酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理中國專家共識(全文版)

最新：酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理中國專家共識

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摘要

酪氨酸激酶抑制劑（ＴＫＩｓ）可顯著提高胃腸間質(zhì)瘤（ＧＩＳＴ）患者總生存率，但不良反應(yīng)會影響用藥劑量及患者治療依從性，進(jìn)而影響臨床療效。２０１８年，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會胃腸道間質(zhì)瘤診療專業(yè)委員會組織涉及ＧＩＳＴ靶向藥物治療不良反應(yīng)相關(guān)的臨床科室專家，基于臨床證據(jù)和經(jīng)驗形成我國首部《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理共識》。隨著ＴＫＩｓ臨床應(yīng)用的普及和對其不良反應(yīng)認(rèn)識的加深，尤其是近年來新型ＴＫＩｓ藥物加入ＧＩＳＴ治療藥物管線，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會胃腸道間質(zhì)瘤診療專業(yè)委員會再次組織專家經(jīng)修訂、更新形成《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理中國專家共識（２０２２版）》，以期指導(dǎo)臨床實踐中對ＴＫＩｓ不良反應(yīng)的預(yù)警和處理。

關(guān)鍵詞

胃腸間質(zhì)瘤；酪氨酸激酶抑制劑；不良反應(yīng)；處理；中國專家共

識

以伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）可顯著改善胃腸間質(zhì)瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）患者的生存時間，并已在臨床實踐中廣泛使用［１］。

但目前在臨床上，接受藥物治療的患者比例會隨著治療線數(shù)的增加而逐漸降低，一方面可能是受到經(jīng)濟(jì)因素或藥物可及性的影響，更重要的方面是由于不良反應(yīng)規(guī)范化管理的缺失，導(dǎo)致患者依從性較差，不能保證藥物的長期足量應(yīng)用，進(jìn)而影響臨床療效。因此，如何預(yù)判和合理處理ＴＫＩｓ治療相關(guān)不良反應(yīng)，對更好發(fā)揮藥物療效具有重要臨床意義。２０１８年，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會胃腸道間質(zhì)瘤診療專業(yè)委員會廣泛征求ＧＩＳＴ靶向藥物治療不良反應(yīng)可能涉及的相關(guān)臨床科室專家建議，制訂我國首部《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理共識》，用于指導(dǎo)ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ不良反應(yīng)的合理處理，提高藥物治療安全性和療效［２］。近年來，隨著一、二、三線ＴＫＩｓ臨床應(yīng)用的普及，臨床醫(yī)師對其不良反應(yīng)認(rèn)識逐漸加深，而以阿伐替尼和瑞派替尼為代表的新型ＴＫＩｓ藥物加入ＧＩＳＴ治療藥物管線，其作用機(jī)制和不良反應(yīng)與之前用于ＧＩＳＴ治療的ＴＫＩｓ有所不同。因此，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會胃腸道間質(zhì)瘤診療專業(yè)委員會再次組織外科學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、口腔醫(yī)學(xué)、血液病學(xué)、呼吸病學(xué)、皮膚病學(xué)、腎病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、眼科學(xué)及臨床藥學(xué)等方面的專家對《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理共識》進(jìn)行修訂更新，形成《酪氨酸激酶抑制劑治療胃腸間質(zhì)瘤不良反應(yīng)及處理中國專家共識（２０２２版）》。針對各個常見不良反應(yīng)的臨床處理給予推薦意見，依據(jù)推薦與評價分級系統(tǒng)（ｇｒａｄｅｓｏｆｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＧＲＡＤＥ）進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度評價，將證據(jù)質(zhì)量分為“高級”“中級”“低級”和“極低級”４個等級，將推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦”和“一般推薦”２個類型。通過共識的更新，以期提高臨床醫(yī)師對ＴＫＩｓ相關(guān)不

良反應(yīng)的預(yù)警，更好地指導(dǎo)臨床實踐中處理不良反應(yīng)。

一、不同ＴＫＩｓ藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率

不同ＴＫＩｓ的作用機(jī)制及藥理學(xué)特點存在不同，因此，在治療過程中會表現(xiàn)出不同的不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為全身性癥狀或累及特定器官系統(tǒng)的癥狀，也可僅表現(xiàn)為實驗室檢查結(jié)果異常。通過對ＴＫＩｓ關(guān)鍵臨床研究中安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，本共識對不同ＴＫＩｓ不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行歸納［３?１１］。見表１。不良反應(yīng)分級參照常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)５．０版［１２］。

二、全身性疾病

（一）水腫和水鈉潴留

ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)的水腫和水鈉潴留常表現(xiàn)為眼瞼水腫或雙下肢水腫。水腫和水鈉潴留是伊馬替尼和阿伐替尼最常見不良反應(yīng)，文獻(xiàn)報道發(fā)生率分別為７４．１％（３～４級占１．４％）及７２％（３～４級占２％）［１３?１４］。行舒尼替尼治療的患者，其水腫發(fā)生率較行伊馬替尼或阿伐替尼患者低，且

多為１～２級［１５］。ＴＫＩｓ治療相關(guān)水腫和水鈉潴留的機(jī)制尚不明確，可能

與血小板衍生生長因子受體（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＰＤＧＦＲ）抑制及組織間壓力升高相關(guān)［１６］。

眼瞼水腫通常不需要特殊治療。有研究結(jié)果顯示：低鹽飲食、局部應(yīng)用類

固醇藥物或利尿劑可緩解癥狀［１７］。對于輕度全身性或周圍性水腫患者，應(yīng)進(jìn)行定期監(jiān)測，仔細(xì)評估體質(zhì)量狀況［１６］。當(dāng)患者１周內(nèi)體質(zhì)量增加＞３ｋｇ，需限制食鹽攝入［１６，１８］。必要時，應(yīng)用利尿劑行支持治療，若有效則無需針對ＴＫＩｓ減量或停藥［１６］。當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重水鈉潴留（肺水腫、胸膜或心包積液、腹水）或短期內(nèi)體質(zhì)量迅速增加時，應(yīng)立即應(yīng)用利尿劑或增加利尿劑用量（防止電解質(zhì)紊亂），ＴＫＩｓ暫時停藥。水腫得到控制后，可減量恢復(fù)ＴＫＩｓ治療，同時維持利尿劑治療［１９］。水鈉潴留可加重或?qū)е滦牧λソ撸瑢喜⒂行呐K病、心力衰竭風(fēng)險或腎衰竭病史的患者，應(yīng)密切監(jiān)測，及時評估并治療有心力衰竭或腎衰竭體征或癥狀的患者。

臨床推薦意見：除伊馬替尼和阿伐替尼外，ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)的水腫和水鈉潴留相對少見。推薦對于全身性或周圍性水腫患者，應(yīng)進(jìn)行定期監(jiān)測，仔細(xì)評估體質(zhì)量狀況，必要時對癥處理或停藥。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（二）乏力

乏力為ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為２０％～４０％，≥３級乏力的發(fā)生率＜７％（以舒尼替尼和阿伐替尼為主）［２０?２５］。乏力通常伴隨其

他癥狀出現(xiàn)，臨床上容易被忽視，但嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量［２６］。乏力的病因較復(fù)雜，機(jī)制尚不明確，考慮與藥物引起的５?羥色胺（５?ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５?ＨＴ）神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、肌肉代謝產(chǎn)物異常堆積、神經(jīng)肌肉

功能退化、相關(guān)細(xì)胞因子如炎性因子的產(chǎn)生等相關(guān)［２７?２８］。部分患者可

伴甲狀腺功能減退、水電解質(zhì)平衡失調(diào)或骨髓儲備功能下降等。

對于１～２級乏力，無需調(diào)整ＴＫＩｓ劑量，但對于３～４級乏力需積極對癥處理?；颊呖蛇M(jìn)行適度鍛煉，如瑜伽，并聯(lián)合物理治療，如推拿按摩、針灸［２９?３１］。但對于合并腫瘤骨轉(zhuǎn)移、ＰＬＴ減少癥、貧血、發(fā)熱或活動性感

染的患者需謹(jǐn)慎對待，應(yīng)同時予以心理干預(yù)、營養(yǎng)支持等處理。對于重度乏力患者可適當(dāng)予以精神興奮類藥物如哌醋甲酯、莫達(dá)非尼等治療［３２］。在治療過程中，醫(yī)護(hù)人員對患者及家屬進(jìn)行健康教育至關(guān)重要，必要時可聯(lián)合中醫(yī)辨證論治。乏力總體屬“虛證”范疇，以補(bǔ)益為主，或稍助以活血化瘀、解毒散結(jié)。乏力的篩查、評估和干預(yù)措施建議參考《中國癌癥相關(guān)性疲乏臨床實踐診療指南（２０２１年版）》［３３］。

臨床推薦意見：乏力通常伴隨其他癥狀出現(xiàn)，多以１～２級為主，無需調(diào)整ＴＫＩｓ劑量；對于３～４級乏力需積極對癥處理，同時進(jìn)行適當(dāng)鍛煉；對于合并腫瘤骨轉(zhuǎn)移、ＰＬＴ減少癥、貧血、發(fā)熱或活動性感染的患者需謹(jǐn)慎對待。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

三、特定系統(tǒng)

（一）消化系統(tǒng)

惡心、嘔吐、腹瀉：惡心、嘔吐是ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ最常見早期不良反

應(yīng)［１６］。惡心和嘔吐常伴隨發(fā)生，多為１～２級，≥３級的發(fā)生率＜２％，

目前未見因發(fā)生惡心、嘔吐導(dǎo)致ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ中斷的報道［１０?１５］。發(fā)生惡心、嘔吐的可能原因為藥物刺激胃腸道，導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，引起迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)興奮，刺激嘔吐中樞發(fā)生癥狀，有少部分患者為預(yù)期性嘔吐［３４］。

對于發(fā)生１～２級惡心、嘔吐的患者可不行特殊處理，可囑患者清淡飲食，食用易消化、偏酸的食物以及果汁等，避免進(jìn)食甜、油膩食物。若發(fā)生３～４級惡心、嘔吐，需針對ＴＫＩｓ減量或停藥，并予患者甲氧氯普胺、氯丙嗪、５?ＨＴ受體阻滯劑聯(lián)合地塞米松，待癥狀緩解至≤１級后恢復(fù)ＴＫＩｓ治療。

規(guī)范惡心、嘔吐的風(fēng)險評估和預(yù)防處理，提高ＧＩＳＴ患者ＴＫＩｓ治療的依從性和耐受性，是改善生命質(zhì)量和延長生存時間的必要條件。

臨床推薦意見：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ引起的惡心、嘔吐多為１～２級，通常無需特殊處理；若發(fā)生３～４級，需針對ＴＫＩｓ減量或停藥，并予以對癥治療，待癥狀緩解至≤１級后恢復(fù)ＴＫＩｓ治療（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

腹瀉也是ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ的常見不良反應(yīng)，癥狀呈劑量依賴性，發(fā)生機(jī)制尚不明確［２０?２５］。有研究結(jié)果提示：發(fā)生腹瀉可能與氯離子的過度分泌

有關(guān)［３５］。ＧＩＳＴ患者行ＴＫＩｓ治療后腹瀉發(fā)生率為３０％～５０％，多為１～２級，≥３級的發(fā)生率＜５％，患者臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)明顯增加和大便性狀

改變（稀便、水樣便、黏膿便或膿血便），癥狀嚴(yán)重者會合并全身脫水癥狀。

對于１～２級腹瀉，無需調(diào)整ＴＫＩｓ劑量，可囑患者清淡飲食，食用易消化、富含維生素的食物，可酌情予以益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群。對于３～４級腹瀉，建議停止ＴＫＩｓ治療，給予患者益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，同時給予蒙脫石散、洛哌丁胺對癥治療，并調(diào)整飲食，避免進(jìn)食生冷、辛辣刺激以及油膩食物，多進(jìn)食低纖維、高蛋白食物。待癥狀緩解至≤１級后恢復(fù)ＴＫＩｓ治療，必要時可酌情降低藥物劑量。ＴＫＩｓ治療相關(guān)腹瀉屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，本質(zhì)是以虛為主的虛實夾雜證，可以聯(lián)合中醫(yī)中藥，辨證論治［３６］。

臨床推薦意見：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ引起的腹瀉多以１～２級為主，通常無需調(diào)整藥物劑量；若發(fā)生３～４級腹瀉，需針對ＴＫＩｓ停藥并予以對癥治療；在明確ＴＫＩｓ治療相關(guān)腹瀉診斷的同時，應(yīng)排除或鑒別其他原因?qū)е碌母篂a。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

口腔炎：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)的口腔炎表現(xiàn)為口咽部疼痛、水腫、紅斑、潰瘍、服用酸辣食物時出現(xiàn)燒灼感，嚴(yán)重時出現(xiàn)功能障礙，如言語或吞咽困難及味覺喪失，發(fā)病機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長因子受體（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）信號通路阻斷相關(guān)。口腔炎少見于伊馬替尼治療患者，常見于舒尼替尼或瑞戈非尼治療患者。舒尼替尼治療相關(guān)口腔炎發(fā)生率為５．０％～４０．４％［３７?３８］。在ＧＲＩＤⅢ期

臨床研究中，瑞戈非尼治療組患者口腔炎發(fā)生率為３８．０％，其中≥３級口

腔炎發(fā)生率為２．０％［２２］。近年來偶有ＧＩＳＴ行舒尼替尼治療后發(fā)生頜骨

壞死的報道［３９?４０］。目前尚缺乏關(guān)于阿伐替尼及瑞派替尼治療ＧＩＳＴ相

關(guān)口腔炎的臨床數(shù)據(jù)。

口腔炎通常癥狀較輕微，有時無明確癥狀或體征，患者出現(xiàn)口腔炎癥狀通常發(fā)生于治療后１．９個月內(nèi)，多數(shù)情況下無需調(diào)整ＴＫＩｓ劑量或停藥［３８］?？谇谎卓蓪?dǎo)致患者治療依從性下降，并且是發(fā)生膿毒血癥的重要因素，需引起重視并加強(qiáng)口腔護(hù)理，改善口腔衛(wèi)生，避免攝入刺激性食物。建議患者使用漱口水對癥治療，必要時可采用局部或全身止痛藥物（如利多卡因凝膠、苯佐卡因或芐達(dá)明）。若懷疑口腔真菌感染，建議使用制霉菌素漱口，４次／ｄ，周期為１０ｄ。對于發(fā)生３～４級口腔炎患者，漱口頻率增加至８～１２次／ｄ或更高，１周后癥狀無改善需停用ＴＫＩｓ，待癥狀緩解至１級后繼續(xù)使用相同劑量的ＴＫＩｓ。

臨床推薦意見：舒尼替尼和瑞戈非尼治療引起的口腔炎通常無需調(diào)整藥物劑量或停藥，推薦加強(qiáng)口腔護(hù)理，必要時對癥處理。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（二）心血管系統(tǒng)

高血壓：ＴＫＩｓ治療相關(guān)的高血壓癥狀包括頭暈、頭痛、疲勞、心悸等。

由于不同ＴＫＩｓ藥物的靶點不同，治療相關(guān)的高血壓發(fā)生率差異較明顯。西方人群數(shù)據(jù)中，瑞戈非尼相關(guān)的各級高血壓發(fā)生率為４８．５％，３～４級高血壓發(fā)生率為２３．５％。文獻(xiàn)報道：接受舒尼替尼治療ＧＩＳＴ患者高血壓發(fā)生率為１１．０％，３～４級高血壓發(fā)生率為３．０％。我國的人群數(shù)據(jù)顯示：ＴＫＩｓ相關(guān)的各級高血壓發(fā)生率為２８．８％，而３～４級高血壓發(fā)生率與西方人群數(shù)據(jù)相似，其中瑞派替尼和阿伐替尼相關(guān)的各級高血壓發(fā)生率均＜１０．０％，＞３級高血壓發(fā)生率＜５．０％。目前，接受伊馬替尼治療的患者較少發(fā)生高血壓。接受瑞戈非尼和舒尼替尼治療患者在第１周可發(fā)生高血壓，發(fā)生機(jī)制包括激活內(nèi)皮素軸抑制腎素，降低腎小球濾過率，增加水鈉潴留，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生。

ＧＩＳＴ患者接受ＴＫＩｓ治療，特別是接受舒尼替尼和瑞戈非尼治療前，治療前應(yīng)測量患者血壓，并于治療期間密切監(jiān)測血壓，特別是有高血壓病史的患者?？垢哐獕褐委煹哪繕?biāo)為控制血壓在收縮壓＜１４０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），舒張壓＜９０ｍｍＨｇ?；颊咭坏┌l(fā)生＞２級高血壓，應(yīng)予降壓藥物治療。治療ＧＩＳＴ的ＴＫＩｓ主要在肝臟由細(xì)胞色素氧化酶ＣＹＰ３Ａ４介導(dǎo)代謝，而鈣離子通道拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、尼群地平、硝苯地平）可抑制ＣＹＰ３Ａ４，導(dǎo)致ＴＫＩｓ血液濃度升高，會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，不推薦患者應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑。建議患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如卡托普利、依那普利、貝那普利及西拉普利等）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（如氯沙坦鉀、纈沙坦、伊貝沙坦及替米沙坦等）?；颊呓?jīng)治療后，若高血壓≤１級或血壓恢復(fù)至治療前水平，可不

減少ＴＫＩｓ劑量，否則需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。患者若發(fā)生３級高血壓，應(yīng)暫時中斷ＴＫＩｓ治療，待癥狀痊愈且血壓可控后再恢復(fù)原劑量ＴＫＩｓ治療。若患者再次發(fā)生３級高血壓，需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。患者若出現(xiàn)高血壓危象（收縮壓＞２００ｍｍＨｇ或舒張壓＞１１０ｍｍＨｇ），需中止ＴＫＩｓ治療。

臨床推薦意見：瑞戈替尼和舒尼替尼治療期間應(yīng)監(jiān)測患者血壓，發(fā)生＞２級高血壓建議應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，控制高血壓≤１級或血壓恢復(fù)至治療前水平，必要時可降低ＴＫＩｓ劑量。（證據(jù)等級：高級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

心臟毒性：ＴＫＩｓ治療相關(guān)的心臟毒性包括無癥狀的Ｑ?Ｔ間期延長，左室射血分?jǐn)?shù)下降，充血性心力衰竭，急性冠脈綜合征和心肌梗死。接受伊馬替尼治療的患者較少發(fā)生心臟毒性不良反應(yīng)，文獻(xiàn)報道心力衰竭發(fā)生率為０．５％～１．７％，多數(shù)為合并心臟危險因素的老年患者（年齡＞６５歲），其機(jī)制可能與ＡＢＬ蛋白受到抑制引起的心肌毒性有關(guān)。舒尼替尼治療相關(guān)的心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率高于伊馬替尼，其中心力衰竭發(fā)生率為

２．７％～１５％，需引起重視，其可能的機(jī)制包括抑制心肌細(xì)胞ＡＭＰＫ引起的線粒體能量代謝異常，以及抑制心肌細(xì)胞ＰＤＧＦＲ信號通路引起的心肌對后負(fù)荷壓力順應(yīng)性下降。關(guān)于瑞戈非尼治療相關(guān)的心臟毒性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)有限，ＧＲＩＤⅢ期臨床研究中瑞戈非尼治療組５級心臟毒性不良反應(yīng)（心跳驟停）發(fā)生率為０．８％。目前缺乏阿伐替尼和瑞派替尼治療相關(guān)心臟毒性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。

患者在接受ＴＫＩｓ治療期間出現(xiàn)呼吸困難和疲勞癥狀時需評估心臟功能。有冠狀動脈疾病史的患者在接受舒尼替尼治療前應(yīng)進(jìn)行超聲心動圖檢查測量左室射血分?jǐn)?shù)，并于治療期間密切監(jiān)測血壓和左室射血分?jǐn)?shù)，對于合并高血壓的患者需積極采用包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物在內(nèi)的降壓治療。對于發(fā)生慢性心力衰竭癥狀的患者應(yīng)聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和利尿劑。對于明確診斷發(fā)生心力衰竭的患者，應(yīng)中斷舒尼替尼治療，待心功能恢復(fù)后應(yīng)權(quán)衡治療獲益與風(fēng)險，必要時恢復(fù)小劑量ＴＫＩｓ治療。針對接受舒尼替尼治療期間左室射血分?jǐn)?shù)下降＜５０％，無心力衰竭癥狀的患者可考慮：（１）中斷舒尼替尼治療數(shù)周。（２）舒尼替尼減量。（３）應(yīng)用心臟藥物同時密切監(jiān)測心臟功能［１６］。

臨床推薦意見：除舒尼替尼外，ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)心臟毒性不良反應(yīng)較少見，推薦對于合并基礎(chǔ)心血管疾病患者在接受舒尼替尼治療前完善相應(yīng)基線檢查（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（三）呼吸系統(tǒng)

間質(zhì)性肺病是ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相對罕見的不良反應(yīng)。一旦發(fā)生，需臨床醫(yī)師給予足夠重視和恰當(dāng)及時的治療。日本１項納入５０００例慢性粒細(xì)胞白血病和５００例ＧＩＳＴ接受伊馬替尼治療患者的研究結(jié)果顯示：間質(zhì)性肺病發(fā)病率為０．５％，其中ＧＩＳＴ患者發(fā)生率為０．８％。其他ＴＫＩｓ治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病目前缺乏臨床數(shù)據(jù)?；谌澜绶秶墨I(xiàn)報道，間質(zhì)性肺病發(fā)病

率呈男性高于女性、亞洲人種高于其他人種的趨勢。已有的研究結(jié)果顯示：治療前合并間質(zhì)性肺病是發(fā)生ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的危險因素。目前，ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的病因仍存在爭議，主要有藥物過敏反應(yīng)、ＴＫＩｓ的藥理學(xué)作用、ＰＤＧＦＲ抑制引起肺纖維化以及炎性細(xì)胞浸潤等學(xué)說。

ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn)無特異性，患者常在接受ＴＫＩｓ治療后的數(shù)個月內(nèi)出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血癥，或外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。間質(zhì)性肺病的胸部ＣＴ檢查表現(xiàn)為磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格狀改變、支氣管牽拉征等。ＣＴ檢查顯示為彌漫性磨玻璃影或彌漫性實變伴支氣管牽拉征和肺體積縮小，常提示為彌漫性肺泡損傷（ｄｉｆｆｕｓｅａｌｖｅｏｌａｒｄａｍａｇｅ，ＤＡＤ）。已有的研究結(jié)果顯示：ＣＴ檢查影像學(xué)為ＤＡＤ特征的患者病死率顯著高于非ＤＡＤ特征患者。

能否成功治療ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病依賴于快速、正確的診斷。接受ＴＫＩｓ治療患者若發(fā)生間質(zhì)性肺病臨床表現(xiàn)，一旦排除感染、心力衰竭、肺水腫、放射性肺損傷、基礎(chǔ)疾病進(jìn)展等其他原因，或高度懷疑為ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病時，應(yīng)給予包括立即停用ＴＫＩｓ、短暫的支持治療、必要時應(yīng)用抗菌藥物、及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等治療措施。見圖１。糖皮質(zhì)激素的劑量及療程目前缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，需由主診醫(yī)師決斷。已有的病例報道顯示：接受ＴＫＩｓ治療有效的患者，若無其他可替換治療方案，在間質(zhì)性肺病緩解后，經(jīng)充分溝通并簽署知情同意后，可在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上再次給予ＴＫＩｓ治療（原劑量或減量），患者ＴＫＩｓ治療有效且ＴＫＩｓ治療

相關(guān)間質(zhì)性肺病未再次發(fā)生。

臨床推薦意見：（１）建議ＴＫＩｓ治療前評估是否存在基礎(chǔ)間質(zhì)性肺病，對存在的患者慎重考慮個體風(fēng)險獲益比，在給予ＴＫＩｓ治療后定期隨訪患者呼吸道癥狀及胸部ＣＴ檢查，根據(jù)藥物濃度酌情調(diào)整劑量以降低治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。（２）ＴＫＩｓ治療中發(fā)生間質(zhì)性肺病，建議根據(jù)嚴(yán)重程度分級，給予相應(yīng)的處理（圖１）。（３）對于３～４級間質(zhì)性肺病，尤其是影像學(xué)檢查表現(xiàn)為ＤＡＤ的患者，在癥狀改善后再應(yīng)用ＴＫＩｓ治療需持謹(jǐn)慎態(tài)度，常規(guī)不首先推薦再次應(yīng)用原ＴＫＩｓ藥物；之前接受ＴＫＩｓ治療有效的患者或無其他可選治療方案，在ＴＫＩｓ治療相關(guān)間質(zhì)性肺病改善后，可與呼吸內(nèi)科、藥理科、胃腸外科共同多學(xué)科討論，在充分評估患者狀態(tài)、與患者充分溝通并告知相關(guān)風(fēng)險、慎重考慮患者個體風(fēng)險獲益比后，可在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合ＴＫＩｓ治療，ＴＫＩｓ起始劑量可根據(jù)患者個人情況酌情調(diào)整，并監(jiān)測藥物濃度及定期隨訪胸部ＣＴ檢查，酌情調(diào)整ＴＫＩｓ劑量以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）

（四）血液系統(tǒng)

貧血：ＴＫＩｓ治療相關(guān)貧血的臨床癥狀包括呼吸心率加快、乏力和頭暈等。已有的研究結(jié)果顯示：５２．１％～９３．０％的患者在接受伊馬替尼、舒尼

替尼、阿伐替尼治療后可發(fā)生不同程度的貧血，其中≥３級的貧血主要發(fā)生在接受阿伐替尼（３１．５％患者），高劑量（８００ｍｇ／ｄ）伊馬替尼（１６．７％

患者）及高劑量（１５０ｍｇ，２次／ｄ）瑞派替尼（２３．０％患者）治療期間［２５，４１，７０?７３］。發(fā)生貧血的原因較多，既可能是腫瘤導(dǎo)致的消化道出血，也

可能是由于治療本身引起的造血功能異常（如ＴＫＩｓ治療所致的骨髓抑制），或因既往手術(shù)治療引起的鐵吸收障礙導(dǎo)致的缺鐵性貧血或維生素Ｂ１２或葉酸缺乏而致的巨幼粒細(xì)胞性貧血。

ＧＩＳＴ患者需監(jiān)測血清鐵離子、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、葉酸、維生素Ｂ１２及黃疸等指標(biāo)。發(fā)生１級貧血的患者無需特殊處理，≥２級貧血的患者需根據(jù)病因治療。對于缺鐵性貧血，可囑患者口服硫酸亞鐵或經(jīng)靜脈注射鐵劑；對于巨幼粒細(xì)胞貧血的患者可補(bǔ)充維生素Ｂ１２和葉酸。促紅細(xì)胞生成素和促紅細(xì)胞生成素蛋白的人工合成衍生物阿法達(dá)貝泊汀可潛在增加血栓發(fā)生風(fēng)險，一項Ｍｅｔａ分析結(jié)果提示可增加患者病死率，因此，只有當(dāng)權(quán)衡利大于弊時，才考慮應(yīng)用。輸血只能暫時糾正貧血，但會增加輸血反應(yīng)、病毒感染、鐵過載等風(fēng)險。因此，除重度貧血或急性失血患者外，通常不推薦患者進(jìn)行輸血。急性失血患者通常是由腫瘤導(dǎo)致消化道或盆腔出血，保守治療無效時可給予患者急診手術(shù)?！荩臣壍呢氀钑和＃裕耍桑笾委?，待患者恢復(fù)至１級貧血或治療前水平，可恢復(fù)ＴＫＩｓ治療，但需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量水平?；謴?fù)治療后患者連續(xù)３個周期無３級貧血發(fā)生，ＴＫＩｓ劑量可恢復(fù)至前次水平。

中性粒細(xì)胞減少：接受ＴＫＩｓ治療的ＧＩＳＴ患者常伴有中性粒細(xì)胞減少，多以１～２級為主，≥３級發(fā)生率較低，可見于接收舒尼替尼（發(fā)生率為

１０．０％）、伊馬替尼（發(fā)生率為７．０％）及阿伐替尼（發(fā)生率為６．０％）治療期間，常發(fā)生在接收治療后６周內(nèi)。

對于發(fā)生１～２級中性粒細(xì)胞減少的患者，無需特別治療，保持ＴＫＩｓ原劑量治療。對于發(fā)生３～４級中性粒細(xì)胞減少的患者，可給予粒細(xì)胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｇ－ＣＳＦ），同時暫停ＴＫＩｓ治療，待中性粒細(xì)胞＞１．５×１０／Ｌ，隨后給予原劑量ＴＫＩｓ治療。對于反復(fù)發(fā)生３～４級中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱的患者，需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。動物實驗結(jié)果顯示：Ｇ?ＣＳＦ會降低抗ＶＥＧＦ治療療效，因此，Ｇ?ＣＳＦ

及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子在治療具有抗ＶＥＧＦ作用的藥物如舒尼替尼或瑞戈非尼所致的中性粒細(xì)胞減少時，應(yīng)慎用。

ＰＬＴ減少：ＰＬＴ減少在接受伊馬替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼治療的ＧＩＳＴ患者中發(fā)生率較低，３級ＰＬＴ減少發(fā)生率僅為０．５％～１．５％，但在接受舒尼替尼治療的患者中，３～４級ＰＬＴ減少發(fā)生率可達(dá)５．７％。

對于發(fā)生１～２級ＰＬＴ減少的患者，無需特別治療，保持ＴＫＩｓ原劑量治療。對于發(fā)生≥３級ＰＬＴ減少的患者，可給予重組人促血小板生成素或ＩＬ?１１，

同時暫停ＴＫＩｓ治療，待ＰＬＴ減少恢復(fù)至１級水平。對于反復(fù)發(fā)生３～４級ＰＬＴ減少的患者，需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。

臨床推薦意見：ＴＫＩｓ治療期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)，尤其在治療早期十分重要。

發(fā)生１～２級骨髓抑制的患者，無需特殊治療，保持ＴＫＩｓ原劑量治療，嚴(yán)密隨訪血常規(guī)。發(fā)生≥３級骨髓抑制的患者，需對癥治療，同時暫停ＴＫＩｓ治療，待骨髓抑制恢復(fù)至１級。對于反復(fù)發(fā)生≥３級骨髓抑制的患者，需下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（五）神經(jīng)系統(tǒng)

ＴＫＩｓ治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、感覺異常、認(rèn)知障礙、眩暈、睡眠障礙、情緒異常以及顱內(nèi)出血等。

伊馬替尼治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見為頭疼，發(fā)生率為１１．０％，其他包括頭暈、味覺障礙、感覺異常等，發(fā)生率均＜１．０％。舒尼替尼治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見為味覺改變、頭痛、頭暈等，發(fā)生率分別為４７．０％、２３．０％、１１．０％，癥狀嚴(yán)重患者的比例均＜１．０％。瑞戈非尼治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見為頭痛和震顫，最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為可逆性后部白質(zhì)腦病，包括癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視力障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓，其發(fā)生情況罕見，患者比例＜０．１％。瑞派替尼治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見為頭痛，發(fā)生率為１９．０％，目前無≥３級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例報道。阿伐替尼治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)５８．０％，其中≥３級患者的比例為６．０％，常見不良反應(yīng)包括認(rèn)知影響、眩暈、睡眠障礙和情緒異常等，發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。

認(rèn)知障礙：認(rèn)知影響是阿伐替尼特有的不良反應(yīng)，包括記憶障礙、認(rèn)知

障礙、意識模糊和腦病及嗜睡、言語障礙、注意力障礙、精神障礙、精神狀態(tài)改變、癡呆、思維異常和逆行性遺忘等，部分患者可能經(jīng)歷多種影響認(rèn)知事件。導(dǎo)致認(rèn)知影響的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。ＧＩＳＴ患者接受ＴＫＩｓ治療相關(guān)的認(rèn)知影響發(fā)生率為４６．０％，其中≥３級的認(rèn)知影響占比為５．０％，攜帶ＰＤＧＦＲＡ外顯子１８Ｄ８４２Ｖ人群中，認(rèn)知影響發(fā)生率為５７．０％，≥３級的認(rèn)知影響占比為２．０％。記憶障礙是最常見的認(rèn)知障礙表現(xiàn)，發(fā)生率為３２．０％，≥３級的記憶障礙占比＜１．０％，而認(rèn)知障礙、意識模糊和腦病的發(fā)生率分別為１１．０％、７．０％和２．０％，≥３級的占比分別為１．０％、２．０％和２．０％。上述不良反應(yīng)在攜帶ＰＤＧＦＲα外顯子１８Ｄ８４２Ｖ人群中發(fā)生率也更高。其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如眩暈發(fā)生率為２２．０％，≥３級的占比為０．５％；睡眠障礙（包括失眠、嗜睡和睡眠障礙）的發(fā)生率為１６．０％，無≥３級睡眠障礙發(fā)生；情緒異常（包括激動、焦慮、抑郁情緒、煩躁、易怒、情緒改變、緊張、人格變化和自殺意念）的發(fā)生率為１３．０％，≥３級的占比為１．０％。

對于上述包括認(rèn)知障礙在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（不包括顱內(nèi)出血），總體治療原則應(yīng)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，先暫停ＴＫＩｓ治療，然后降低ＴＫＩｓ劑量重新治療。不良反應(yīng)若為１級，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用同等劑量，或降低劑量，或先暫停ＴＫＩｓ治療，待患者癥狀改善或恢復(fù)至治療前水平后，以同等劑量，或降低ＴＫＩｓ劑量繼續(xù)治療。對于２～３級不良反應(yīng)，先暫停ＴＫＩｓ治療，待患者癥狀改善至≤１級或恢復(fù)至治療前水平后，以同等劑量，或降低ＴＫＩｓ劑量繼續(xù)治療。對于４級不良反應(yīng)，需永久性停止治療。目前認(rèn)為，即使

是低級別的認(rèn)知影響也可能對患者產(chǎn)生影響?；颊呓邮馨⒎ヌ婺嶂委熐?，應(yīng)評估認(rèn)知功能，并在治療期間監(jiān)測認(rèn)知不良事件的發(fā)生。阿伐替尼的半衰期較長（約２５ｈ），發(fā)生不良反應(yīng)后，應(yīng)首先暫停治療１～２周，而不是降低劑量。建議在發(fā)生認(rèn)知影響不良反應(yīng)后立即暫停治療，待癥狀改善或患者恢復(fù)之后可繼續(xù)治療，但阿伐替尼劑量需降低至２００ｍｇ，必要時可降低至１００ｍｇ。有研究結(jié)果顯示：對于發(fā)生≥２級認(rèn)知影響不良反應(yīng)的患者，與未調(diào)整阿伐替尼劑量組比較，調(diào)整劑量組患者認(rèn)知影響可更快改善。需要注意的是，在劑量調(diào)整后僅約１／４的１級認(rèn)知影響不良反應(yīng)可得到緩解，無論是否暫停治療和（或）降低劑量治療，大多數(shù)認(rèn)知影響不良反應(yīng)仍然存在。對于發(fā)生≥２級認(rèn)知影響不良反應(yīng)的患者，３３％的患者在降低劑量治療和（或）暫停治療后，認(rèn)知影響仍無法改善。

顱內(nèi)出血：接受阿伐替尼治療的患者可能發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血，包括顱腔內(nèi)出血、硬膜下血腫和腦出血，總體發(fā)生率為３．０％，≥３級的占比為２．０％，在攜帶ＰＤＧＦＲＡ外顯子１８Ｄ８４２Ｖ人群中發(fā)生率為５．０％，≥３級的占比為５．０％。發(fā)生顱內(nèi)出血的機(jī)制尚不清楚，多發(fā)生于阿伐替尼治療１．７～１９．３

個月。

對于發(fā)生顱內(nèi)出血的患者，應(yīng)永久停藥。建議對于接受阿伐替尼治療的患

者，應(yīng)在開始治療前評估患者自身危險因素，包括重度ＰＬＴ減少癥、高血

壓、腫瘤腦轉(zhuǎn)移和增加顱內(nèi)出血風(fēng)險的相關(guān)因素，包括血管瘤或過去１年

內(nèi)有顱內(nèi)出血或腦血管意外病史，以判斷患者是否適合接受阿伐替尼治療。

在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測與顱內(nèi)出血相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)體征和（或）癥狀，若患者突發(fā)重度頭痛并伴隨嘔吐，意識障礙、肢體偏癱或言語障礙，應(yīng)根據(jù)癥狀表現(xiàn)并結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果以排除顱內(nèi)出血。

臨床推薦意見：除阿伐替尼外，ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相對少見。推薦在接受阿伐替尼治療前，評估患者認(rèn)知功能，同時對合并基礎(chǔ)腦血管疾病或攜帶高危因素患者完善治療前神經(jīng)系統(tǒng)檢查，在阿伐替尼治療過程中密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)體征及癥狀（證據(jù)等級：低級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（六）內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)

肝臟毒性：ＴＫＩｓ治療期間，患者可發(fā)生膽紅素升高和肝功能異常，可能與藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)或ＨＢＶ病毒再激活有關(guān)，嚴(yán)重的肝臟毒性可導(dǎo)致肝衰竭或患者死亡。接受伊馬替尼治療的患者，肝功能異常發(fā)生率為

５．４％，其中３～４級占比為２．７％。接受舒尼替尼治療的患者，膽紅素升高發(fā)生率為１６．０％，３～４級占比為２．０％，患者ＡＳＴ／ＡＬＴ比值異常發(fā)生率為３９．０％，３～４級占比為３．０％。接受瑞戈非尼治療的患者，膽紅素升高發(fā)生率為１３．１６％，ＡＳＴ升高發(fā)生率為１２．６４％，ＡＬＴ升高發(fā)生率為１２．１１％。接受瑞派替尼治療的患者，膽紅素升高發(fā)生率為１７．６５％，無３～４級不良反應(yīng)發(fā)生，ＡＳＴ升高發(fā)生率為７．０６％，ＡＬＴ升高發(fā)生率為５．８８％。接受阿伐替尼治療的患者，膽紅素升高發(fā)生率為６９．０％，３～４級占比為９．０％，

ＡＳＴ升高發(fā)生率為５１．０％，３～４級占比為１．５％，ＡＬＴ升高發(fā)生率為１９．０％，３～４級占比為０．５％。

患者接受ＴＫＩｓ治療前、每個治療周期以及臨床需要時，應(yīng)監(jiān)測肝功能。對肝功能受損患者應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，輕度肝功能異常通?？赡褪?，無需減藥或停藥；對于轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高至正常值２．５～５．０倍的患者，應(yīng)完善相關(guān)檢查明確病因；若轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，須仔細(xì)評估，予以減藥或停藥。若發(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性不良反應(yīng)，膽紅素升高至≥３倍正常值或轉(zhuǎn)氨酶升高≥５倍正常值，應(yīng)停止ＴＫＩｓ治療，待膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶分別下降至正常值上限１．５倍和２．５倍后，可繼續(xù)降低ＴＫＩｓ劑量治療。伊馬替尼每日劑量從４００ｍｇ降低至３００ｍｇ；舒尼替尼在原劑量基礎(chǔ)上減少１２．５ｍｇ重新開始治療；瑞戈非尼在原劑量基礎(chǔ)上減少４０ｍｇ重新開始治療，并至少持續(xù)４周，每周監(jiān)測肝功能。接受瑞派替尼治療患者多數(shù)為輕度肝功能傷害，通常無需調(diào)整藥物劑量，對于發(fā)生中、重度肝功能傷害的患者，尚無推薦的藥物劑量。

臨床推薦意見：接受ＴＫＩｓ治療前、每個治療周期以及臨床需要時應(yīng)監(jiān)測患者肝功能，包括膽紅素、ＡＳＴ、ＡＬＴ。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

腎臟毒性：ＴＫＩｓ治療相關(guān)的腎臟毒性主要為輕度至中度的蛋白尿，通常伴有高血壓。蛋白尿通常無癥狀，需通過實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致蛋白尿

的機(jī)制目前尚不清楚。ＴＫＩｓ治療相關(guān)腎臟毒性患者行腎臟活組織病理學(xué)檢查的報道很少，有研究者提出假說：腎臟血栓性微血管病導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，從而引起蛋白尿，但尚未得到證實。ＴＫＩｓ治療相關(guān)蛋白尿的發(fā)生率在不同類型腫瘤患者中存在差異。根據(jù)２４ｈ尿蛋白定量，可將蛋白尿分為３級，１級定義為２４ｈ尿蛋白定量＜１．０ｇ，２級定義為１．０～３．４ｇ，３級定義為≥３．５ｇ，其中腎癌患者發(fā)生重度蛋白尿的風(fēng)險最高，結(jié)腸癌患者發(fā)生蛋白尿風(fēng)險最低。ＴＫＩｓ治療相關(guān)蛋白尿的發(fā)生率目前缺乏確切臨床試驗數(shù)據(jù)。既往的研究結(jié)果顯示：接受ＴＫＩｓ治療的腎細(xì)胞癌患者中，輕度和無癥狀蛋白尿的發(fā)生率為２１．０％～６３．０％，發(fā)生重度蛋白尿腎細(xì)胞癌患者的占比為６．５％。一項Ｍｅｔａ分析結(jié)果顯示：ＴＫＩｓ治療相關(guān)所有級別蛋白尿和高級別蛋白尿的發(fā)生率分別為１８．７％和２．４％。接受瑞戈非尼治療相關(guān)的蛋白尿發(fā)生率可能較低，研究結(jié)果顯示：所有級別蛋白尿發(fā)生率為７．０％，３～４級蛋白尿發(fā)生率為１．０％。

目前缺乏接受ＶＥＧＦ靶向藥物治療患者發(fā)生蛋白尿處理方法的循證醫(yī)學(xué)指南，建議在包括ＶＥＧＦ靶向藥物在內(nèi)的ＴＫＩｓ治療前，患者應(yīng)進(jìn)行完整病史、體格檢查、尿液分析和尿沉淀等檢查，評估患者治療前蛋白尿水平并定期隨訪蛋白尿，建議每８周檢查１次，若發(fā)生明顯蛋白尿需提高檢查頻率。目前多數(shù)研究者推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療發(fā)生蛋白尿的患者，可能對輕度蛋白尿有效，患者若合并高血壓需進(jìn)行降壓治療，但目前尚無對照研究評估上述藥物對于ＶＥＧＦ靶向藥物治療相關(guān)蛋白尿的療效。

臨床推薦意見：建議在ＴＫＩｓ治療前評估患者蛋白尿水平，對于具有抗血管生成抑制作用的藥物，建議評估患者治療前蛋白尿水平并定期隨訪蛋白尿，發(fā)生中度至重度蛋白尿（２４ｈ尿蛋白≥２～３ｇ）時應(yīng)中斷或停止治療，對于持續(xù)性發(fā)生蛋白尿的患者可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療。（證據(jù)等級：高級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

甲狀腺功能減退：舒尼替尼治療相關(guān)的甲狀腺功能異常多發(fā)生于治療早期，患者多數(shù)為一過性甲狀腺功能異常臨床表現(xiàn)，如乏力加重、心悸等。隨著治療周期延長，患者會發(fā)生甲狀腺功能減退相關(guān)表現(xiàn)，如畏寒、嗜睡、水腫、便秘、記憶力減退等，嚴(yán)重時可發(fā)生黏液性水腫并昏迷。發(fā)生甲狀腺功能減退的平均時長為５０周，發(fā)生風(fēng)險隨舒尼替尼治療時間延長而增加。舒尼替尼治療相關(guān)的甲狀腺功能減退通常有兩種情況，一種是治療前甲狀腺功能正常的患者發(fā)生甲狀腺功能減退，另一種是既往有甲狀腺功能減退史的患者因用藥劑量增加導(dǎo)致甲狀腺功能減退。舒尼替尼治療相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，國外研究報道有５３．０％～８５．０％的患者會發(fā)生臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥。舒尼替尼治療相關(guān)甲狀腺功能減退的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與以下幾方面有關(guān)。有研究結(jié)果顯示：舒尼替尼治療期間，患者Ｉ的甲狀腺攝取率減少，但在治療結(jié)束后，大部分患者恢復(fù)正常，提示甲狀腺功能減退的可能機(jī)制是甲狀腺組織對碘攝取的障礙。另有研究結(jié)果顯示：舒尼替尼破壞甲狀腺腺體是導(dǎo)致患者發(fā)生甲狀腺功能減退的主要發(fā)病機(jī)制。此外，有研究結(jié)果顯示：舒尼替尼對甲狀腺過氧化物酶活性有抑制作用，從而減少甲狀腺激素的合成。有研究者認(rèn)為：

舒尼替尼的抗血管生成作用可能是造成甲狀腺毛細(xì)血管密度降低的原因，并因此導(dǎo)致甲狀腺功能異常。體外實驗結(jié)果顯示：舒尼替尼可抑制細(xì)胞增殖信號通路中的轉(zhuǎn)染重排／乳頭狀腺癌激酶，因該酶在維持甲狀腺正常生理功能中發(fā)揮重要作用，因此，會導(dǎo)致甲狀腺功能減退。已有多項研究結(jié)果顯示：接受舒尼替尼治療發(fā)生甲狀腺功能減退患者的中位無進(jìn)展生存時間長于甲狀腺功能正常者。因此，有研究者提出以甲狀腺功能作為評估舒尼替尼治療療效的指標(biāo)之一。

患者在接受舒尼替尼治療前應(yīng)檢查甲狀腺功能，若患者有甲狀腺病史，應(yīng)先予以治療。在接受舒尼替尼治療期間應(yīng)檢測促甲狀腺激素水平。目前尚無促甲狀腺激素最佳監(jiān)測頻率和時間。法國內(nèi)分泌協(xié)會指南建議在ＴＫＩｓ治療之前需常規(guī)檢查促甲狀腺激素、游離甲狀腺素水平，治療開始半年內(nèi)每個月檢測１次甲狀腺功能，因甲狀腺功能減退可能是一過性臨床表現(xiàn)，之后的治療周期中每３個月檢測１次甲狀腺功能。舒尼替尼治療相關(guān)甲狀腺功能異常患者多數(shù)不伴有臨床癥狀并具有自限性，通常無需調(diào)整舒尼替尼劑量或中斷治療。若患者發(fā)生較嚴(yán)重的甲狀腺功能異?；蚣谞钕傥Ｏ笙嚓P(guān)癥狀，需停用舒尼替尼并給予干預(yù)治療。左甲狀腺素鈉是甲狀腺功能減退患者常用治療藥物，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會２０１７年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》可判斷患者是否發(fā)生甲狀腺功能減退，若促甲狀腺激素＞１０ｍＩＵ／Ｌ需口服左甲狀腺素鈉補(bǔ)充治療，藥物起始劑量和達(dá)到完全替代劑量及所需時間需根據(jù)病情、年齡、體質(zhì)量及心臟功能確定，進(jìn)行個體化治療。治療目標(biāo)為患者甲狀腺功能減退癥狀和體征消失，血清促甲

狀腺激素、總甲狀腺素、游離甲狀腺素維持在正常范圍。對于促甲狀腺激素＜１０ｍＩＵ／Ｌ的輕度亞臨床甲狀腺功能減退患者，若伴發(fā)臨床癥狀、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性、血脂異?；騽用}粥樣硬化性疾病，可予以左甲狀腺素鈉治療，治療目的和方法與處理臨床甲狀腺功能減退一致。單純由于舒尼替尼治療引起的甲狀腺功能減退有可能恢復(fù)正常，但目前尚不可預(yù)測，當(dāng)舒尼替尼治療周期結(jié)束時，應(yīng)結(jié)合甲狀腺功能監(jiān)測結(jié)果，針對左甲狀腺素鈉逐漸減量直至停藥。

臨床推薦意見：舒尼替尼治療相關(guān)的甲狀腺功能減退發(fā)生率較高，推薦治療前及治療中監(jiān)測甲狀腺功能，并及時給予左甲狀腺素鈉替代治療。（證據(jù)等級：中級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（七）皮膚毒性

手足皮膚反應(yīng)（ｈａｎｄｆｏｏｄｓｋｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＨＦＳＲ）：ＴＫＩｓ治療相關(guān)ＨＦＳＲ

的主要表現(xiàn)包括雙側(cè)掌跖紅斑，伴有感覺障礙、皮膚脫皮和疼痛，可導(dǎo)致日常活動和行走功能障礙；局部皮膚尤其是足底部位，可出現(xiàn)伴隨硬結(jié)形成的角化過度。ＴＫＩｓ治療相關(guān)ＨＦＳＲ的機(jī)制尚不清楚。ＨＦＳＲ發(fā)生在富含小汗腺的皮膚部位，如手掌和足底，因為一部分ＴＫＩｓ通過汗液排出，有研究者推測ＴＫＩｓ治療相關(guān)ＨＦＳＲ的機(jī)制為ＴＫＩｓ直接皮膚毒性，以及因ＴＫＩｓ對ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ活性抑制導(dǎo)致手足反復(fù)小創(chuàng)傷修復(fù)不良。由于ＨＦＳＲ與藥物的抗血管生成作用相關(guān)，因此，無抗血管生成作用的伊馬替尼和阿

伐替尼幾乎不誘導(dǎo)ＨＦＳＲ。全世界數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼誘導(dǎo)ＨＦＳＲ的發(fā)生率分別為１３．０％、５６．０％和２１．０％；我國的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：舒尼替尼誘導(dǎo)ＨＦＳＲ的發(fā)生率為５２．０％［２２，２５，４１，１１１］。

ＨＦＳＲ是ＧＩＳＴ患者接受ＴＫＩｓ治療期間影響生命質(zhì)量的主要不良反應(yīng)，因此，需積極干預(yù)。發(fā)生ＨＦＳＲ期間應(yīng)鼓勵患者穿戴舒適柔軟的鞋子與手套，疼痛嚴(yán)重時可選擇口服非甾體類抗炎藥物緩解疼痛，尿素軟膏之類的霜劑有助于緩解皮膚角化情況［１６］。發(fā)生ＨＦＳＲ通常不會導(dǎo)致永久性停用ＴＫＩｓ，但２～３級ＨＦＳＲ通常需短期停藥以減輕局部癥狀，對于持續(xù)無法緩解并嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的２～３級ＨＦＳＲ，在綜合評估治療療效與不良反應(yīng)基礎(chǔ)上，可考慮下調(diào)ＴＫＩｓ劑量。改變ＴＫＩｓ的給藥方式可能降低ＨＦＳＲ嚴(yán)重程度。

臨床推薦意見：舒尼替尼和瑞戈非尼誘導(dǎo)的ＨＦＳＲ發(fā)生率相對較高，需在藥物對癥治療基礎(chǔ)上，合理調(diào)整ＴＫＩｓ的劑量與給藥方式。（證據(jù)等級：高級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

皮疹及其他皮膚表現(xiàn)：伊馬替尼誘導(dǎo)的皮疹發(fā)生率為３７．０％，≥３級皮疹患者的占比為３．０％。皮疹發(fā)生率隨劑量增加而升高，接受高劑量伊馬替尼（８００ｍｇ／ｄ）治療者各級皮疹發(fā)生率可達(dá)４７．０％，≥３級皮疹的發(fā)生率為５．０％［７０］。伊馬替尼誘導(dǎo)的皮疹發(fā)生機(jī)制尚不清楚，由于該不良反應(yīng)普遍高發(fā)且與劑量相關(guān)，提示皮疹可能與伊馬替尼的藥理作用有關(guān)，而

非超敏反應(yīng)。ＰＤＧＦＲα、酪氨酸激酶（如ｃ?ｋｉｔ）介導(dǎo)的代謝途徑抑制可能參與上述皮膚不良反應(yīng)的病理生理過程［１１２］。伊馬替尼誘導(dǎo)的皮疹通常表現(xiàn)為紅色斑疹或斑丘疹，可發(fā)生在治療開始后任何時間，以治療開始２個月內(nèi)較為常見，并好發(fā)于前臂或軀干，可伴有瘙癢、脫屑［１７，１１３］。有研究結(jié)果顯示：女性的皮疹發(fā)生率更高［１１２］。皮疹癥狀明顯的患者，軀干部、四肢和頭面部均可發(fā)生紅斑并伴有明顯瘙癢，且癥狀維持或持續(xù)進(jìn)展。罕見的嚴(yán)重皮疹患者可發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥（ｔｏｘｉｃｅｐｉｄｅｒｍａｌｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ，ＴＥＮ）或史蒂文斯?約翰遜綜合征（大皰性多型紅

斑）［１７］。皮疹嚴(yán)重程度分級可分為１級（輕度）：覆蓋＜１０％體表面積，伴或不伴有瘙癢、灼燒及緊繃感的癥狀；２級（中度）：覆蓋１０％～３０％體表面積，伴或不伴有癥狀，影響工具性日?；顒?，或覆蓋＞３０％體表面積，伴或不伴有輕微癥狀；３級（重度）：覆蓋＞３０％體表面積，伴有中度至重度癥狀，影響自理性日?；顒?。舒尼替尼誘導(dǎo)的皮疹發(fā)生率較低（１０．０％～１５．０％），且患者通常反應(yīng)輕微［１５］。舒尼替尼治療相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)常見為輕度皮膚干燥（干燥癥），發(fā)生率為２３．０％，其他不良反應(yīng)可表現(xiàn)為面部和（或）軀干炎性毛囊性丘疹和膿皰，或脂溢性皮炎樣皮疹，類似于與表皮生長因子受體（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）抑制劑相關(guān)的皮疹，但發(fā)生率較低，且癥狀更溫和［１１４］。瑞戈非尼誘導(dǎo)的皮疹發(fā)生率為３０．０％，≥３級皮疹發(fā)生率為７．０％［２２］。有研究結(jié)果報道瑞戈非尼臨床研究中曾發(fā)生ＴＥＮ［１１５］。瑞派替尼誘導(dǎo)的皮疹較少見，發(fā)生率為１６．２％，均為１～２級，目前未見嚴(yán)重皮疹發(fā)生［２５，１１６］。阿伐替尼誘導(dǎo)的皮疹發(fā)生率為２３．０％，≥３級皮疹發(fā)生率為２．１％，

包括斑丘疹、紅色斑疹及全身性皮疹等［１４］。

伊馬替尼誘導(dǎo)的輕度至中度皮疹患者，可口服抗組胺藥和局部應(yīng)用激素類軟膏緩解癥狀。治療效果不佳的患者，可口服糖皮質(zhì)激素治療［１７］。對于反復(fù)發(fā)生≥３級皮疹的患者，應(yīng)中斷伊馬替尼治療并予以激素治療［等效劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松０．５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）的起始劑量］，待患者皮疹癥狀好轉(zhuǎn)可嘗試恢復(fù)低劑量伊馬替尼治療，同時激素治療劑量需逐漸減量［１７］。需要注意的是患者恢復(fù)伊馬替尼治療后可能會再次發(fā)生皮疹，少數(shù)患者會發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征，出現(xiàn)剝脫性皮炎和大皰性表皮松解，嚴(yán)重時會危及生命，需引起臨床醫(yī)師重視。皮膚干燥通常無需治療或可應(yīng)用保濕乳液外涂對癥處理。

臨床推薦意見：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)皮疹較為多見，癥狀通常比較輕微。推薦接受伊馬替尼治療的患者關(guān)注皮疹發(fā)生情況，并及早識別，對于≥３級的皮疹應(yīng)予以規(guī)范治療。（證據(jù)等級：高級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

皮膚惡性腫瘤：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)皮膚惡性腫瘤事件較少見。針對伊馬替尼輔助治療的研究中，有患者發(fā)生皮膚基底細(xì)胞癌及惡性黑色素瘤；此外，還有接受伊馬替尼、舒尼替尼治療過程中，發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌等新發(fā)皮膚惡性腫瘤的報道［１１７?１２０］。在我國人群中，目前尚未見伊馬替尼治療相關(guān)皮膚惡性腫瘤事件報道。國外關(guān)于瑞派替尼的研究結(jié)果顯示：患者可發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌及黑色素瘤，但我國人群中尚未發(fā)現(xiàn)新發(fā)皮膚

惡性腫瘤的不良事件。目前，ＴＫＩｓ治療導(dǎo)致原發(fā)性皮膚惡性腫瘤的機(jī)制尚不清楚。

在ＴＫＩｓ治療過程中若發(fā)現(xiàn)新發(fā)可疑原發(fā)性皮膚惡性腫瘤，應(yīng)于皮膚科門診就診，制訂定期的皮膚科隨訪計劃，必要時可通過手術(shù)切除可疑皮膚損害。若患者從ＴＫＩｓ治療中獲益，建議以相同ＴＫＩｓ劑量繼續(xù)治療。

臨床推薦意見：ＴＫＩｓ治療ＧＩＳＴ相關(guān)皮膚惡性腫瘤事件較少見，若發(fā)生疑似新發(fā)皮膚惡性腫瘤，應(yīng)于皮膚科門診就診進(jìn)行及時治療。（證據(jù)等級：低級；推薦級別：強(qiáng)推薦）。

（八）其他系統(tǒng)

眼部：眼瞼水腫是接受伊馬替尼和阿伐替尼治療常見眼部不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為４７．６％和４２．０％，且具有劑量依賴性，但≥３級眼瞼水腫發(fā)生率較低，阿伐替尼為１．２％，總體上