中國加快上市注冊(cè)程序的實(shí)施及挑戰(zhàn)-CSCO演講課件

中國加快上市注冊(cè)程序的實(shí)施及挑戰(zhàn)20221藥品注冊(cè)管理辦法--三種加快注冊(cè)程序各有側(cè)重2突破性治療→早期海選識(shí)別優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品審評(píng)、患者和醫(yī)療資源傾斜附條件批準(zhǔn)→研發(fā)周期縮短藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間滿足患者最迫切的臨床需求優(yōu)先審評(píng)審批→審評(píng)階段縮短技術(shù)審評(píng)時(shí)限核查、檢驗(yàn)等優(yōu)先安排突破性治療藥物程序附條件批準(zhǔn)程序優(yōu)先審評(píng)審批程序3申請(qǐng)突破性治療前的準(zhǔn)備工作4足夠好＋＝藥物層面疾病層面突破性治療對(duì)關(guān)鍵性注冊(cè)研究持續(xù)時(shí)間的影響關(guān)鍵性注冊(cè)研究之后獲得的BTD對(duì)縮短關(guān)鍵性注冊(cè)研究持續(xù)時(shí)間沒有貢獻(xiàn)突破性治療對(duì)關(guān)鍵性注冊(cè)研究的影響5MoltoC,

etal.Cancer.2020,126(19):4390-4399.

PregeljL,etal.ClinPharmacolTher.2021,110(4):1018-1024.關(guān)鍵性注冊(cè)研究的中位時(shí)間關(guān)鍵性研究啟動(dòng)前BTD12個(gè)月關(guān)鍵性研究進(jìn)行中BTD22個(gè)月關(guān)鍵性研究結(jié)束后BTD

26個(gè)月非BTD20個(gè)月突破性治療對(duì)關(guān)鍵性注冊(cè)研究設(shè)計(jì)的影響相對(duì)有限2012年7月~2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了52個(gè)新藥的96個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥，共包括104項(xiàng)關(guān)鍵性注冊(cè)研究1突破性治療vs非突破性治療：樣本量373vs612；隨機(jī)對(duì)照57%vs86%；III期研究46%vs74%；中間終點(diǎn)75%vs63%研究設(shè)計(jì)更多地取決于疾病特征、臨床實(shí)踐和治療獲益即使非突破性治療的腫瘤適應(yīng)癥在關(guān)鍵性注冊(cè)研究的設(shè)計(jì)上也獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的充分支持2013年~2018年間批準(zhǔn)的232個(gè)新適應(yīng)癥，60個(gè)為BTD，172個(gè)為非BTD2突破性治療藥物的批準(zhǔn)路徑和研發(fā)周期6MoltoC,

etal.Cancer.2020,126(19):4390-4399.PregeljL,etal.ClinPharmacolTher.2021,110(4):1018-1024.2012年7月~2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了52個(gè)新藥的96個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥1從遞交IND至遞交NDA的中位時(shí)間關(guān)鍵性研究啟動(dòng)前BTD72個(gè)月關(guān)鍵性研究啟動(dòng)后BTD51個(gè)月（部分適應(yīng)癥通過關(guān)鍵性研究早期數(shù)據(jù)獲得BTD）非BTD86個(gè)月獲得BTD的適應(yīng)癥臨床研發(fā)周期更短2013年~2018年間批準(zhǔn)的232個(gè)新適應(yīng)癥，172個(gè)為非BTD，60個(gè)為BTD2突破性治療適應(yīng)癥中加速批準(zhǔn)比例增高，但并不占多數(shù)腫瘤產(chǎn)品整體優(yōu)先率高，突破性治療適應(yīng)癥幾乎都納入優(yōu)先審評(píng)相對(duì)更多的突破性治療數(shù)據(jù)來源于多個(gè)研究突破性治療的撤回/終止程序7FDA共對(duì)6個(gè)藥物的BTD啟動(dòng)終止程序中國：《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》申請(qǐng)人可以主動(dòng)撤回發(fā)現(xiàn)以下任一情形，藥審中心將終止突破性治療藥物程序新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不再顯示比現(xiàn)有治療手段具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)因相關(guān)重大安全性問題等原因，藥物臨床試驗(yàn)已終止的其他應(yīng)當(dāng)終止程序的情形主要的評(píng)估節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵性注冊(cè)研究啟動(dòng)前上市許可申請(qǐng)前溝通交流上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間臨床實(shí)踐是否發(fā)生變化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否保持前期優(yōu)勢(shì)是否存在非預(yù)期重大安全性風(fēng)險(xiǎn)突破性治療藥物程序附條件批準(zhǔn)程序優(yōu)先審評(píng)審批程序8附條件批準(zhǔn)能否成為一個(gè)正確的加快程序？9實(shí)施附條件批準(zhǔn)工作程序的初衷為嚴(yán)重危及生命疾病的患者和突發(fā)公共衛(wèi)生事件爭(zhēng)取更多的機(jī)會(huì)和時(shí)間考驗(yàn)：多年以后回顧，是否實(shí)現(xiàn)了今天的初衷？？幾個(gè)決定因素：確證成功率臨床無獲益的藥品被盡快識(shí)別（關(guān)注確證時(shí)限）附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)歸的程序保障提高確證成功率：夯實(shí)附條件批準(zhǔn)前的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)10附條件批準(zhǔn)=降低臨床研究數(shù)據(jù)要求附條件批準(zhǔn)時(shí)缺少確證性研究結(jié)果，更應(yīng)該夯實(shí)批準(zhǔn)前的研究數(shù)據(jù)藥物治療機(jī)制與疾病發(fā)生機(jī)制的匹配程度扎實(shí)的給藥劑量/方案依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)必須包含臨床終點(diǎn)的結(jié)果和分析預(yù)判藥物安全性特征對(duì)最終獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的影響?附條件批準(zhǔn)機(jī)制研究疾病機(jī)制治療機(jī)制臨床前研究藥效學(xué)毒理學(xué)臨床研究藥理學(xué)概念驗(yàn)證劑量優(yōu)化安全性相關(guān)適應(yīng)癥有效性提高確證成功率：臨床研發(fā)二維化11劑量遞增研究劑量擴(kuò)展研究關(guān)鍵性研究（多為單臂）一維的布局能否附條件批準(zhǔn)？“深度”不夠“寬度”湊，單臂研究不應(yīng)獨(dú)自在戰(zhàn)斗案例：惡性血液腫瘤，末線復(fù)發(fā)難治患者使用單臂設(shè)計(jì)支持附條件批準(zhǔn)；同時(shí)在前線人群開展確證性研究預(yù)先計(jì)劃，主動(dòng)溝通，多線布局以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性提高確證成功率：附條件批準(zhǔn)數(shù)據(jù)對(duì)臨床獲益的預(yù)測(cè)能力12替代終點(diǎn)作為主要療效終點(diǎn)支持新藥注冊(cè)需具備替代終點(diǎn)應(yīng)與最終的臨床結(jié)局相關(guān)替代終點(diǎn)應(yīng)敏感且特異地反映干預(yù)對(duì)臨床結(jié)局的全部有效性替代終點(diǎn)改善的幅度足夠大例如以客觀緩解率（ORR）作為替代終點(diǎn)：歷史數(shù)據(jù)20%，改善至30%vs60%為什么同樣的適應(yīng)癥采用相同的替代終點(diǎn)，確證結(jié)局卻不同？可能有效的替代終點(diǎn)：替代終點(diǎn)和臨床結(jié)局存在持續(xù)性的關(guān)聯(lián)；當(dāng)干預(yù)措施是安全的，有強(qiáng)有力的證據(jù)證明替代終點(diǎn)偏離臨床終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)替代終點(diǎn)的時(shí)間相關(guān)性藥物的安全性特征是重要的不確定因素之一：不同藥物的安全性特征迥異，影響長期治療風(fēng)險(xiǎn)確證性研究的設(shè)計(jì)策略及支持性依據(jù)關(guān)注確證時(shí)限：縮短確證時(shí)限的必要性13藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）：附條件批準(zhǔn)藥品上市的，發(fā)給藥品注冊(cè)證書，并載明附條件批準(zhǔn)藥品注冊(cè)證書的有效期……。為什么如此關(guān)注確證時(shí)限？臨床試驗(yàn)確證性臨床試驗(yàn)附條件批準(zhǔn)確證失敗/未按要求完成確證成功常規(guī)批準(zhǔn)《藥品管理法》第七十八條《藥品注冊(cè)管理辦法》第六十七條依法處理直至注銷藥品注冊(cè)證書時(shí)限決定了適應(yīng)癥撤銷前患者接受無獲益治療的損失關(guān)注確證時(shí)限：設(shè)定合理的確證時(shí)限14確證時(shí)限的兩重屬性：監(jiān)管屬性+科學(xué)屬性監(jiān)管屬性：附條件批準(zhǔn)注冊(cè)證有效期通常不超過5年科學(xué)屬性：尊重不同適應(yīng)癥藥物研發(fā)的科學(xué)規(guī)律強(qiáng)調(diào)：確證性研究≠上市后研究5年的限制是否尊重其科學(xué)屬性？關(guān)注確證時(shí)限：確證時(shí)限的確定依據(jù)15加速批準(zhǔn)時(shí)段1992～2001期間2002～2011期間2012～2021期間加速批準(zhǔn)總數(shù)5259167后期成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)數(shù)量444451至成功確證時(shí)間（年）

平均時(shí)間中位時(shí)間4.53.954.12.52.3確證性研究未完成數(shù)量23102*撤回/撤銷適應(yīng)癥數(shù)量61214至撤回/撤銷時(shí)間（年）

平均時(shí)間中位時(shí)間8.910.49.99.73.73.5對(duì)于1992年12月～2021年12月期間FDA加速批準(zhǔn)的278個(gè)新藥適應(yīng)癥進(jìn)行總結(jié)139個(gè)已經(jīng)成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，從加速至常規(guī)的中位時(shí)間為3.2年Beakes-ReadG,

etal.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.2014年，F(xiàn)DA發(fā)布了“Expedited

Program

for

Serious

conditions”指導(dǎo)原則的完成版，要求在研發(fā)期間已經(jīng)明確可基于替代終點(diǎn)附條件批準(zhǔn)的藥物，附條件批準(zhǔn)時(shí)確證性研究需已經(jīng)啟動(dòng)，否則需與FDA就完成時(shí)間達(dá)成一致。*其中77個(gè)獲批時(shí)間短于成功確證所需中位時(shí)間3.2年時(shí)限設(shè)定不合理可能導(dǎo)致至撤回/撤銷的時(shí)間過長，不符合公眾利益合理規(guī)劃的前提下，多數(shù)加速批準(zhǔn)可以在5年內(nèi)完成確證16關(guān)注確證時(shí)限：附條件批準(zhǔn)時(shí)確證性研究的進(jìn)度FDA加速批準(zhǔn)的21個(gè)腫瘤適應(yīng)癥被撤銷：若批準(zhǔn)時(shí)尚未啟動(dòng)確證性研究，中位至撤銷時(shí)間為7.3年，若已經(jīng)啟動(dòng)則為3.8年案例：達(dá)雷妥尤單抗加速批準(zhǔn)時(shí)的臨床研發(fā)布局提前設(shè)計(jì)確證性研究，減少缺少確證性研究結(jié)果的不確定性Fashoyin-AjeLA,

etal.NEnglJMed.2022Oct20;387(16):1439-1442.MMY2002加速批準(zhǔn)時(shí)的要求如下：分析并提交完整的顯示試驗(yàn)MMY3003臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的最終報(bào)告分析并提交完整的顯示試驗(yàn)MMY3004臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的最終報(bào)告BLA：上市許可申請(qǐng)；FLMM：初治多發(fā)性骨髓瘤Dara-達(dá)雷妥尤單抗，R-來那度胺，d-地塞米松，V-硼替佐米，M-美法侖，P-潑尼松，T

-沙利度胺。中國案例：恩沙替尼2020年11月17日獲得ALK+非小細(xì)胞肺癌二線治療的附條件批準(zhǔn)，確證性研究2017年已經(jīng)啟動(dòng)，2022年3月16日轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)?？ㄈ鹄閱慰?021年4月27日獲得鼻咽癌三線治療的附條件批準(zhǔn)，確證性研究2018年已經(jīng)啟動(dòng)，獲批時(shí)確證性研究已經(jīng)完成，2021年6月8日附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。程序保障：科學(xué)的評(píng)估流程及注銷程序《中華人民共和國藥品管理法》第七十八條和《藥品注冊(cè)管理辦法》第六十七條：對(duì)于附條件批準(zhǔn)的藥品設(shè)置監(jiān)督預(yù)警機(jī)制準(zhǔn)確識(shí)別異常品種建立科學(xué)的評(píng)估流程確證性研究失敗的原因研究逾期未完成的原因及時(shí)啟動(dòng)注銷程序注銷流程應(yīng)該清晰快速

ODAC會(huì)議給出撤銷Avastin的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療適應(yīng)癥的建議后，F(xiàn)DA的撤銷程序前后耗時(shí)16個(gè)月17不能證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)逾期未完成研究可能導(dǎo)致藥品注冊(cè)證書被注銷加速批準(zhǔn)時(shí)段1992～2001期間2002～2011期間2012～2021期間按照計(jì)劃進(jìn)行中*0220Dangling（懸而未決）113Delinquent（危險(xiǎn)邊緣）102*其中12個(gè)修改過計(jì)劃：COVID-19流行3個(gè)，前期研究延遲2個(gè)，事件數(shù)的發(fā)生比預(yù)期慢4個(gè)，需要按照FDA的意見修改方案2個(gè)，未知原因1個(gè)Dangling：確證性研究未能成功證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)但尚未撤回/撤銷的適應(yīng)癥Delinquent：逾期未完成確證性研究的適應(yīng)癥FDA加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，32個(gè)（11.5%）被主動(dòng)撤回或撤銷另有30個(gè)適應(yīng)癥加速批準(zhǔn)后時(shí)間超過3.2年但尚未轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)Beakes-ReadG,

etal.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.突破性治療藥物程序附條件批準(zhǔn)程序優(yōu)先