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天然藥物(yàowù)化學(xué)
ChemistryofNaturalProducts
教師:蔡由生(藥化教研室)電話(diànhuà)QQ:53864280郵箱:cysh2002@163.com第一頁,共四十四頁。1806年1990年1928年到1990年,全世界推出的藥物(yàowù)小分子新化學(xué)實(shí)體中80%可追溯到天然產(chǎn)物
雖然1990后,隨著SMC,CC,HTS等的發(fā)展,天然產(chǎn)物在新藥(xīnyào)中占的比例急劇下降。VederasJ.C.Science
2009,325,160–165天然藥物研究(yánjiū)對于新藥研發(fā)的重要性第二頁,共四十四頁。NewmanD.J.J.Nat.Prod.,2012,75,311–335疫苗(yìmiáo)4%生化(shēnɡhuà)藥物14%全合成(héchéng)30%天然產(chǎn)物5%天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾物23%天然產(chǎn)物模擬合成10%基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)全合成4%基于天然產(chǎn)物模擬物藥效團(tuán)全合成10%1981–2010年間全世界推出的1355個(gè)藥物小分子新化學(xué)實(shí)體中,有64%可追溯到天然產(chǎn)物;因此,從天然資源中尋找有顯著生物活性的天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物的重要途徑。第三頁,共四十四頁。ChemistryofNaturalProducts第一章
緒論(Generation)第四頁,共四十四頁。
本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)天然藥物化學(xué)研究(yánjiū)的作用和意義第三節(jié)天然藥物化學(xué)的簡要發(fā)展歷程第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分的主要類型簡介第五頁,共四十四頁。第一節(jié)概述(ɡàishù)1.1天然藥物化學(xué)研究內(nèi)容(重點(diǎn))
1.天然藥物化學(xué):是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論和方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。
2.研究內(nèi)容:主要指天然藥物的化學(xué)成分(多為有效成分)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化(lǐhuà)性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定、結(jié)構(gòu)改造及生合成途徑。第六頁,共四十四頁。人參(rénshēn)銀杏(yínxìng)芍藥(sháoyào)山茱萸海藻紅樹林1.2天然藥物來源或研究對象天然藥物的來源包括:植物、動物、礦物、微生物等。第七頁,共四十四頁。海綿(hǎimián)珊瑚(shānhú)軟體天然藥物(yàowù)的來源于動物,研究最多的是海洋動物第八頁,共四十四頁。雄黃(xiónghuáng)冬蟲夏草(dōngchóng-xiàcǎo)天然藥物(yàowù)的來源于礦物和微生物微生物抗生素主要是由微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物,能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。第九頁,共四十四頁。1.3天然藥物化學(xué)中的相關(guān)(xiāngguān)術(shù)語有效成分:天然藥物中具有一定(yīdìng)的生理活性、能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。無效成分:是指與有效成分共存的其他成分,如植物中普遍存在的無明顯生理活性的化合物。
生物活性成分:是經(jīng)過藥效試驗(yàn)或生物活性試驗(yàn),證明對機(jī)體有一定生理活性的成分。第十頁,共四十四頁。注意:①
有效成分和無效成分的劃分不是絕對的。鞣質(zhì)在多數(shù)天然藥物中被視為無效成分;但在地榆、五倍子等中藥中因具有收斂(shōuliǎn)、止血和抗菌消炎等作用則視為有效成分。②
多種臨床用途的天然藥物,其有效成分也有多個(gè)。如:鴉片中含有:嗎啡(morphine)鎮(zhèn)痛罌粟堿(papaverine)解痙[胃痙攣、支氣管炎
可待因(codeine)止咳第十一頁,共四十四頁。2.1闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)2.2
建立和完善天然藥物的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.3
改進(jìn)天然藥物制劑劑型——二次開發(fā)2.4
創(chuàng)新藥物研發(fā)(yánfā)——原創(chuàng)性研發(fā)2.5.擴(kuò)大藥源第二節(jié)研究天然藥物的意義(yìyì)和作用第十二頁,共四十四頁。2.1闡明天然藥物(yàowù)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探索天然藥物防治疾病機(jī)理麻黃功效:發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫物質(zhì)基礎(chǔ):麻黃堿—腎上腺素樣作用收縮血管、興奮中樞—發(fā)汗去甲麻黃堿—松弛支氣管平滑肌————平喘偽麻黃堿——升壓(shēnɡyā)、利尿———————消腫第十三頁,共四十四頁。闡明天然藥物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的變化——闡明炮制原理改進(jìn)炮制工藝制定炮制規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)如:延胡索——醋炒——
增加生物堿溶出——增效烏頭類——蒸煮——水解雙酯型生物堿——減毒即:烏頭堿——蒸煮——烏頭原堿第十四頁,共四十四頁。2.2建立和完善天然藥物的質(zhì)量評價(jià)(píngjià)標(biāo)準(zhǔn)中藥材、制劑(zhìjì)中有效成分的質(zhì)量——臨床療效建立科學(xué)、靈敏的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)——質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和藥效的相關(guān)性有效成分——科學(xué)的質(zhì)控指標(biāo)中藥指紋圖譜技術(shù)第十五頁,共四十四頁。2.3改進(jìn)天然(tiānrán)藥物制劑劑型——二次開發(fā)劑型選擇
——有效成分的溶解性、酸堿性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性等水溶性好——注射液雙黃連/參脈顆粒劑板藍(lán)根難溶于水——片、膠囊、滴丸等制劑工藝優(yōu)化——有效成分的理化性質(zhì)制劑穩(wěn)定性——有效成分的理化性質(zhì)—合適PH、適當(dāng)(shìdàng)包裝第十六頁,共四十四頁。2.4創(chuàng)新(chuàngxīn)藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)創(chuàng)新藥物研發(fā)的必要性入世后化學(xué)藥品受到專利保護(hù),仿制須向創(chuàng)新轉(zhuǎn)軌新的藥品注冊法,單純改變劑型已不能按新藥申報(bào)創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵切入點(diǎn):先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)從天然藥物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、創(chuàng)制新藥——世界公認(rèn)的有效途徑從中藥中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)勢數(shù)千年臨床實(shí)踐——療效確切豐富(fēngfù)的資源——結(jié)構(gòu)、活性的多樣性
第十七頁,共四十四頁。2.5擴(kuò)大(kuòdà)藥源植物化學(xué)分類學(xué)原理:
親緣關(guān)系近的植物含有相同或相似的化學(xué)成分黃連素:黃連——小檗科、防己(fánɡjǐ)科、蕓香科植物第十八頁,共四十四頁。第三節(jié)簡要(jiǎnyào)發(fā)展歷程及趨勢3.1大體(dàtǐ)分為以下3個(gè)階段:原始和萌芽階段(——18世紀(jì)末)學(xué)科真正形成階段(19世紀(jì))學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期(20世紀(jì)——)
第十九頁,共四十四頁。文明的進(jìn)步——對疾病、天然藥物的認(rèn)識趨于客觀(kèguān)
1575年,《醫(yī)學(xué)入門》,沒食子酸抗菌,抗病毒,抗腫瘤
1711年,
清,洪遵,《集驗(yàn)方》,樟腦
1769-1786,舍勒,酒石酸(食品中添加的抗氧化劑﹐可使食物具有酸味)苯甲酸、乳酸、蘋果酸、沒食子酸原始(yuánshǐ)和萌芽階段(——18世紀(jì)末)第二十頁,共四十四頁。
學(xué)科真正形成階段(jiēduàn)(19世紀(jì))特點(diǎn)一:以化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主
1806,阿片——————嗎啡(morphine)
1820,金雞納樹皮———奎寧(quinine)1828,煙草——————煙堿(yānjiǎn)(nicotine)
1885,麻黃——————麻黃堿(ephedrine)吐根堿、士的寧、小檗堿,阿托品、可卡因等第二十一頁,共四十四頁。特點(diǎn)二:結(jié)構(gòu)鑒定以化學(xué)方法(fāngfǎ)為主氧化、還原等降解反應(yīng)——推導(dǎo)結(jié)構(gòu)碎片合成、全合成————證明結(jié)構(gòu)1803年,從鴉片中分離得到純品1881年,從嗎啡的鋅粉(xīnfěn)蒸餾中分離出菲1925年,提出嗎啡(mafēi)分子的結(jié)構(gòu)式1952-1956年,Gates完成嗎啡的全合成,最終確定嗎啡的分子結(jié)構(gòu)第二十二頁,共四十四頁。特點(diǎn)三:生源合成途徑(tújìng)、本質(zhì)的揭示生源前體的識別:萜類——異戊二烯生物堿——氨基酸途徑第二十三頁,共四十四頁。
學(xué)科(xuékē)迅速發(fā)展時(shí)期(20世紀(jì)——)特點(diǎn)一:色譜技術(shù)用于天然化合物的分離和純化
1906,碳酸鈣為吸附劑,石油醚為洗脫劑;
1931,氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑,
1940,提出了液液色譜法,如逆流分配
1952,提出氣液色譜理論
20世紀(jì)(shìjì)60年代,高效液相色譜出現(xiàn)天然(tiānrán)化合物的分離向高效、快速、微量發(fā)展第二十四頁,共四十四頁。第二十五頁,共四十四頁。特點(diǎn)二:波譜技術(shù)用于天然化合物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)鑒定
UV:表征分子中的共軛體系IR:1944,Pekin-Elmer公司,第一臺紅外光譜儀
MS:20世紀(jì),質(zhì)譜儀
EI、CI,F(xiàn)AB,ESI,ESI-TOFNMR:1953,30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀
70年代,脈沖傅立葉變換核磁共振儀
1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHz第二十六頁,共四十四頁。沙??舅匚骷佣舅氐诙唔?,共四十四頁。特點(diǎn)(tèdiǎn)三:研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化
深度、廣度:機(jī)體內(nèi)源活性物質(zhì),微量、水溶性、大分子
速度:嗎啡————1806-1956(150年)
利血平———1952-1956(4年)
生物堿:1952前100年,95個(gè);
1952-1962,1107個(gè);
1962-1972,3443個(gè);
現(xiàn)在每年1000個(gè)的速度增加。第二十八頁,共四十四頁。2.2我國天然藥物研究發(fā)展(fāzhǎn)現(xiàn)狀天然產(chǎn)物化學(xué)先驅(qū)趙承嘏,早在上世紀(jì)30年即對麻黃、延胡索等常用中藥有效成分進(jìn)行了研究。新中國建立(jiànlì)后至今,我國在對天然藥物及中藥復(fù)方研究方面取得了很大成就。如:心血管藥物川芎嗪自中藥川芎嗪中得到,現(xiàn)已人工合成供制劑及臨床;舉世矚目的抗瘧疾新藥青蒿素,被公認(rèn)為從中藥中發(fā)掘出的新化學(xué)實(shí)體藥物。第二十九頁,共四十四頁。2.3天然(tiānrán)藥物研究趨勢疾病譜、醫(yī)療模式、藥物結(jié)構(gòu)的改變傳染、感染性疾病(jíbìng)身心疾病(jíbìng)、現(xiàn)代病治療
預(yù)防、保健、治療、康復(fù)化藥化藥、天然藥國際市場對天然藥物的需求日益增大
2010年全球植物藥銷售額,500億美元天然藥物銷售額年增長幅度,歐共體,30%
美國,20%
日本,15%第三十頁,共四十四頁。4.天然藥物化學(xué)成分的主要類型(lèixíng)簡介按組成(zǔchénɡ)元素、骨架母核劃分:生物堿糖和苷醌類苯丙素黃酮萜類甾體類化合物有機(jī)酸鞣質(zhì)氨基酸、蛋白質(zhì)和酶第三十一頁,共四十四頁。是一類(yīlèi)存在于生物體內(nèi)含N的具有顯著生理活性的有機(jī)化合物,有堿性,可與酸結(jié)合成鹽。游離生物堿難溶于水,成鹽后可溶于水。生物堿是中藥中最重要的有效成分之一。1.
生物堿類(Alkloids)第三十二頁,共四十四頁。(1)糖:植物光合作用的主要產(chǎn)物,占植物體50%-80%,是植物細(xì)胞和組織的重要營養(yǎng)物質(zhì)和支持物質(zhì),也是人體的重要營養(yǎng)成分。糖分類:單糖(dāntánɡ),低聚糖,多糖單糖:化學(xué)(huàxué)通式為Cn(H2O)n的不能水解的糖。2.糖和苷低聚糖:水解后可以得到2-9個(gè)單糖的糖。多糖:由10個(gè)以上單糖分子(fēnzǐ)脫水縮合而成的高聚物。第三十三頁,共四十四頁。(2)苷:糖+苷元
黃酮苷
酸性(suānxìnɡ)
香豆素苷
蒽醌苷第三十四頁,共四十四頁。
三萜皂苷皂苷(中性(zhōngxìng))
甾體皂苷
強(qiáng)心苷
第三十五頁,共四十四頁。3.醌類化合物結(jié)構(gòu)(jiégòu)中含有不飽和環(huán)二酮的一類化合物,如苯醌、蒽醌、萘醌等。第三十六頁,共四十四頁。4.苯丙素類化合物是以苯丙基為基本(jīběn)骨架單位的一類化合物,如苯丙酸、香豆素、木脂素等。第三十七頁,共四十四頁。5.黃酮類化合物是指兩個(gè)苯環(huán)通過中間(zhōngjiān)三碳鏈連接而成的一類化合物。第三十八頁,共四十四頁。6.萜類和揮發(fā)油可隨水蒸氣蒸餾(zhēngliú)的易揮發(fā)性低沸點(diǎn)的油狀液體,多有香氣,難溶于水,易溶于有機(jī)溶劑和油脂中。揮發(fā)油有驅(qū)風(fēng)祛痰、強(qiáng)心、健胃、抗菌消炎等作用。第三十九頁,共四十四頁。7.甾體化合物是指結(jié)構(gòu)中具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核的一類(yīlèi)化合物,根據(jù)17位側(cè)鏈不同
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