成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南

成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南4.3.1.2.3.β-腎上腺素能受體阻滯劑

β-受體阻滯劑主要抑制心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的不良作用，這一作用遠遠超過其眾所周知的負性肌力作用。心力衰竭開始時，心臟腎上腺素能作用有利于維持衰竭心臟的功能，但長期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可產(chǎn)生有害作用，這種作用可被β-受體阻滯劑所阻斷。交感神經(jīng)激活可以通過引起外周血管收縮[247]以及影響腎鈉排泄[248]而增加心室容量和血壓。去甲腎上腺素可以引起心肌肥厚卻限制冠狀動脈向肥厚的心室壁供血，導(dǎo)致心肌缺血[215,249,250]。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活還可通過增加心臟細胞的自主性、增加心臟觸發(fā)激動和誘發(fā)低鉀[138,251-253]而有促心律失常作用。去甲腎上腺素還可增加心率和增強其它神經(jīng)體液的活性。最后，通過刺激終末分化細胞的生長和氧化應(yīng)激而觸發(fā)細胞死亡過程和調(diào)亡[254]。與這些有害作用有關(guān)的受體有α1、β1和β2腎上素能受體[138,215,247-254]。

已經(jīng)證明可有效降低慢性心衰患者死亡危險的β-受體阻滯劑有三種：比索洛爾[255]、琥珀酸美托洛爾（選擇性抑制β1受體）[256]和卡維地洛（抑制α1、β1和β2受體）[263,264]。這三種藥物治療心衰的陽性結(jié)果并不能代表所有β-受體阻滯劑的有效性，臨床試驗已發(fā)現(xiàn)布新洛爾無效而短效美托洛爾效果較差[257-259]。階段C的心衰病人應(yīng)使用上述三種藥物中的一種。這三種藥物的相對療效尚不清楚，但現(xiàn)有的資料提示β-受體阻滯劑對生存率的影響存在差異[257]。在一個比較卡維地洛（靶劑量25mg,2次/日）和短效酒石酸美托洛爾（靶劑量50mg,2次/日）的試驗中[259]，卡維地洛降低死亡率的效果更好。雖然上述試驗中使用的美托洛爾的劑量和成分（酒石酸美托洛爾）與通常醫(yī)生使用的治療心衰的美托洛爾一樣，但它的劑量和成分與對照試驗中可降低死亡危險的緩釋美托洛爾（琥珀酸美托洛爾）不同[256,260]。目前尚無靶劑量的卡維地洛優(yōu)于靶劑量的緩釋美托洛爾的臨床試驗。

β-受體阻滯劑在治療心力衰竭中的作用已經(jīng)在超過20項安慰劑對照的臨床研究中證實了其療效，心力衰竭病人總數(shù)超過20000例[72，76，255，260-265]。所有入選的病人均為已采用利尿劑和ACEI治療，加或不加洋地黃的收縮功能不良的病人（LVEF＜0.35-0.45）。這些研究包括多種類型的病人，如女性和老年人，以及多種病因和程度的左室功能不良病人。排除的病人包括收縮功能正常者、心率偏低（小于65次/分）或收縮壓低于85mmHg者、住院病人和Ⅳ級心力衰竭病人，這些病人沒有入選或僅占很少一部分。其中只有一項關(guān)于卡維地洛的試驗，入選病人為心功能Ⅲ-Ⅳ級沒有水腫的臨床穩(wěn)定病人，結(jié)果顯示：與癥狀較輕的病人一樣，卡維地洛可以降低這些病人的死亡率[263]。

這些研究的臨床經(jīng)驗顯示：長期使用β-受體阻滯劑治療可以減輕心衰癥狀，改善病人臨床狀態(tài)，提高病人的一般狀況[266-273]。另外，同ACEI一樣，β-受體阻滯劑可以降低死亡的危險以及降低死亡或住院的聯(lián)合終點[255,260,262,263,274]。不論病人是否有冠心病或糖尿病，不論性別和種族，β-受體阻滯劑治療均可顯示出這些益處。已經(jīng)使用ACEI治療的病人同樣可以從β-受體阻滯劑治療中獲益，提示聯(lián)合使用兩種神經(jīng)體液系統(tǒng)阻滯劑可以取得相加的作用。

病人選擇所有左室收縮功能不良且病情穩(wěn)定的病人均需使用β-受體阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受。由于β-受體阻滯劑對生存率和疾病進展的有益作用，一旦診斷左室功能不全應(yīng)盡早開始β-受體阻滯劑治療。即使癥狀較輕或?qū)ζ渌委煼磻?yīng)良好，β-受體阻滯劑的治療也是非常重要的，不能因其它藥物治療而延遲β-受體阻滯劑的使用。因此，即使治療不能改善癥狀，也應(yīng)當(dāng)使用β-受體阻滯劑治療以降低疾病進展、臨床惡化和猝死的危險[255,260,262,263,274]。

當(dāng)考慮加用β-受體阻滯劑治療時，ACEI的劑量不需很大，因為大多數(shù)使用β-受體阻滯劑的臨床研究中使用的ACEI的劑量不大。另外，使用小劑量ACEI加用β-受體阻滯劑治療可明顯減輕癥狀和降低死亡的危險，其療效優(yōu)于單純增加ACEI劑量，即使達到靶劑量[197,275]。對于當(dāng)前或近期有體液潴留的病人，在給予利尿劑之前不要使用β-受體阻滯劑，因為利尿劑可以維持體液平衡并防止使用β-受體阻滯劑引起的體液潴留的加重[276-278]。

如何判斷病人病情已穩(wěn)定，可以開始使用β-受體阻滯劑治療呢？無論癥狀輕重，準(zhǔn)備使用β-受體阻滯劑的病人不應(yīng)當(dāng)是住在重癥監(jiān)護病房，沒有或僅有很少的體液潴留或容量不足的證據(jù)，近期不需要靜脈使用正性肌力藥物。重癥病人應(yīng)首先使用其它治療心力衰竭的藥物（如利尿劑），待病情穩(wěn)定后再重新評價是否可以使用β-受體阻滯劑?；加袣獾婪磻?yīng)性疾病或無癥狀心動過緩的病人使用β-受體阻滯劑時要高度謹慎，而有持續(xù)癥狀的病人則不應(yīng)使用。

開始和維持治療β-受體阻滯劑的起始劑量要非常?。ㄒ姳?），如果能夠耐受，可逐漸增加劑量。在劑量遞增期間應(yīng)當(dāng)注意病人重要生命體征和癥狀的變化。另外，由于開始使用β-受體阻滯劑可以引起體液潴留[276-278]，病人應(yīng)當(dāng)每天稱體重，一旦出現(xiàn)體重增加，及時增加利尿劑劑量使體重恢復(fù)到治療前水平。劑量增加時如果出現(xiàn)副作用，應(yīng)當(dāng)暫停劑量的遞增。根據(jù)這些原則，臨床試驗中的大多數(shù)病人（約85%）可以耐受短期和長期的β-受體阻滯劑治療，并達到試驗最大預(yù)期劑量[255,260,262,263]。最近資料顯示，只要病人不需要靜脈藥物治療，出院前可以安全地開始β-受體阻滯劑治療[279]。

心力衰竭病人β-受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)達到多大的劑量？與ACEI一樣，臨床試驗中不是根據(jù)病人對治療的反應(yīng)來調(diào)整劑量的，而是增加到研究預(yù)期的靶劑量。只有不能耐受靶劑量時才使用小劑量，因此大多數(shù)試驗沒有評價小劑量是否有效。因此，醫(yī)生應(yīng)努力使心力衰竭病人的β-受體阻滯劑的劑量達到主要臨床試驗中的有效劑量。

一旦達到靶劑量，病人一般都能夠維持長期治療。要告訴病人β-受體阻滯劑的起效時間較長，可能需要2-3個月才能看到臨床療效[159]。即使癥狀沒有改善，長期治療也可以降低主要臨床事件的危險性。應(yīng)當(dāng)避免中斷β-受體阻滯劑的治療，否則將導(dǎo)致臨床癥狀的惡化[280]。

長期使用β-受體阻滯劑的病人（大于3個月）臨床癥狀惡化后如何處理？由于長期使用β-受體阻滯劑治療可以降低心力衰竭惡化的危險，在臨床癥狀惡化期間停止使用該類藥物將增加臨床失代償?shù)奈ｋU，至少不會減少其危險。如果病人出現(xiàn)體液潴留而癥狀很輕或沒有癥狀，可以增加利尿劑劑量而繼續(xù)使用β-受體阻滯劑[281]。但是如果出現(xiàn)低灌注，或者需要靜脈使用正性肌力藥物，最好暫時停止使用β-受體阻滯劑直到病人臨床狀況穩(wěn)定。在這些病人，最好使用不依賴于β-受體的正性肌力藥物（如磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)），一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)繼續(xù)使用β-受體阻滯劑以降低臨床惡化的危險。

治療的風(fēng)險使用β-受體阻滯劑時可能出現(xiàn)4種不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起注意。

1．體液潴留和心力衰竭惡化

使用β-受體阻滯劑可以引起體液潴留[276-278]，通常沒有癥狀而僅表現(xiàn)為體重增加，最后可導(dǎo)致心力衰竭癥狀的明顯惡化[282]。治療前有體液潴留的病人在治療期間更易發(fā)生體液潴留。因此，在開始使用β-受體阻滯劑前應(yīng)當(dāng)保證病人沒有液體超負荷。而且應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測病人的體重和心力衰竭惡化的征象，如果體重增加，不論有無心力衰竭癥狀惡化均應(yīng)增加利尿劑劑量。體液潴留和心力衰竭惡化一般不需停止β-受體阻滯劑的治療，通常這些病人通過強化常規(guī)治療就可以取得較好效果，經(jīng)過治療，這些病人可以繼續(xù)長期使用β-受體阻滯劑。

2．乏力

使用β-受體阻滯劑治療可以引起乏力和虛弱的感覺。多數(shù)情況下不需要治療，數(shù)周后這種乏力的癥狀可自行消失。但有些病人癥狀可能很嚴(yán)重，不能繼續(xù)增加劑量甚至需要停藥。乏力的治療可以采取減少β-受體阻滯劑的劑量（或利尿劑劑量），但如果乏力同時伴有外周低灌注則應(yīng)當(dāng)停用β-受體阻滯劑，過一段時間后再開始治療或換用另一種有效的β-受體阻滯劑可能會成功。

3.心動過緩和傳導(dǎo)阻滯β-受體阻滯劑造成的心率和心臟傳導(dǎo)減慢通常沒有癥狀，因此一般不需要處理。然而，如果當(dāng)心動過緩伴隨頭昏或頭暈及出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯時，應(yīng)該減少β-阻滯劑的劑量。同時也應(yīng)該考慮到藥物間相互作用的可能性，其它引起心動過緩或心臟阻滯的藥物需要停用。同時植入起搏器或進行心臟同步化治療（CRT）從而保證能夠應(yīng)用β阻滯劑的作用還不十分清楚。

4.低血壓β-受體阻滯劑（特別是同時阻斷α1受體）會造成低血壓，通常無癥狀，但也會引起頭昏、頭暈、視力模糊[262]。對于阻斷α1受體的β阻滯劑如卡維地洛，擴張血管的副作用通常在應(yīng)用初始劑量或劑量開始增加的24～48小時內(nèi)出現(xiàn)，一般再次應(yīng)用時會消失而不需要改變劑量。在一天中不同時間服用β-阻滯劑和ACEI可以減少低血壓的危險。如這樣無效，則需要暫時減少ACEI劑量。在容量不足的患者中，減少利尿劑的劑量也會緩解低血壓的癥狀，但減輕利尿治療會增加繼發(fā)液體潴留的危險[276-278]。若低血壓伴隨臨床低灌注的證據(jù)時，β-受體阻滯劑應(yīng)減量或停用。

4.3.1.2.4.洋地黃

洋地黃糖甙通過抑制Na+-K+

ATP酶而在心衰患者治療中發(fā)揮作用，心肌細胞Na+-K+

ATP酶的抑制導(dǎo)致心臟收縮情況的改善，數(shù)十年以來，洋地黃在心衰中的益處一直歸功于這種正性肌力作用。然而，近期的證據(jù)表明，洋地黃的益處可能部分與非心肌組織中Na+-K+

ATP酶的抑制有關(guān)。迷走神經(jīng)傳入纖維Na+-K+

ATP酶的抑制增加了心臟壓力感受器的敏感性，繼而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感傳出[284,285]。另外，通過抑制腎臟的Na+-K+

ATP酶，洋地黃減少了腎小管對鈉的重吸收[286]，從而使轉(zhuǎn)運至遠端腎小管的鈉量增多，抑制了腎臟的腎素分泌[287]。根據(jù)這些觀察提出了假說，即在心衰中洋地黃的作用主要是減輕了神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，并不是它的正性肌力作用。雖然在過去的200年間，很多種洋地黃糖甙應(yīng)用在心衰的治療中，美國最普遍使用的制劑是地高辛。

洋地黃在心衰治療中的效果

幾個安慰劑對照試驗顯示，在輕、中度心衰患者中使用地高辛治療1～3個月能改善癥狀，提高生活質(zhì)量和運動耐量[57.289-294]。不管基礎(chǔ)心律（竇性心律或房顫）、心衰原因（缺血性或非缺血性心肌?。?、合并治療情況（使用或不使用ACEI）如何，均可觀察到這些益處。在入選患者為Ⅱ級或Ⅲ級的長期試驗中，使用地高辛治療2～5年不影響死亡率，但輕度降低死亡和再住院聯(lián)合終點的風(fēng)險[113]。

洋地黃在心衰中的實際應(yīng)用

患者的選擇

在利尿劑、ACEI（或ARB）和β阻滯劑治療過程中持續(xù)有心衰癥狀的患者可考慮加用地高辛[295,296]。對利尿劑、ACEI和β阻滯劑治療沒有反應(yīng)的癥狀嚴(yán)重的患者，可開始加用地高辛治療。地高辛治療也可被延遲到患者對ACEI和β阻滯劑治療產(chǎn)生反應(yīng)后，或在使用神經(jīng)激素拮抗劑治療后仍有癥狀的患者中使用。另一種策略為在這種有癥狀的患者中開始使用醛固酮拮抗劑，推遲加用地高辛，除非病人對治療無反應(yīng)或不能耐受醛固酮拮抗劑。如果患者服用地高辛但未服用ACEI或β阻滯劑，地高辛治療不應(yīng)停止，但適宜的治療應(yīng)為開始使用神經(jīng)激素拮抗劑。在心衰合并慢性房顫的患者中，常規(guī)服用地高辛，但在控制心室率方面，β阻滯劑與地高辛合用更有效，特別是在運動過程中[297-300]。由于β阻滯劑改善生存率，并能有效地控制心率，地高辛應(yīng)作為心率控制的輔助用藥。對于液體潴留或低血壓等癥狀急性惡化的患者，并不推薦地高辛作為穩(wěn)定心衰癥狀的初始治療。這樣的患者應(yīng)該首先接受心衰的適宜治療（通常靜脈用藥）。在癥狀穩(wěn)定后，可開始使用地高辛，作為長期治療策略的一部分。

如果患者有顯著的竇房結(jié)或房室結(jié)阻滯，不應(yīng)給予地高辛治療，除非已安裝了永久起搏器治療。在服用其它抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能以及影響地高辛水平（例如胺碘酮或β阻滯劑）藥物的患者，應(yīng)謹慎使用，即使患者通常耐受了地高辛治療。

起始和維持多種強心甙應(yīng)用于心衰的治療，但地高辛是最常用也是唯一在安慰劑對照試驗中評價過的。在心衰治療中沒有理由使用其它強心甙。

地高辛常以每日0.125-0.25mg的劑量起始和維持。如果病人超過70歲、腎功能受損、或體重低應(yīng)以低劑量（每日或隔日0.125mg）起始[301]。心衰治療中很少使用或需要大劑量（例如每日0.375-0.50mg）地高辛。不需要在起始治療時使用負荷劑量。

根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，建議所使用的地高辛劑量達到0.5-1.0ng/ml的血藥濃度。尚無關(guān)于不同地高辛血藥濃度的療效或安全性的前瞻性隨機試驗。對2個關(guān)于地高辛撤藥的研究的回顧性分析顯示，較低血漿濃度（0.5-0.9ng/ml）能起到與較高濃度地高辛一樣大的預(yù)防心衰惡化的作用。對DIG試驗的回顧性分析顯示，當(dāng)血藥濃度超過1.0ng/ml時，風(fēng)險校正的死亡率增加[303]。但是，地高辛清除率降低可能反映了心衰的嚴(yán)重性，可作為高地高辛血藥濃度與死亡率關(guān)系的另一種解釋，最保守的解釋是地高辛水平高于1.0ng/ml預(yù)后較差。

治療的風(fēng)險應(yīng)用地高辛?xí)r應(yīng)注意劑量和改變其分布的因素，大多數(shù)心衰病人可良好耐受[304]。不良反應(yīng)主要發(fā)生于大劑量應(yīng)用地高辛?xí)r，但臨床益處的產(chǎn)生可能不需要應(yīng)用大劑量地高辛[305-307]。主要副作用包括心律失常（例如，異位和折返心律以及傳導(dǎo)阻滯），胃腸道癥狀（例如厭食、惡心、嘔吐），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（例如視覺障礙、定向障礙和意識錯亂）。明顯洋地黃中毒時血清地高辛濃度常大于2ng/ml。然而，血藥濃度較低時也可發(fā)生中毒，尤其在低血鉀、低血鎂或甲狀腺功能減退時[308,309]。同時應(yīng)用紅霉素、琥乙紅霉素、依曲康唑、環(huán)孢霉素A、維拉帕米、奎尼丁時地高辛血藥濃度增加，增加洋地黃中毒的可能[310-312]。使用這些藥物時應(yīng)減小地高辛的劑量。安體舒通不抑制地高辛的分布[313]；某些地高辛抗體與安體舒通發(fā)生交叉反應(yīng)，因而混淆了安體舒通對地高辛清除的影響的評價。此外，低體重和腎功能受損時地高辛濃度也可能升高，這可解釋老年患者中洋地黃中毒危險增加的原因。應(yīng)注意，一個研究提示地高辛治療可能不給女性帶來益處，可能增加死亡危險[314]。

除這些已明確的副作用外，已注意到長期應(yīng)用曾經(jīng)被認為是在治療范圍（至2ng/ml）內(nèi)的地高辛濃度可能產(chǎn)生不良心血管影響，盡管這種濃度似乎在短期內(nèi)能夠被耐受。在一個重要的長期試驗中，治療范圍內(nèi)的血清地高辛濃度使因心血管事件而非心衰的住院率增加，并增加由于心律失?；蛐募」Ｋ浪劳龅娘L(fēng)險[113]。這些作用抵消了地高辛對心衰患者生存的益處。這些觀察提示醫(yī)生通常認為安全的地高辛劑量和濃度可能對心臟產(chǎn)生不良影響[315]。心梗后患者應(yīng)慎用或不用地高辛，尤其仍存在缺血癥狀時[316]。

寫作委員會重新評價了洋地黃用于心衰治療的證據(jù)。雖然自從2001年指南出版后未再出現(xiàn)洋地黃應(yīng)用的新資料或試驗，寫作委員會認為從安全性和有效性而言，洋地黃不優(yōu)于被寫作委員會列為IIa類建議的醛固酮拮抗劑之類的藥物。臨床試驗證實洋地黃系風(fēng)險/效益比比較窄（特別是在老年人群中），又對生存沒有益處的藥物；很明顯地，假如它是一種新藥，就不會被列為I類建議?；谶@一點，寫作委員會決定在本指南中將對洋地黃糖甙的建議由I類改為IIa類。4.3.1.2.5.室性心律失常和預(yù)防猝死

左室擴張、射血分數(shù)減少的患者常發(fā)生室性心動過速，包括非持續(xù)性室速和持續(xù)性室速。伴室性心動過速的患者死亡率高。高死亡率是由于心衰進展和猝死。猝死常被認為等同于主要心律失常事件，但已證實存在多種猝死原因，包括缺血事件如急性心肌梗死[198]，電解質(zhì)紊亂、肺或全身的栓塞，或其它血管事件。當(dāng)然室性心動過速是引起猝死的最常見心律失常，心動過緩和其它無脈室上性心律失常也常見于重度心衰患者[317]。

應(yīng)用指南其他部分討論的減慢疾病進程的治療無疑會降低猝死的發(fā)生，例如，β受體阻滯劑可顯著降低梗死后和所有原因心力衰竭患者的猝死與全因死亡[104,105,255,260,262]。在心肌梗死后早期與重癥心力衰竭患者，醛固酮拮抗劑可降低猝死與全因死亡[98]。對于特定的持續(xù)性心律失常，植入裝置可進一步降低不可預(yù)期的猝死[318]，即使當(dāng)需要應(yīng)用特殊的抗心律失常治療來減少快速室性心律失常的發(fā)生和植入裝置的放電時，合適的治療仍可減少心律失常的發(fā)生、改善患者對心律失常的耐受性。對于一些患者，治療心肌缺血或其他可逆性原因可預(yù)防快速心律失常的復(fù)發(fā)，尤其是多形性室速、室顫與非持續(xù)性室速。盡管如此，建議對預(yù)后良好，但曾發(fā)生過威脅生命的快速心律失常的患者應(yīng)用植入式除顫裝置。

癥狀嚴(yán)重或D期的心力衰竭患者猝死的絕對發(fā)生率最高，許多終末期的患者象預(yù)期的一樣，經(jīng)歷過“猝死”，對于這部分患者，預(yù)防猝死只是將患者的死亡方式由猝死轉(zhuǎn)換為心力衰竭進展死亡，因此并不能降低總死亡率，相反，對于輕度心力衰竭患者預(yù)防猝死，則無疑可帶來許多年的生存。因此，醫(yī)生在考慮植入裝置前不僅要評估個體患者的猝死危險，還要評估他的整體預(yù)后與功能狀態(tài)。

猝死的二級預(yù)防曾經(jīng)有過心臟驟?；虺掷m(xù)性室性心律失常的患者再次發(fā)生類似事件的危險性高。研究顯示植入ICD可降低心臟驟停存活者的死亡率，因此對于臨床狀態(tài)及預(yù)后良好，但有過室性快速心律失常的患者建議應(yīng)用ICD作為二級預(yù)防，這些患者的治療目標(biāo)是延長生存。有過不明原因暈厥的低EF慢性心力衰竭患者猝死的發(fā)生率高，也建議應(yīng)用ICD[319]。但是對于進展性的、心力衰竭狀態(tài)不可逆持續(xù)惡化的患者，不建議植入ICD來預(yù)防猝死的發(fā)生，因為這些患者可能短期內(nèi)由于不同方式死亡，但少數(shù)準(zhǔn)備行心臟移植等特殊治療的患者除外。

猝死的一級預(yù)防低EF但先前無心臟驟停、自發(fā)室速或可誘發(fā)的室速（程序電刺激檢查陽性）的患者也有猝死的危險，雖然這種危險比有既往史的患者低，但也是很顯著的。在這些患者中，尚不能識別出其中的高危人群，尤其是沒有心肌梗死的患者。低EF有癥狀的心力衰竭患者中，50%~70%常規(guī)動態(tài)心電圖監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)有非持續(xù)性室速，然而這種復(fù)雜室性心律失常的出現(xiàn)究竟是與猝死高發(fā)有關(guān)、還是僅與疾病的進程相關(guān)尚不清楚[320-322]。盡管非持續(xù)性室速是室性快速心律失常的觸發(fā)因素，但應(yīng)用抗心律失常藥物抑制室早與非持續(xù)性室性心律失常并不能增加存活率[323,324]，并且大多數(shù)抗心律失常藥物有負性肌力作用和增加嚴(yán)重心律失常的危險，這些對心臟不利的作用在低EF的患者尤為顯著[127,325,326]。ⅠA類（奎尼丁與普魯卡因酰胺）、ⅠC類（氟卡尼與恩卡尼）與一些Ⅲ類（D-索他洛爾）抗心律失常藥物所導(dǎo)致的危險尤其高[323，324，327，328]，它們還可增加心肌梗死后患者的死亡率[329]。

胺碘酮是一個Ⅲ類抗心律失常藥，但它不同于對心臟具有擬交感作用的同類藥物[330]，胺碘酮對于低EF的心力衰竭患者的生存作用是中性的[331-334]。胺碘酮可能還通過抗心律失常外的機制發(fā)揮作用，一些研究顯示它可增加左室EF與減少心力衰竭惡化的發(fā)生[332，333]。胺碘酮的副作用包括甲狀腺功能異常、肺毒性、肝毒性、腎病、失眠與其他的一些反應(yīng)，因此不建議將胺碘酮作為有/無頻發(fā)室早或無癥狀的非持續(xù)性室速心力衰竭患者常規(guī)治療的一部分，但當(dāng)需要預(yù)防房顫或癥狀性室性心律失常再發(fā)時，它是最為安全和有效的。除β受體阻滯劑以外的其它抗心律失常藥物不建議用于心力衰竭患者，除非是當(dāng)胺碘酮無效或因其毒性作用停用、為減少ICD放電時才考慮應(yīng)用。

近來的一些研究開始探索ICD在從未發(fā)生過癥狀性心律失常的患者中對猝死的一級預(yù)防作用，心肌梗死后或慢性缺血性心肌病的患者，在電生理檢查可誘發(fā)出室性心律失常的患者中，年猝死率為5%~6%，應(yīng)用ICD可改善預(yù)后[335]。

也有幾個大規(guī)模臨床研究探討ICD在無自發(fā)/誘發(fā)室速的低EF患者中對猝死的一級預(yù)防作用，這些研究只將臨床資料作為入選的標(biāo)準(zhǔn)[334，336，337]。其中的MADITⅡ研究證實ICD與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，可顯著降低曾患心肌梗死、EF≤30%的患者的總死亡率[336]，20個月時，ICD組的絕對死亡率下降5.6%，相對死亡率下降31%；DINAMIT研究顯示，對于急性心肌梗死后6~40天EF＜35%且心率變異性異常的患者，ICD并未顯示出生存方面的益處，盡管猝死減少，但其他事件卻增多[337]。SCD-HeFT研究入選缺血或非缺血性病因、EF＜35%、NYHAⅡ~Ⅲ級心衰患者，5年時，ICD治療組的絕對死亡率降低7.2%，相對死亡率降低23%，存活增加11%[334]，第1年時生存率并沒有改善，之后的4年，年平均絕對存活益處為1.8%。DEFINITE研究比較了單純藥物治療與藥物治療加ICD對于非缺血性心肌病、NYHAⅠ~Ⅲ級、EF＜36%的患者的作用[338]，ICD可減低全因死亡達30%（與MADITⅡ研究[336]及SCD-HeFT研究[334]相同的幅度），但未達統(tǒng)計學(xué)意義?；颊邚募毙怨诿}事件恢復(fù)后的短期內(nèi)，EF測量本身存在變異。

ICD對于預(yù)防由室性快速心律失常導(dǎo)致的死亡非常有效，但ICD的頻繁放電會降低患者的生活質(zhì)量，無論是由威脅生命的節(jié)律觸發(fā)還是由竇性或其他室上性心動過速錯誤觸發(fā)。由于室性心律失?；蚍款澯|發(fā)的反復(fù)放電可應(yīng)用抗心律失常藥物，通常是胺碘酮，應(yīng)用抗心律失常藥物后仍因室速反復(fù)放電的患者，導(dǎo)管消融是有效的[339]。

ICD具有增加心力衰竭惡化及因心力衰竭住院的潛在危險[336，340]，這是由于右室起搏導(dǎo)致心室收縮不同步，心肌梗死后早期植入ICD者有較多的非猝死事件，提示還有其他的因素限制了ICD的益處，仔細謹慎地植入、程控及設(shè)置起搏功能對所有應(yīng)用ICD的低EF患者都是非常重要的。ACC/AHA/NASPE2002關(guān)于植入心臟起搏與抗心律失常裝置的指南[341]對于右心室起搏對心力衰竭與左室功能惡化的潛在問題有更深入的探討。

對于個體患者確定ICD植入的危險/效益比是很難的，對猝死率的降低并不一定轉(zhuǎn)化為對總死亡率的降低，總死亡率的降低又不一定意味著有質(zhì)量的存活延長，這個觀念對于那些由于心力衰竭進展或存在其他嚴(yán)重伴隨疾病而預(yù)后很差的患者尤其重要，因為2個主要的研究證實，在ICD植入的第1年并未顯示出對生存方面的益處[334，336]。另外，低EF的心力衰竭患者的平均年齡大于70歲，沒有一個ICD的研究可代表這個人群。老年人的伴隨疾病多，例如中風(fēng)、慢性肺疾病、致殘的關(guān)節(jié)炎，需要家庭護理，均是植入ICD需要考慮的因素。房顫，這一觸發(fā)不恰當(dāng)放電的常見原因，在老年人中發(fā)病率更高，因此在考慮應(yīng)用這種只是延長生存而對心臟功能與生活質(zhì)量沒有正性影響的裝置時，社區(qū)患者與研究人群之間的差異也是需要注意的重要問題。許多患者會由于裝置相關(guān)的并發(fā)癥，如出血、血腫或感染，或者是ICD放電（尤其是不恰當(dāng)放電）而降低生活質(zhì)量。

因此建議將ICD應(yīng)用于EF＜30%、輕至中度心衰癥狀、預(yù)期有良好心臟功能的生存超過1年的患者。由于藥物治療可能改善EF，因此建議ICD用于那些應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEI/或ARB一段時間后EF仍持續(xù)減低的患者，但不建議將ICD用于頑固心力衰竭（D期）或那些患有縮短預(yù)期壽命的伴隨疾病的患者。對于EF在30%~35%的患者尚存爭議，電生理檢查誘發(fā)室速可進一步對冠心病患者進行危險分層，而對于EF在30%~35%的特發(fā)性心肌病患者，醫(yī)生可能更傾向于在ICD前應(yīng)用能夠改善EF的藥物強化治療來延緩疾病的進展。

在植入ICD之前，應(yīng)告之患者心臟預(yù)后，包括猝死與非猝死危險、ICD的有效性、安全性與危險以及ICD放電相關(guān)事件的發(fā)生?；颊呒捌溆H屬應(yīng)充分理解ICD并不改善臨床狀態(tài)，也不能延緩心力衰竭進展，更為重要的是，應(yīng)告知日后可能由于生活質(zhì)量或預(yù)期的存活下降，需要取消除顫裝置功能。4.3.1.3.特定的患者可考慮應(yīng)用的方法

對照臨床研究顯示有些治療對部分心衰患者是有益的；對其中的一些治療手段目前正在積極地進行大型臨床研究，以確定它們能否合理推廣，另一些已在特殊群體中證實有益。4.3.1.3.1.硝酸異山梨酯

硝酸異山梨酯是首先報道的對慢性心衰治療有益的藥物之一。硝酸鹽治療可能減少夜間和勞力性呼吸困難，可能改善理想治療后活動仍持續(xù)受限的患者的運動耐量[342]。大多數(shù)經(jīng)驗來自于口服二硝酸鹽和最近的單硝酸鹽制劑，局部硝酸鹽治療的經(jīng)驗很少。最近的資料提示硝酸鹽可抑制異常的心肌和血管生長[343,344]并因此改善心室重構(gòu)過程[345]和心力衰竭的癥狀。

硝酸鹽一個共同的副作用是頭痛和低血壓。臨床上，硝酸鹽常常用于存在持續(xù)充血癥狀的患者。盡管硝酸鹽應(yīng)用于心衰唯一的大型臨床研究[355]是與肼苯噠嗪合用，但硝酸鹽單獨應(yīng)用時也是強效靜脈擴張劑，同時對動脈有作用，尤其當(dāng)全身血管張力顯著升高時。由于均通過cGMP發(fā)揮作用，所以從理論上講，當(dāng)停用靜脈用藥時，口服藥物的劑量應(yīng)增加。

關(guān)于硝酸鹽耐藥的發(fā)生有很多文獻。給予至少10小時的“無硝酸鹽的間歇期”和聯(lián)合應(yīng)用ACEIs或肼苯噠嗪可減少耐藥。4.3.1.3.2.肼苯噠嗪

肼苯噠嗪是一種動脈擴張劑，對靜脈張力和心臟充盈壓影響很小。與硝酸鹽合用是為擴張靜脈和動脈[346,347]。除對血管的直接作用外，肼苯噠嗪理論上還可影響與心衰進展相關(guān)的生化和分子機制[348,349]以及減少硝酸鹽耐藥的發(fā)生[350-353]。但肼苯噠嗪單獨用于心衰治療的資料尚少。4.3.1.3.3.肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯

在一個上述兩種血管擴張劑合用與安慰劑對比的大型臨床研究中，對已使用地高辛和利尿劑但未使用ACEI或β受體阻滯劑治療的心衰患者，肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯可降低減少死亡率，但并不減少住院率[354,355]。然而，在另一對比這兩種血管擴張劑合用和ACEI的大型試驗中[194]，ACEI對生存更有益，但在III-IV級心衰患者中這種益處并不明顯。在兩個研究中，肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯不良反應(yīng)（主要是頭痛和胃腸道不適）發(fā)生率均高，很多病人不能耐受其靶劑量。

對上述兩研究的回顧性分析顯示，肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯合用對黑人群體有益[528]。在限于黑人心衰患者的研究中，在包括ACEI和/或β受體阻滯劑的標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯有顯著的預(yù)后益處[356]，機制是增強了NO活性。但在其它人群中能否產(chǎn)生該種益處仍需研究。在尚未使用ACEI的患者中不應(yīng)合用肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯，在能夠耐受ACEI的患者中也不應(yīng)取代ACEI。

不耐受ACEI的患者中合用血管擴張劑的資料尚缺乏，肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯合用可能作為一種替代治療。然而這種治療的順應(yīng)性常較差，原因是藥片數(shù)量多且不良反應(yīng)發(fā)生率高[194,395]。對于癥狀較嚴(yán)重又不耐受ACEI的患者，?？紤]聯(lián)合使用肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯，尤其低血壓或腎功能不全時。但是尚無此方面的臨床研究。4.3.1.3.4.心臟再同步化治療

大約1/3低EF和NYHAIII-IV級的心衰患者QRS增寬大于120ms[357-359]，這種心電圖改變可識別心室收縮不同步的患者。雖然某些心電圖參數(shù)有可能被采納，但尚無其它有關(guān)心臟不同步化的一致定義。收縮不同步的后果包括心室充盈欠佳、左室dp/dt（心室收縮力或壓力的升高速率）下降、二尖瓣反流時間延長（因而更嚴(yán)重）以及室間隔反常運動[360-362]。心室不同步導(dǎo)致心衰患者死亡率增加[363-365]。通過使用雙心室起搏裝置同步刺激左、右心室可治療不同步收縮，這種通常稱作心臟再同步化治療（CRT）的方法可能提高心室收縮并減少繼發(fā)性二尖瓣反流的程度[366-368]。此外，短期使用CRT可改善心臟功能和血流動力學(xué)而不增加氧耗[369]，并使衰竭心臟產(chǎn)生適應(yīng)性生化改變[367]。

共有4,000多例心室不同步的心衰患者參加了單獨藥物治療和藥物治療加CRT有/無ICD的隨機對照臨床研究。在持續(xù)有癥狀的心衰患者中，理想藥物治療加CRT可顯著改善生活質(zhì)量、心功能分級、運動能力（最大攝氧量）、6分鐘步行距離和射血分數(shù)。CRT臨床研究的薈萃分析顯示，心衰住院率減少32％，全因死亡率減少25％。該分析中CRT對死亡率的影響在治療大約3個月后開始顯現(xiàn)[372]。一項研究中，患者被隨機分為單獨理想藥物治療組、理想藥物治療加CRT組及理想藥物治療加CRT與ICD三個組。與單獨藥物治療相比，合用兩種裝置治療組全因住院率和全因死亡率的聯(lián)合危險減少20％，全因死亡率減少36％[373]。最近，在一對比單用理想藥物治療和理想藥物治療加用CRT的隨機臨床研究中，CRT減少37％的全因死亡和心血管住院的聯(lián)合危險[374]，減少36％的全因死亡率和52％的因心衰住院率。因此，有充分證據(jù)支持CRT可改善接受理想藥物治療后仍有癥狀的心臟不同步患者（ORS間期延長）癥狀、運動能力、生活質(zhì)量、LVEF、生存以及減少住院率。聯(lián)合應(yīng)用ICD應(yīng)遵循ICD治療的指征。

再同步化治療研究入選的幾乎都是正常竇性心律的患者。雖然入選標(biāo)準(zhǔn)只要求QRS大于120ms，但大型研究中入選患者的QRS間期平均值大于150ms，因而減少了對QRS間期輕度延長的患者有益的證據(jù)。兩個小型研究（其中一個為隨機[375],另一為觀察性[376]），評價了CRT對房顫的心室不同步心衰患者的可能益處。盡管兩項研究都證實了CRT在這些患者中的益處，但受試病人的總數(shù)（少于100人）不足以建議在這類患者中應(yīng)用CRT。至今，僅少量“單純”右束支阻滯的患者入選CRT研究，CRT在這些患者中的療效目前尚不明確。雖然右室起搏引起QRS間期延長伴隨的心室不同步，可被CRT改善，但尚無針對這種情況的研究。CRT在右束支傳導(dǎo)阻滯、房顫、輕度傳導(dǎo)異常和起搏器依賴以及藥物治療不足患者中的應(yīng)用建議尚需等待正在和將要進行的研究。

10個研究報告了CRT圍植入期死亡率和發(fā)病率，3,113例患者中死亡13例（0.4%）。對17個研究3,475例患者的分析顯示，植入成功率為90％[372]。13個研究中報告的植入后6個月內(nèi)與裝置相關(guān)的問題包括：電極功能異常和移位8.5%、起搏器問題6.7%和感染1.4%。這些發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)來自專業(yè)的中心。每個治療中心的結(jié)果差異很大，但隨著植入技術(shù)的改進和設(shè)備的提高，并發(fā)癥發(fā)生率可能下降[372]。4.3.1.3.5.運動訓(xùn)練

由于希望應(yīng)用臥床休息來最大程度減少癥狀和認為體力活動可加速左室功能異常的進展，過去建議心衰患者避免體力活動[377]；然而，現(xiàn)在知道體力活動的減少（因心衰癥狀引起或因心衰治療醫(yī)師的要求）可導(dǎo)致體力去適應(yīng)，加重慢性心衰患者的癥狀和運動耐量的下降[123,126]。限制活動不僅可能影響運動能力，還可導(dǎo)致不良的心理影響并影響周圍血管舒張反應(yīng)[125,381]。這些發(fā)現(xiàn)使人們推測運動訓(xùn)練可能改善慢性心衰患者的臨床狀況[123,382]。

一些對照研究顯示運動試驗可減少癥狀、增加運動能力并改善生活質(zhì)量[383,383-392]，這種改善可與藥物治療獲得的改善相媲美，并獨立于ACEIs和β受體阻滯劑的益處之外[384,385]，還可提高內(nèi)皮依賴性外周血管舒張和骨骼肌代謝[384,393]。在這些研究中，體力適應(yīng)通常在正規(guī)計劃的環(huán)境中達到，該計劃需要患者逐漸達到40％-70%最大運動的運動量、每周3－5次、每次20－45分鐘、持續(xù)8－12周[391]。

運動訓(xùn)練的長期效果尚未完全確定。短期研究表明，運動訓(xùn)練可減少神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活、改善左室重構(gòu)[386,394,395]。在實驗條件下，運動似乎延緩心衰的進展[396,397]。這些現(xiàn)象提示運動訓(xùn)練對心衰的發(fā)展可能產(chǎn)生有益影響。只有1項研究評估了體力適應(yīng)對心衰患者的長期影響[392]，該試驗中，運動訓(xùn)練減少住院和死亡。尚未開展識別最可能對運動訓(xùn)練有良好反應(yīng)的患者和確定理想訓(xùn)練計劃為目的的研究。

關(guān)于運動訓(xùn)練的建議

所有能夠參加體力適應(yīng)計劃的穩(wěn)定的門診慢性心衰患者應(yīng)考慮進行運動訓(xùn)練。運動訓(xùn)練應(yīng)與藥物治療一起應(yīng)用。4.3.1.4.正在積極研究的藥物和治療

一些在少量患者的預(yù)實驗中顯示有益的藥物和治療正在長期大規(guī)模研究中進行評價，在得出最后的研究結(jié)果之前，任何一種都不會在心衰患者中推薦應(yīng)用。一些在預(yù)試驗中顯示有益并被選入2001年指南本部分的藥物，在長期大規(guī)模研究中未繼續(xù)體現(xiàn)益處，在這次更新中不再被認定為“有希望”，還有一些藥物正在或已經(jīng)開始研究。目前正在進行III期臨床研究的慢性心衰藥物包括血管加壓素受體拮抗劑、間斷輸注奈西立肽和口服磷酸二酯酶III抑制劑。此外，還有一些新的裝置和技術(shù)也正在進行研究，包括埋藏型血流動力學(xué)檢測儀、體內(nèi)心臟支持裝置、體外反搏、呼吸睡眠障礙的治療、心肌生長因子和干細胞移植、血管內(nèi)減容裝置以及新的手術(shù)方法如心室成形術(shù)。其中一部分將在下面討論。4.3.1.4.1.呼吸支持的技術(shù)

許多心衰患者會出現(xiàn)呼吸模式異常，包括陳-施呼吸和呼吸睡眠暫停[398]。SleepHeartHealth研究顯示，睡眠呼吸障礙是獨立于其它已知的危險因素以外的心衰危險因素，相對危險性為2.38[399]，其心衰的危險性超過了高血壓、卒中和冠心病等其它心血管疾病的危險性。已有報告夜間吸氧和持續(xù)正壓通氣裝置可以改善癥狀[400,401]。盡管無直接證據(jù)表明治療睡眠呼吸障礙能預(yù)防心衰，但持續(xù)正壓通氣能改善已存在左室功能不全的阻塞性或中樞性呼吸睡眠暫停綜合征患者的左室結(jié)構(gòu)和功能[402]，正在進行的更多研究有望提供有效性和安全性的信息，并幫助確定最有可能從中獲益的患者。4.3.1.4.2.體外反搏

體外反搏裝置包含能纏繞在下肢的可充氣袖帶，與心臟收縮同步充氣放氣，用以降低收縮期負荷和增加舒張期冠狀動脈灌注[403]。已證實體外反搏可以使冠心病患者心絞痛發(fā)作頻率降低、程度減輕[404]，這種臨床效果的機制可能為改善冠狀動脈血管床的內(nèi)皮功能[405,406]。這種方法用于治療EF降低心衰的早期研究結(jié)果令人振奮，最近一項隨機研究也已經(jīng)完成[407,408]。在獲得更多的數(shù)據(jù)之前，不推薦在有癥狀的左室EF降低患者中常規(guī)應(yīng)用這一方法。4.3.1.4.3.血管加壓素受體拮抗劑

精氨酸血管加壓素是一種有重要心血管和腎臟作用的肽類激素，這些效應(yīng)通過至少兩種受體亞型產(chǎn)生，分別為分布在血管平滑肌細胞和心肌細胞的V1A受體和分布在腎臟的V2受體。在心衰和左室功能不全的患者中血管加壓素水平升高，可能與MI后低EF患者的不良預(yù)后相關(guān)[409]。2種不同血管加壓素受體拮抗劑的早期研究顯示其能產(chǎn)生有益的血流動力學(xué)改變，增加尿量，而血壓或心率無顯著變化。這類藥物可以降低體重、減輕水腫，使低鈉血癥的患者血鈉正常，但是這些臨床效應(yīng)的持續(xù)時間和意義還不清楚[410,411]。目前，一些評價血管加壓素受體拮抗劑在慢性心衰中作用的長期臨床研究正在進行中[412,413]。4.3.1.4.4.植入式血流動力學(xué)監(jiān)測

幾種用于長期遠程門診監(jiān)測心衰患者的心室充盈壓等血流動力學(xué)和臨床指標(biāo)的埋藏型系統(tǒng)正在研究中，其中一種已經(jīng)完成I期和II期研究，正進行III期隨機預(yù)后研究，通過這種檢測改變的優(yōu)化左室充盈壓的治療，可能改善心衰患者的預(yù)后[414,415]。4.3.1.4.5.心臟支持裝置

用以改變作用于左室物理應(yīng)力的手術(shù)裝置已有一些經(jīng)驗，從理論上講，它們可以改善心室做功或減少心室擴張。目前正在進行臨床評估的一種包裹心臟的網(wǎng)罩裝置，用雙向聚酯織物制成，使心肌能夠收縮但將其向周圍擴張限制在網(wǎng)內(nèi)[416]，歐洲[417]和美國的臨床研究正在評價這種裝置在患者中應(yīng)用的安全性和有效性。其它心室限制或支持裝置也正在歐洲和美國進行研究。4.3.1.4.6.正在研究的外科方法

一些手術(shù)方法已經(jīng)在缺血性心衰患者中顯示出潛在的價值。這些方法的目的通常包括血運重建、縮減“幾何形狀”或功能性二尖瓣反流，恢復(fù)左室的幾何形態(tài)和功能。在本文中所謂的心室成形手術(shù)是指最廣泛研究并應(yīng)用的技術(shù)，即重塑或切除前壁心尖和間隔不同步的部位[418-420]，外科心室成形術(shù)盡管已經(jīng)廣泛用于治療左室不同步，但到目前僅有一項前瞻隨機研究對比常規(guī)藥物治療、外科治療（冠狀動脈旁路移植術(shù)）和心室成形+冠狀動脈旁路移植術(shù)對缺血性心衰的作用。國立心、肺、血液研究所的多中心、國際性、隨機研究STICH在2002年的春天開始入選冠心病心衰患者，該研究的目的旨在研究冠脈血運重建的益處能否超過藥物治療，以及心室成形手術(shù)是否使這種益處增強。4.3.1.4.7.奈西立肽

利尿肽是可以利尿和排鈉的新型化合物，有擴張血管的作用，間接地增加心排量，抑制神經(jīng)激素的激活，已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療急性心衰[421-423]，其中奈西立肽已證實可以改善急性心衰的癥狀，但已有的臨床研究并未明確其對事件發(fā)生率和死亡率的益處[423a-423b]，目前正在研究其作為重癥心衰患者的補充治療在門診間斷性應(yīng)用的作用，在最終的研究結(jié)果顯示其安全性和有效性之前，不推薦門診患者間斷性或持續(xù)應(yīng)用奈西立肽和其它利尿肽。4.3.1.5.未證實有效和不支持應(yīng)用的藥物和治療

4.3.1.5.1.營養(yǎng)補充和激素治療

心衰的患者特別是用利尿劑的患者可能會出現(xiàn)維生素和微量元素的缺乏，幾種營養(yǎng)補充（如輔酶Q10、肉堿和抗氧化劑）和激素治療（如生長激素或甲狀腺素）已被提議用于心衰的治療[424-429]，除確實缺乏的患者需補充治療外，隨機研究并未發(fā)現(xiàn)常規(guī)補充上述維生素、營養(yǎng)素或激素的益處[430]。

在大部分有關(guān)營養(yǎng)治療的資料和文獻中，有許多問題仍未解決，如結(jié)果分析、不良事件和藥物-營養(yǎng)劑的相互作用等，沒有臨床研究顯示應(yīng)用營養(yǎng)素或激素治療可以改善生存率，雖然一些研究顯示輔酶Q10可能降低心衰患者的住院率、呼吸困難和水腫，但在各研究中這些益處并不一致[431-434]。由于營養(yǎng)素補充可能的不良反應(yīng)、藥物相互作用以及其應(yīng)用廣泛性，治療心衰的醫(yī)師應(yīng)常規(guī)詢問患者是否應(yīng)用了營養(yǎng)補充。在取得更多的數(shù)據(jù)前，不推薦心衰患者使用營養(yǎng)補充或激素治療。ACCF臨床專家有關(guān)心血管藥物補充藥物的共識將對心血管方面的替代和補充藥物提供更多的細節(jié)。4.3.1.5.2.間斷靜脈正性肌力藥物

雖然短期和長期正性肌力藥治療可以增加心排量[435,436]，但是長期口服這些藥物并不改善癥狀或臨床狀態(tài)[292,437-447]，且顯著升高死亡率，尤其是重癥心衰患者[445,448-453]。盡管如此，一些醫(yī)師認為在門診或者常規(guī)間斷靜脈輸入正性肌力藥（如多巴胺或米力農(nóng)）可能有臨床益處[41-43,454]。然而在對照臨床研究中有關(guān)間斷輸入正性肌力藥的經(jīng)驗很少，幾乎所有的數(shù)據(jù)均來自開放性非對照研究，或?qū)Ρ葍煞N正性肌力藥而沒有安慰劑對照[41-43,454]，大部分研究樣本較小、時間短，因此不能提供對嚴(yán)重心性事件治療效果的可靠信息，絕大多數(shù)非對照研究顯示的益處均與對患者更仔細的監(jiān)測和更佳的伴隨用藥有關(guān)，而不是因為應(yīng)用正性肌力藥。僅有一項間斷靜脈輸入正性肌力藥的安慰劑對照研究[455]，結(jié)果與持續(xù)口服正性肌力藥的心衰長期治療研究一致（如米力農(nóng)），顯示療效很小且由于增加死亡危險而提前終止。由于缺少支持療效的證據(jù)且考慮其毒性，間斷輸入正性肌力藥（在家中、門診或短期觀察室）不應(yīng)作為心衰的長期治療，即使是重癥患者。在終末期患者（D期）中持續(xù)靜脈輸入正性肌力藥以改善癥狀將在本文后段討論。4.3.2.LVEF正常的心衰患者

I類

1．根據(jù)已發(fā)表的指南控制LVEF正常的心衰患者的收縮壓和舒張壓。（證據(jù)：A）

2．控制伴房顫的LVEF正常心衰患者的心室率。（證據(jù)：C）

3．應(yīng)用利尿劑控制LVEF正常的心衰患者的肺水腫和外周水腫。（證據(jù)：C）

IIa類

如LVEF正常的心衰患者為有癥狀或有對心功能有不良影響的明確心肌缺血的冠心病患者，可以行冠脈血運重建。（證據(jù)：C）

IIb類

1．在伴房顫的LVEF正常心衰患者轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律可能對改善癥狀有益。（證據(jù)：C）

2．在血壓已控制的LVEF正常心衰患者中應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEIs或鈣拮抗劑可能對減少心衰的癥狀有益。（證據(jù)：C）

3．在LVEF正常的心衰患者中應(yīng)用洋地黃控制癥狀還不能確定。（證據(jù)：C）

表8左室射血分數(shù)正常的心衰患者治療建議

推

薦

級別證據(jù)水平醫(yī)師按照已出版的指南控制收縮壓和舒張壓IA醫(yī)師應(yīng)控制房顫患者的心室率IC醫(yī)師應(yīng)予利尿劑控制肺水腫和外周水腫IC有癥狀或有對心臟功能有不良作用的心肌缺血的冠心病患者可以行血運重建IIaC房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律可能有益于改善癥狀I(lǐng)IbC在血壓已控制的患者應(yīng)用β阻滯劑、ACEI、ARBs或鈣拮抗劑可能會有效的減少心力衰竭的癥狀I(lǐng)IbC應(yīng)用洋地黃能減少心力衰竭癥狀還不能肯定IIbC

4.3.2.1.患者的識別

多年來一直認為，心衰的癥狀與左室收縮力或LVEF的降低成正比，近年來逐漸發(fā)現(xiàn)大量心衰患者有相對正常或代償?shù)腅F值，已對這類心衰的病理生理進行了深入的回顧[456]，入選EF正常的心衰患者的大規(guī)模隨機研究也已完成[235]。目前，許多研究正在探究LVEF正常的心衰患者的流行病學(xué)、臨床特點和預(yù)后[457]，根據(jù)心衰的描述和代償LVEF的定義，在非瓣膜病的心衰患者中有20%~60%的LVEF相對（或接近）正常，這些患者的心室順應(yīng)性降低從而引起臨床癥狀[458-462]，一些研究者發(fā)現(xiàn)在很大一部分患者中，液體潴留和血管順應(yīng)性降低要比心肌僵硬度更能表示其主要異常[463]，腎臟排鈉異常、動脈僵硬和心肌僵硬性在許多患者中起了重要的病理生理作用。舒張期延長、縮短或不完全時即出現(xiàn)舒張功能不全[456]，還應(yīng)注意LVEF降低的心衰患者與LVEF代償?shù)幕颊咭粯?，舒張功能也不正常。一些已知的心肌異常與LVEF正常的心衰有關(guān)，包括限制性心肌病、梗阻性或非梗阻性肥厚型心肌病和浸潤性心肌病，大多數(shù)LVEF代償心衰患者有高血壓病史，且其中許多超聲心動圖有左室肥厚的表現(xiàn)，然而，有一些LVEF代償?shù)男乃セ颊邲]有明確的心肌病，由于這些患者通常有典型的心衰癥狀，應(yīng)被定為C期。事實上，大部分患者都有可以查出的心臟結(jié)構(gòu)異常，如左室肥厚、心房擴大、二尖瓣環(huán)鈣化、主動脈硬化或心肌瘢痕。

LVEF代償?shù)男乃ピ诶夏昱灾凶顬槌Ｒ?，其中大部分有高血壓?或糖尿病，冠心病或房顫也很常見[459]，這一結(jié)果可能因為年齡對心室充盈的影響比EF更大[464]。老化與心臟和大血管的彈性降低有關(guān)，這引起收縮壓升高和心肌僵硬度增加，由于心臟結(jié)構(gòu)改變（纖維化）和舒張/順應(yīng)性降低使心室充盈速度減慢，這些對舒張功能的不良影響由于β受體密度下調(diào)和外周血管擴張力下降而更加惡化，以上所有均為老年患者的特點，此外，老年患者通常伴有其它疾患（如冠心病、糖尿病、主動脈狹窄、房顫或肥胖），這些均可影響心臟的舒張或減慢心室充盈。對高血壓和糖尿病的反應(yīng)還可能有性別差異，女性比男性更易受到年齡對舒張功能的累積影響[465]。

最近許多研究著重探討LVEF正常心衰與LVEF降低心衰的差異[27,28,457]。LVEF正常的心衰患者中心肌梗死或其它動脈粥樣硬化的證據(jù)較少，但是高血壓很常見，LVEF相對代償心衰患者的事件發(fā)生率和死亡率與LVEF降低的心衰患者相似，這些患者的住院率很高[466,467]。大部分研究顯示LVEF相對代償?shù)男乃セ颊呱媛矢哂贚VEF降低的心衰患者，然而這些對比難以解釋，因為很難確定這些研究中有些患者心衰的診斷是否正確。4.3.2.2.診斷

已有一些診斷LVEF相對代償?shù)男乃セ颊邩?biāo)準(zhǔn)[468-471]，總體來講，當(dāng)心室舒張弛緩即可以確定診斷，這種生理異常表現(xiàn)為左室充盈壓升高而左室容量和收縮力正常。在臨床實踐中，通常根據(jù)心衰的典型癥狀和體征，同時結(jié)合超聲心動圖檢查LVEF正常且無瓣膜異常（如主動脈瓣狹窄或二尖瓣反流）而診斷，應(yīng)努力排除其它可能引起相似狀態(tài)的情況[462,473]（表9）。

一些無創(chuàng)性方法（特別是多普勒超聲心動圖）有助于LVEF正常心衰的診斷。但這些檢查有明顯的不足，因為心臟充盈狀態(tài)很容易受到年齡、心率變化及二尖瓣反流等對心臟負荷產(chǎn)生非特異的短暫變化的影響[474-480]。測定BNP水平結(jié)合超聲心動圖的充盈情況可以使診斷更精確，例如BNP正常伴舒張充盈參數(shù)完全正常，則心衰的可能性很小，然而心衰畢竟是一個非常嚴(yán)格的臨床診斷[481]。表9左室射血分數(shù)正常的心衰患者的鑒別診斷

心衰診斷不正確

LVEF的測量不精確

原發(fā)性瓣膜病

限制性（浸潤性）心肌病

淀粉樣變、肉瘤、血色沉著病

心包限制

左室收縮功能不全為一過性或可逆性

嚴(yán)重的高血壓、心肌缺血

心衰伴高代謝（高心排狀態(tài)）

貧血、甲狀腺功能亢進、動靜脈瘺

慢性肺疾患伴右心心衰

肺血管異常引起的肺動脈高壓

心房粘液瘤

不明原因的舒張功能不全

肥胖

4.3.2.3.治療原則

與LVEF減低的心衰相反，幾乎沒有臨床試驗指導(dǎo)LVEF代償?shù)男乃サ闹委?。雖然在LVEF代償?shù)男乃セ颊咧羞M行了洋地黃、ACEI、ARB、β－受體阻滯劑和鈣拮抗劑的對照研究，但這些研究大部分規(guī)模較小或結(jié)果不一致[113,482-484]。盡管如此，很多LVEF正常的心衰患者由于并存疾?。矗悍款潯⒏哐獕?、糖尿病、冠狀動脈疾?。┤越邮苓@些藥物的治療。一項最近完成的大型隨機試驗包含了LVEF正常的心衰患者，表明在這些患者中可以完成研究[235]。在該試驗中，在LVEF代償?shù)陌Y狀性心衰患者的治療方案中加入坎地沙坦可顯著減少發(fā)病率，但未達到主要終點。

由于缺少其它對照臨床試驗，對這些病人的治療主要是控制顯著影響心室舒張的生理因素（血壓、心率、血容量、和心肌缺血）[462]。同樣，需治療導(dǎo)致心衰的疾病，例如冠狀動脈疾病、高血壓、或主動脈狹窄。從臨床角度講，著眼于減輕癥狀似乎是合理的，主要通過減少休息或勞力時的心臟充盈壓[456]。針對抗凝和抗心律失常藥物應(yīng)用的建議適于所有心衰患者，無論LVEF如何。

可能的治療策略高血壓導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而對左室功能造成不利影響。已發(fā)現(xiàn)收縮壓的增加減緩心肌舒張[486]，所產(chǎn)生的心肌肥厚對被動腔室順應(yīng)性造成不良影響。醫(yī)生應(yīng)竭盡全力根據(jù)已公布的指南采用有效降壓治療控制收縮壓和舒張壓[61]。至少其治療靶目標(biāo)應(yīng)低于無并發(fā)癥高血壓患者的靶目標(biāo)（例如，低于130/80mmHg）[61,485,487]。由于心肌缺血可影響心室舒張，對于冠心病患者，有癥狀的或明確的心肌缺血的確對心功能產(chǎn)生不利影響者，應(yīng)考慮血運重建（詳情見ACC/AHA冠脈旁路移植術(shù)2004指南）。

由于心動過速減少心室充盈時間，減慢心率或房性心律失常心室率的藥物（例如，β－受體阻滯劑、地高辛、和某些鈣拮抗劑）可改善LVEF正常的心衰患者的癥狀。同樣，LVEF代償?shù)男乃セ颊呖赡軐π姆抗δ艿膯适в绕涿舾?，提示在房顫患者中重建竇性心律的益處。在這些個體中重建竇性心律的益處尚不十分清楚，已公布的比較復(fù)律或控制室率的大型臨床試驗均排除了心衰患者。再者，存在的收縮或舒張功能的異?？蓽p低恢復(fù)和維持竇律的藥物效果并增加其毒性。

循環(huán)血容量是心室充盈壓的主要決定因素，利尿藥的使用可改善LVEF正常心衰患者及LVEF減少心衰患者的呼吸困難。其它可能用于減少舒張充盈壓的為硝酸酯或阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活的藥物。低血壓可能是這些人群中的顯著問題，尤其是那些非常老的患者，因為他們對前負荷減少非常敏感。4.4.難治性終末期心衰患者（階段D）

建議

I類

1．仔細識別和控制液體潴留。（證據(jù)：B）

2．對可能的適應(yīng)癥患者進行心臟移植。（證據(jù)：B）

3．將病人納入專門從事難治性心衰治療的心衰計劃是有益的。（證據(jù)：A）

4．已采用所有建議的治療后仍持續(xù)存在嚴(yán)重癥狀時應(yīng)與患者及家屬商議選擇臨終關(guān)懷。（證據(jù)：B）

5．告知已安裝可植入除顫器的患者可選擇撤消除顫功能。（證據(jù)：C）

Ⅱa類

經(jīng)嚴(yán)格選擇、估計藥物治療1年死亡率大于50％者考慮永久性或“終身”左室輔助裝置治療。（證據(jù)：B）

Ⅱb類

1．存在持續(xù)嚴(yán)重癥狀時放置肺動脈導(dǎo)管指導(dǎo)治療。（證據(jù)：C）

2．嚴(yán)重繼發(fā)性二尖瓣反流患者行二尖瓣修復(fù)或置換。（證據(jù)：C）

3．持續(xù)靜脈輸注正性肌力藥物以緩解癥狀。（證據(jù)：C）

Ⅲ類

1．對非缺血性心肌病患者采取部分左室切除術(shù)。（證據(jù)：C）

2．常規(guī)間斷性輸注正性肌力藥物。（證據(jù)：B）

大多數(shù)LVEF減低的心衰患者對藥物和非藥物治療反應(yīng)良好，生活質(zhì)量和生存率提高；然而，盡管采用了最佳藥物治療，有些患者并未改善或很快癥狀復(fù)發(fā)。這些患者特點是在休息或輕度勞力時出現(xiàn)癥狀，包括持續(xù)乏力；不能從事大部分日?；顒?；經(jīng)常表現(xiàn)出心性惡病質(zhì)；尤其需要反復(fù)或長期住院強化治療。這些患者處于心衰的最晚期階段應(yīng)考慮特殊治療策略，例如機械循環(huán)支持、持續(xù)靜脈正性肌力藥物治療、轉(zhuǎn)診行心臟移植或臨終關(guān)懷。

在考慮患