2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第1章：緒論(天然藥化)

天然藥物(yàowù)化學(xué)

ChemistryofNaturalProducts

教師：蔡由生（藥化教研室）電話(diànhuà)QQ：53864280郵箱：cysh2002@163.com第一頁(yè)，共四十四頁(yè)。1806年1990年1928年到1990年，全世界推出的藥物(yàowù)小分子新化學(xué)實(shí)體中80%可追溯到天然產(chǎn)物

雖然1990后，隨著SMC，CC，HTS等的發(fā)展，天然產(chǎn)物在新藥(xīnyào)中占的比例急劇下降。VederasJ.C.Science

2009,325,160–165天然藥物研究(yánjiū)對(duì)于新藥研發(fā)的重要性第二頁(yè)，共四十四頁(yè)。NewmanD.J.J.Nat.Prod.,2012,75,311–335疫苗(yìmiáo)4%生化(shēnɡhuà)藥物14%全合成(héchéng)30%天然產(chǎn)物5%天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾物23%天然產(chǎn)物模擬合成10%基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)全合成4%基于天然產(chǎn)物模擬物藥效團(tuán)全合成10%1981–2010年間全世界推出的1355個(gè)藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中，有64%可追溯到天然產(chǎn)物；因此，從天然資源中尋找有顯著生物活性的天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物的重要途徑。第三頁(yè)，共四十四頁(yè)。ChemistryofNaturalProducts第一章

緒論（Generation）第四頁(yè)，共四十四頁(yè)。

本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)天然藥物化學(xué)研究(yánjiū)的作用和意義第三節(jié)天然藥物化學(xué)的簡(jiǎn)要發(fā)展歷程第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分的主要類(lèi)型簡(jiǎn)介第五頁(yè)，共四十四頁(yè)。第一節(jié)概述(ɡàishù)1.1天然藥物化學(xué)研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）

1.天然藥物化學(xué)：是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門(mén)學(xué)科。

2.研究?jī)?nèi)容：主要指天然藥物的化學(xué)成分（多為有效成分）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化(lǐhuà)性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定、結(jié)構(gòu)改造及生合成途徑。第六頁(yè)，共四十四頁(yè)。人參(rénshēn)銀杏(yínxìng)芍藥(sháoyào)山茱萸海藻紅樹(shù)林1.2天然藥物來(lái)源或研究對(duì)象天然藥物的來(lái)源包括：植物、動(dòng)物、礦物、微生物等。第七頁(yè)，共四十四頁(yè)。海綿(hǎimián)珊瑚(shānhú)軟體天然藥物(yàowù)的來(lái)源于動(dòng)物，研究最多的是海洋動(dòng)物第八頁(yè)，共四十四頁(yè)。雄黃(xiónghuáng)冬蟲(chóng)夏草(dōngchóng－xiàcǎo)天然藥物(yàowù)的來(lái)源于礦物和微生物微生物抗生素主要是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。第九頁(yè)，共四十四頁(yè)。1.3天然藥物化學(xué)中的相關(guān)(xiāngguān)術(shù)語(yǔ)有效成分:天然藥物中具有一定(yīdìng)的生理活性、能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。無(wú)效成分：是指與有效成分共存的其他成分，如植物中普遍存在的無(wú)明顯生理活性的化合物。

生物活性成分：是經(jīng)過(guò)藥效試驗(yàn)或生物活性試驗(yàn)，證明對(duì)機(jī)體有一定生理活性的成分。第十頁(yè)，共四十四頁(yè)。注意：①

有效成分和無(wú)效成分的劃分不是絕對(duì)的。鞣質(zhì)在多數(shù)天然藥物中被視為無(wú)效成分；但在地榆、五倍子等中藥中因具有收斂(shōuliǎn)、止血和抗菌消炎等作用則視為有效成分。②

多種臨床用途的天然藥物，其有效成分也有多個(gè)。如：鴉片中含有：?jiǎn)岱龋╩orphine）鎮(zhèn)痛罌粟堿（papaverine）解痙[胃痙攣、支氣管炎

可待因（codeine）止咳第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.1闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)2.2

建立和完善天然藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.3

改進(jìn)天然藥物制劑劑型——二次開(kāi)發(fā)2.4

創(chuàng)新藥物研發(fā)(yánfā)——原創(chuàng)性研發(fā)2.5.擴(kuò)大藥源第二節(jié)研究天然藥物的意義(yìyì)和作用第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.1闡明天然藥物(yàowù)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探索天然藥物防治疾病機(jī)理麻黃功效：發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫物質(zhì)基礎(chǔ)：麻黃堿—腎上腺素樣作用收縮血管、興奮中樞—發(fā)汗去甲麻黃堿—松弛支氣管平滑肌————平喘偽麻黃堿——升壓(shēnɡyā)、利尿———————消腫第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。闡明天然藥物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的變化——闡明炮制原理改進(jìn)炮制工藝制定炮制規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)如：延胡索——醋炒——

增加生物堿溶出——增效烏頭類(lèi)——蒸煮——水解雙酯型生物堿——減毒即：烏頭堿——蒸煮——烏頭原堿第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.2建立和完善天然藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)(píngjià)標(biāo)準(zhǔn)中藥材、制劑(zhìjì)中有效成分的質(zhì)量——臨床療效建立科學(xué)、靈敏的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)——質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和藥效的相關(guān)性有效成分——科學(xué)的質(zhì)控指標(biāo)中藥指紋圖譜技術(shù)第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.3改進(jìn)天然(tiānrán)藥物制劑劑型——二次開(kāi)發(fā)劑型選擇

——有效成分的溶解性、酸堿性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性等水溶性好——注射液雙黃連/參脈顆粒劑板藍(lán)根難溶于水——片、膠囊、滴丸等制劑工藝優(yōu)化——有效成分的理化性質(zhì)制劑穩(wěn)定性——有效成分的理化性質(zhì)—合適PH、適當(dāng)(shìdàng)包裝第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.4創(chuàng)新(chuàngxīn)藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)創(chuàng)新藥物研發(fā)的必要性入世后化學(xué)藥品受到專(zhuān)利保護(hù)，仿制須向創(chuàng)新轉(zhuǎn)軌新的藥品注冊(cè)法，單純改變劑型已不能按新藥申報(bào)創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵切入點(diǎn)：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)從天然藥物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、創(chuàng)制新藥——世界公認(rèn)的有效途徑從中藥中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)勢(shì)數(shù)千年臨床實(shí)踐——療效確切豐富(fēngfù)的資源——結(jié)構(gòu)、活性的多樣性

第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.5擴(kuò)大(kuòdà)藥源植物化學(xué)分類(lèi)學(xué)原理：

親緣關(guān)系近的植物含有相同或相似的化學(xué)成分黃連素：黃連——小檗科、防己(fánɡjǐ)科、蕓香科植物第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。第三節(jié)簡(jiǎn)要(jiǎnyào)發(fā)展歷程及趨勢(shì)3.1大體(dàtǐ)分為以下3個(gè)階段：原始和萌芽階段（——18世紀(jì)末）學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)——）

第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。文明的進(jìn)步——對(duì)疾病、天然藥物的認(rèn)識(shí)趨于客觀(kèguān)

1575年，《醫(yī)學(xué)入門(mén)》，沒(méi)食子酸抗菌,抗病毒,抗腫瘤

1711年，

清，洪遵，《集驗(yàn)方》，樟腦

1769-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化劑﹐可使食物具有酸味）苯甲酸、乳酸、蘋(píng)果酸、沒(méi)食子酸原始(yuánshǐ)和萌芽階段（——18世紀(jì)末）第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)。

學(xué)科真正形成階段(jiēduàn)（19世紀(jì)）特點(diǎn)一：以化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主

1806，阿片——————嗎啡（morphine）

1820，金雞納樹(shù)皮———奎寧(quinine)1828,煙草——————煙堿(yānjiǎn)（nicotine）

1885，麻黃——————麻黃堿（ephedrine）吐根堿、士的寧、小檗堿，阿托品、可卡因等第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。特點(diǎn)二：結(jié)構(gòu)鑒定以化學(xué)方法(fāngfǎ)為主氧化、還原等降解反應(yīng)——推導(dǎo)結(jié)構(gòu)碎片合成、全合成————證明結(jié)構(gòu)1803年，從鴉片中分離得到純品1881年，從嗎啡的鋅粉(xīnfěn)蒸餾中分離出菲1925年，提出嗎啡(mafēi)分子的結(jié)構(gòu)式1952-1956年，Gates完成嗎啡的全合成，最終確定嗎啡的分子結(jié)構(gòu)第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。特點(diǎn)三：生源合成途徑(tújìng)、本質(zhì)的揭示生源前體的識(shí)別：萜類(lèi)——異戊二烯生物堿——氨基酸途徑第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。

學(xué)科(xuékē)迅速發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)——）特點(diǎn)一：色譜技術(shù)用于天然化合物的分離和純化

1906，碳酸鈣為吸附劑，石油醚為洗脫劑；

1931，氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑，

1940，提出了液液色譜法，如逆流分配

1952，提出氣液色譜理論

20世紀(jì)(shìjì)60年代，高效液相色譜出現(xiàn)天然(tiānrán)化合物的分離向高效、快速、微量發(fā)展第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。特點(diǎn)二:波譜技術(shù)用于天然化合物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)鑒定

UV：表征分子中的共軛體系IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一臺(tái)紅外光譜儀

MS：20世紀(jì)，質(zhì)譜儀

EI、CI，F(xiàn)AB，ESI，ESI-TOFNMR：1953，30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀

70年代，脈沖傅立葉變換核磁共振儀

1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHz第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。沙?？舅匚骷佣舅氐诙唔?yè)，共四十四頁(yè)。特點(diǎn)(tèdiǎn)三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化

深度、廣度：機(jī)體內(nèi)源活性物質(zhì)，微量、水溶性、大分子

速度：?jiǎn)岱取?806-1956（150年）

利血平———1952-1956（4年）

生物堿：1952前100年，95個(gè)；

1952-1962，1107個(gè)；

1962-1972，3443個(gè)；

現(xiàn)在每年1000個(gè)的速度增加。第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.2我國(guó)天然藥物研究發(fā)展(fāzhǎn)現(xiàn)狀天然產(chǎn)物化學(xué)先驅(qū)趙承嘏，早在上世紀(jì)30年即對(duì)麻黃、延胡索等常用中藥有效成分進(jìn)行了研究。新中國(guó)建立(jiànlì)后至今，我國(guó)在對(duì)天然藥物及中藥復(fù)方研究方面取得了很大成就。如：心血管藥物川芎嗪自中藥川芎嗪中得到，現(xiàn)已人工合成供制劑及臨床；舉世矚目的抗瘧疾新藥青蒿素，被公認(rèn)為從中藥中發(fā)掘出的新化學(xué)實(shí)體藥物。第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.3天然(tiānrán)藥物研究趨勢(shì)疾病譜、醫(yī)療模式、藥物結(jié)構(gòu)的改變傳染、感染性疾病(jíbìng)身心疾病(jíbìng)、現(xiàn)代病治療

預(yù)防、保健、治療、康復(fù)化藥化藥、天然藥國(guó)際市場(chǎng)對(duì)天然藥物的需求日益增大

2010年全球植物藥銷(xiāo)售額，500億美元天然藥物銷(xiāo)售額年增長(zhǎng)幅度，歐共體，30%

美國(guó)，20%

日本，15%第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)。4.天然藥物化學(xué)成分的主要類(lèi)型(lèixíng)簡(jiǎn)介按組成(zǔchénɡ)元素、骨架母核劃分：生物堿糖和苷醌類(lèi)苯丙素黃酮萜類(lèi)甾體類(lèi)化合物有機(jī)酸鞣質(zhì)氨基酸、蛋白質(zhì)和酶第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。是一類(lèi)(yīlèi)存在于生物體內(nèi)含N的具有顯著生理活性的有機(jī)化合物，有堿性，可與酸結(jié)合成鹽。游離生物堿難溶于水，成鹽后可溶于水。生物堿是中藥中最重要的有效成分之一。1.

生物堿類(lèi)(Alkloids)第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。(1)糖：植物光合作用的主要產(chǎn)物，占植物體50%－80%,是植物細(xì)胞和組織的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和支持物質(zhì)，也是人體的重要營(yíng)養(yǎng)成分。糖分類(lèi)：?jiǎn)翁?dāntánɡ)，低聚糖，多糖單糖：化學(xué)(huàxué)通式為Cn(H2O)n的不能水解的糖。2.糖和苷低聚糖：水解后可以得到2－9個(gè)單糖的糖。多糖：由10個(gè)以上單糖分子(fēnzǐ)脫水縮合而成的高聚物。第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。（2）苷：糖+苷元

黃酮苷

酸性(suānxìnɡ)

香豆素苷

蒽醌苷第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。

三萜皂苷皂苷（中性(zhōngxìng)）

甾體皂苷

強(qiáng)心苷

第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。3.醌類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)(jiégòu)中含有不飽和環(huán)二酮的一類(lèi)化合物，如苯醌、蒽醌、萘醌等。第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。4.苯丙素類(lèi)化合物是以苯丙基為基本(jīběn)骨架單位的一類(lèi)化合物，如苯丙酸、香豆素、木脂素等。第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。5.黃酮類(lèi)化合物是指兩個(gè)苯環(huán)通過(guò)中間(zhōngjiān)三碳鏈連接而成的一類(lèi)化合物。第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。6.萜類(lèi)和揮發(fā)油可隨水蒸氣蒸餾(zhēngliú)的易揮發(fā)性低沸點(diǎn)的油狀液體，多有香氣，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑和油脂中。揮發(fā)油有驅(qū)風(fēng)祛痰、強(qiáng)心、健胃、抗菌消炎等作用。第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。7.甾體化合物是指結(jié)構(gòu)中具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核的一類(lèi)(yīlèi)化合物，根據(jù)17位側(cè)鏈不同