氟維司群注射液FulvestrantInjection-詳細(xì)說(shuō)明書(shū)及重點(diǎn)

通用名稱：氟維司群注射液商品名稱：芙仕得【名稱】英文名稱：氟維司群注射液FulvestrantInjection漢語(yǔ)拼音：FuweisiqunZhusheye活性成份為：氟維司群，化學(xué)名稱為：7a-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；艋鵠雌淄-1,3,5(10)-二烯-3,17-B-_醇;其輔料為：乙醇96%,苯甲醇，苯甲酸芐酯，蓖麻油化學(xué)結(jié)構(gòu)式：【成份】/drugref/ChemPreparationDetail/201511061119260782.png分子式：C32H47F5O3S。分子量：606.8。具輔料為：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸芐酯，蓖麻油【性狀】本品為無(wú)色或黃色的澄明黏稠液體。本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后(包【適應(yīng)癥】括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng))雌激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌【規(guī)格】5ml:0.25g成年女性（包括老年婦女）：推薦劑量為每月給藥一次，一次500mg，首次給藥后兩周時(shí)需再給予500mg劑量。兒童及青少年：因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。*腎功能損害的患者：*對(duì)于輕度至中度腎功能損害的患者（肌酐清除率230mL/min）,無(wú)需調(diào)整劑量。未在嚴(yán)重腎功能損害的患者（肌酐清除率＜30mL/min）中評(píng)價(jià)本品的安全性和有效性，因此建議這些患者慎用（見(jiàn)（注【用法用量】 意事項(xiàng)））。肝功能損害的患者：對(duì)于輕度至中度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。但由于在這些患者中氟維司群的暴露可能增加，古攵應(yīng)慎用本品。沒(méi)有本品對(duì)于重度肝功能損害患者的研究資料（見(jiàn)（禁忌）、（注意事項(xiàng)）和（藥代動(dòng)力學(xué)））。使用方法：臀部連續(xù)緩慢肌注兩支5ml注射液（1-2分鐘/5ml）,每側(cè)臀部注射一支。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。根據(jù)臨床研究、上市后研究或自發(fā)性報(bào)告提供的全部不良反應(yīng)信息匯總以下不良反應(yīng)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、無(wú)力、惡心和肝酶（ALT、AST、ALP）升■高。以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，是基于下述研究中本品500mg治療組的合并安全性分析計(jì)算而得的：【不良反應(yīng)】CONFIRM（D6997c00002研究）、FINDER1（D6997C00004研究），F(xiàn)INDER2（D6997C00006研究）以及NEWEST（D6997C00003研究，該研究用于比較本品500mg劑量及250mg劑量）。下表所列的頻率基于所有報(bào)告的不良反應(yīng)，無(wú)論研究者評(píng)估認(rèn)為是否與治療存在因果關(guān)系。本品禁用于：已知對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏的患者；【禁忌】 孕婦及哺乳期婦女（見(jiàn)［孕婦及哺乳期婦女］）；嚴(yán)重肝功能損害的患者（見(jiàn)［注意事項(xiàng)］和［藥代動(dòng)力學(xué)］）。本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品（見(jiàn)［用法用量］、［禁忌］和［藥代動(dòng)力學(xué)］）。嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品（肌酐清除率＜30mL/min）?？紤]到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。晚期乳腺癌婦女中常見(jiàn)血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高?；颊弑酒分委煏r(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。曾報(bào)道過(guò)使用Faslodex注射液注射部位相關(guān)事件，包括坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變性疼痛和外周神經(jīng)病變。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（請(qǐng)見(jiàn)［用法用量］和［不良反應(yīng)］）。【注意事項(xiàng)】尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期資料?？紤]到氟維司群的作用機(jī)制，會(huì)有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)?！咀⒁馐马?xiàng)】干擾雌二醇抗體測(cè)定由于氟維司群和雌二醇的結(jié)構(gòu)相似，氟維司群可能干擾基于抗體的雌二醇的抗體含量測(cè)定，并且可能導(dǎo)致雌二醇水平假性升高。運(yùn)動(dòng)員慎用。對(duì)于駕駛及操作機(jī)械能力的影響：本品不會(huì)或很少會(huì)影響患者駕駛和操作機(jī)械的能力。然而本品治療期間常有虛弱無(wú)力的報(bào)告。對(duì)于有這些不良反應(yīng)的患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。育齡婦女應(yīng)建議育齡婦女在接受治療時(shí)使用有效方式避孕。妊娠孕婦禁用本品（見(jiàn)［禁忌］）。在大鼠和家兔中單劑肌注本品后，可見(jiàn)氟維司群透過(guò)胎盤。動(dòng)物試驗(yàn)中顯示氟維司群具有生殖毒性，包括胎兒畸形率和死亡率升高（見(jiàn)薄理研究。如在使用本品期間患者懷孕，【孕婦及哺應(yīng)告知對(duì)胎兒的潛在?？秃土鳟a(chǎn)的可能。乳期婦女用哺乳藥】在使用本品治療期間，應(yīng)停止哺乳。在哺乳大鼠中可見(jiàn)氟維司群分泌入乳汁。尚不明確氟維司群是否會(huì)分泌進(jìn)入人的乳汁，考慮到氟維司群對(duì)哺乳期嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳期間禁用本品（見(jiàn)［禁忌］）。生育力尚未研究本品對(duì)人類生育力的影響?！緝和盟帯?因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。在歐洲和北美進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究9238IL/0020和9238IL/0021中納入了65歲以上患者（見(jiàn)［臨床研究D，按年齡對(duì)腫瘤緩解進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，氟維司群治療組65歲及以上的患者出現(xiàn)客觀緩解率分別為【老年用藥】 16%和11%。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群250mg注冊(cè)研究D6997L00004中納入了35例65歲及以上患者，因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群500mg注冊(cè)研究D6997L00021中納入了27例65歲及以上患者因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。與咪達(dá)唑侖（CYP3A4的底物）相互作用的臨床研究表明氟維司群對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用?！舅幬锵嗷?與利福平（CYP3A4的誘導(dǎo)劑）和酮康唑（CYP3A4的抑制劑）相互作用的臨床研究表明，氟維司群的清作用】 除率未發(fā)生臨床相關(guān)性的改變。故同時(shí)使用氟維司群與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)無(wú)需調(diào)整氟維司群給藥劑量。尚無(wú)人用藥過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)表明當(dāng)使用高劑量的氟維司群時(shí)，未發(fā)生除直接或間接的抗雌激【藥物過(guò)量】素效應(yīng)以外的作用（見(jiàn)毒理研究）。如發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)對(duì)癥治療。藥理作用氟維司群為競(jìng)爭(zhēng)性的雌激素受體拮抗劑，其親合力與雌二醇相似，氟維司群阻斷了雌激素的營(yíng)養(yǎng)作用而本身沒(méi)有任何部分激動(dòng)（雌激素樣）作用。其作用機(jī)制與下調(diào)雌激素受體（ER）蛋白水平有關(guān)。體外研究證實(shí)，氟維司群是他莫昔芬耐藥以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF.7）細(xì)胞系生長(zhǎng)的可逆性抑制劑。在體內(nèi)腫瘤研究中，氟維司群可延緩裸鼠體內(nèi)人乳腺癌MCF.7細(xì)胞異種移植物的植入。氟維司群可抑制已植入的MCF-7異種移植物以及他莫昔芬耐藥的乳腺腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。對(duì)氟維司群耐藥的乳腺腫瘤異種移植物可能對(duì)他莫昔芬也存在交叉耐藥性。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中進(jìn)行體內(nèi)子宮增生試驗(yàn)，氟維司群未表現(xiàn)出激動(dòng)劑樣作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴進(jìn)行的體內(nèi)研究中.氟維司群可阻斷雌二醇引起的子宮增生作用。在絕經(jīng)后婦女紿予氟維司群（每月250mg）后沫見(jiàn)血漿中FSH和LH濃度的改變.提示無(wú)外周笛體交攵應(yīng)。在患有原發(fā)性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明.與安慰劑相比，氟維司群可明顯下調(diào)ER陽(yáng)性腫瘤的ER蛋白，同時(shí)孕激素受體表達(dá)也有明顯的下降.這與氟維司群沒(méi)有內(nèi)源性雌激素激動(dòng)作用相-致在絕經(jīng)后乳腺腫瘤新輔助治療中也證明.氟維司群500mg可下調(diào)ER和增殖標(biāo)記物K167的水平，并且下調(diào)作用大于氟維司群250mg的作用。【藥理毒理】 毒理研究在多次給藥研究中，本品及其它制劑的氟維司群在被測(cè)動(dòng)物中均有良好的耐受性。局部反應(yīng)（包括注射部位的肌炎和肉芽腫）是由于溶媒造成的；但與生理鹽水相比，家兔中肌炎發(fā)生的嚴(yán)重程度隨氟維司群的增加而升高。在大鼠和犬中進(jìn)行的多次肌注給藥毒性研究表明，許多觀察到的作用是由氟維司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性動(dòng)物的生殖系統(tǒng)中，但也包括兩種性別動(dòng)物對(duì)激素敏感的其他器官。部分犬在長(zhǎng)期（12個(gè)月）給藥治療后，部分不同組織出現(xiàn)動(dòng)脈炎。在犬中進(jìn)行口服和靜注給藥的研究，觀察到了對(duì)心血管系統(tǒng)的作用（口服時(shí)，心電圖ST段略有抬高;靜注時(shí)，有一只犬發(fā)生竇性停搏）。但這些情況發(fā)生時(shí)，其暴露水平遠(yuǎn)高于在患者中的水平（Cmax>15倍），被認(rèn)為在臨床劑量下對(duì)人的安全性的意義有限。致癌性、致突變性和生殖損害：在一項(xiàng)應(yīng)用雌性和雄性大鼠，為期2年的致癌性研究中，氟維司群肌肉注射劑量為15mg/kg/30天、10mg/±M/30天和10mg/±M/15天，上述劑量分別相當(dāng)于給予女性患者推薦劑量250mg/月時(shí)達(dá)到的全身暴露量［AUC0-30天］的約1倍、3倍和5倍（雌性大鼠）及1.3倍、1.3倍和1.6倍（雄性大鼠）。雌性大鼠給予劑量為10mg/±M/15天和雄性大鼠給予劑量為15mg/±M/30天時(shí),出現(xiàn)良性卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤和睪丸萊迪希細(xì)胞腫瘤（Leydigcelltumor）的發(fā)生率升高。一項(xiàng)關(guān)于小鼠使用不同劑量氟維司群兩年致癌性研究顯示（口服給藥每日一次），150和500mg/kg/天劑量組，卵巢的性索間質(zhì)瘤（良性和惡性）的發(fā)病率增加。在無(wú)作用劑量水平下，大鼠全身暴露量水平（AUC）雌鼠是人體暴露水平的約1.5倍，雄鼠為0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均為人體暴露水平的約0.8倍。上述腫瘤的誘導(dǎo)作用與由周期性動(dòng)物中抗雌激素藥物導(dǎo)致的促性腺素水平藥理學(xué)相關(guān)的內(nèi)分泌反饋性改變相一致。在加入和不加入哺乳動(dòng)物肝臟代謝激活因子的情況下，氟維司群在多項(xiàng)體外試驗(yàn)中未顯示致突變性或致畸性（包括應(yīng)用鼠傷寒沙門氏菌及大腸桿菌菌株進(jìn)行的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、在人淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究、在小鼠淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)）。雌性大鼠在交配前2周和交配后1周給予劑量20.01mg/kg/天的氟維司群時(shí)（根據(jù)體表面積[BSA]約為推薦人用劑量的百分之一），可導(dǎo)致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠給予劑量為0.001mg/kg/天（根據(jù)BSA約為人用劑量的千分之一）時(shí)，未見(jiàn)藥物對(duì)雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影響作用。在給予劑量為2mg/kg/天時(shí)（根據(jù)BSA為人用劑量的兩倍），在29天停藥期后，雌性大鼠的生殖能力恢復(fù)至對(duì)照組水平。氟維司群對(duì)雌性大鼠生殖能力的影響作用與其抗雌激素活性一致。未研究氟維司群對(duì)雄性動(dòng)物生殖能力的潛在影響作用，但在一項(xiàng)為期6個(gè)月的毒理學(xué)研究中，肌肉注射給予氟維司群劑量為15mg/kg/30天、10mg/±M/30天或10mg/±M/15天的雄性大鼠出現(xiàn)源于細(xì)精管的精子損失、輸精管萎縮和附睪的變性改變。停藥后20周，睪丸和附睪的病變并未恢復(fù)。上述氟維司群劑量約相當(dāng)于女性患者全身暴露量[AUC0-30天]的2倍、3倍和3倍。吸收肌肉注射本品長(zhǎng)效制劑后，氟維司群吸收緩慢，約5天后血漿濃度達(dá)峰值（Cmax按照本品，500mg【藥代動(dòng)力給藥方案，第1個(gè)月內(nèi)暴露量達(dá)到（接近）穩(wěn)態(tài)（平均[CV]:分別為AUC475[33.4%]ng.天/ml.C.25.1學(xué)】[35.3%]ng/ml,C,ma16.3[25.9%]ng/ml）.穩(wěn)態(tài)時(shí)，氟維司群血漿濃度維持在相對(duì)較窄的范圍內(nèi)，峰濃度與谷濃度之間約相差3倍。肌肉注射給藥后，在50至500mg劑量范圍，暴露量與劑量近似成正比。分布氟維司群分布快速而廣泛。其穩(wěn)態(tài)表觀分布容積^⑴非常大(約3-5l/kg).這表明主要分布在血管外。氟維司群與血漿蛋白高度結(jié)合(99%)。極低密度脂蛋白(VLDL),低密度脂蛋自LDL)和高密度脂蛋白(HDL部份為主要的結(jié)合對(duì)象未進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合的相互作用研究，尚未確定性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的作用。代謝未對(duì)氟維司群的代謝進(jìn)行充分拼究，但包括了許多與內(nèi)源性笛體相似的可能的生物轉(zhuǎn)化途徑，在抗雌激素模型中.所鑒別出的代謝產(chǎn)物活性(包括17-酮,3-硫化，3-和17-葡萄糖醛酸化代謝，氟維司