增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。第七頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥

2.其他可加快心率，加強心肌收縮力和減少(jiǎnshǎo)腎血流。在伴發(fā)相應疾病時應予充分注意。第八頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥

臨床應用

治療I型糖尿病的最重要藥物(yàowù)，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。第九頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥主要用于:I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制(kòngzhì)或用口服降血糖藥未能控制(kòngzhì)者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。第十頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥不良反應1.過敏反應

可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥

為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.胰島素抵抗

可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應激狀態(tài)時血中拮抗(jiékànɡ)Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。

4.脂肪萎縮

見于注射部位，女性多于男性。第十一頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥第二節(jié)

口服(kǒufú)降糖藥包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。發(fā)展歷史(lìshǐ)：1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。第十二頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥一、磺酰脲類作用1、對胰島直接作用(1)促進(cùjìn)胰島β細胞釋放Insulin：

β細胞顆?！?、胰島Insulin↓、胰島β細胞增生血漿Insulin↑

(2)↑胰島β細胞對Glucose的敏感度

血漿Glucose越高→釋放Insulin↑越多第十三頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥磺酰脲類促進(cùjìn)胰島素釋放機制第十四頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥

2.外周組織中

Insulin受體的作用(1)↑外周組織Insulin受體數(shù)目，并使其敏感性↑抑制Insulin所引起的受體數(shù)目↓3.↑Glucose轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)蛋白+Glucose進入胞內(nèi)被代謝第十五頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥應用(yìngyòng)有一定胰島功能的非Insulin依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者對Insulin耐受者近年來已試用與Insulin聯(lián)合(liánhé)治療而加強療效第十六頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥不良反應

發(fā)生率：第一代藥(3～6%)>第二代藥(2～4%)1、低血糖：較Insulin少見，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、胃腸反應：惡心(ěxīn)、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對光過敏5、粒細胞↓、血小板↓、溶血性貧血等第十七頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥藥物相互(xiānghù)作用

1．↓SU與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚(yǐnduǒ)美辛、青霉素、雙香豆素等2．↓SU在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素第十八頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥藥物(yàowù)相互作用：

3．↓SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用(zuòyòng)：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥第十九頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥二、雙胍類甲福明（Metformine）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍）第二十頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥機制(jīzhì)對正常人無降血糖作用，對糖尿病人有降血糖作用：1．↑Insulin的作用，（↑Insulin與其受體結(jié)合能力等）2．↓Glucose從腸胃道的吸收3．↑周圍組織對Glucose的攝取4．↓糖原(tánɡyuán)異生5．↓血漿高血糖素第二十一頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥應用(yìngyòng)：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食(yǐnshí)無效者不良反應：胃腸反應：食欲↓、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多國家已停用，國內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報導不多第二十二頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥三、α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑阿卡波糖是從放線菌（Actinoplanes

utahensis）培養(yǎng)液中分離得到(dédào)

對人體小腸中α糖苷酶強烈的抑制作用α糖苷酶是位于小腸黏膜細胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）第二十三頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥所以能抑制(yìzhì)餐后的高血糖，并抑制(yìzhì)伴隨的胰島素分泌，改善過度的胰島素反應，使血糖控制在良好狀態(tài)。應用：在以單獨飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。不良反應以胃腸癥狀為主第二十四頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥四、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）

一類新型的胰島素增敏劑，能改善(gǎishàn)B細胞功能，顯著改善(gǎishàn)胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。第二十五頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥噻唑(sāizuò)烷二酮類：羅格列酮（文迪雅）【藥理作用】1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂(wěnluàn)。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細胞功能。第二十六頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥選擇性激活過氧化物酶體增殖活動受體γ（PPARγ）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成,它們在細胞對胰島素產(chǎn)生生物反應時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運和利用以及脂代謝過程。主要用于NIDDM。直接(zhíjiē)對胰島素抵抗進行治療，可能有助于延緩疾病的進展和β細胞功能衰竭

第二十七頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥【不良反應】

有良好(liánghǎo)的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。第二十八頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥五、其它(qítā)瑞格列奈（repaglinide，諾和龍）瑞格列奈是第一個用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過與胰島β細胞膜上一種種蛋白質(zhì)結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細胞膜去極化，導致細胞外鈣離子通過電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細胞，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高(shēnɡɡāo)，刺激胰島素分泌。第二十九頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持續(xù)時間短，主要刺激餐時胰島素分泌，因此可以餐時服用。能有效地刺激胰島素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。主要用于通過飲食、運動(yùndòng)及其它藥物控制不佳的2型糖尿病患者，它可以單獨使用，也可與二甲雙胍聯(lián)合應用。其用藥原則為“進餐服藥，不進餐不服藥”。第三十頁，共三十一頁。胰島素及降血糖藥內(nèi)容(