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文檔簡介
第十四章細胞增殖(zēngzhí)調(diào)控與癌細胞
第一頁,共六十頁。第一節(jié)細胞(xìbāo)增殖的調(diào)控第二節(jié)癌細胞第二頁,共六十頁。第一節(jié)細胞增殖(zēngzhí)調(diào)控MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用P34cdc2激酶的發(fā)現(xiàn)及其與MPF的關系周期蛋白CDK和CDK抑制因子細胞周期運轉調(diào)控其他(qítā)因素在細胞周期調(diào)控中的作用第三頁,共六十頁。細胞周期中的檢驗(jiǎnyàn)點細胞周期檢驗點是細胞周期調(diào)控的一種機制,主要是確保周期每一時相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系。G1/S檢驗點:start點(酵母)或R點(動物),控制細胞由靜止(jìngzhǐ)狀態(tài)的G1進入DNA合成期,檢查DNA是否損傷?細胞外環(huán)境是否適宜?G2/M檢驗點:是決定細胞一分為二的控制點,檢查DNA是否損傷?細胞體積是否足夠大?中-后期檢驗點(紡錘體組裝檢驗點):檢查染色體是否完全分離。第四頁,共六十頁。一、MPF的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)及其作用(Maturation-promotingfactor,
Mitosis-promotingfactor)卵細胞促成熟因子
或細胞促分裂(fēnliè)因子或M期促進因子M期細胞與G1、S、G2期細胞融合誘導PCC(早熟染色體凝縮):提示(tíshì)M期細胞存在誘導PCC的因子第五頁,共六十頁。(a)用非洲爪蟾M期的卵細胞細胞提取物注射(zhùshè)非洲爪蟾的卵母細胞,注射的細胞提取物驅使卵母細胞進入M期,使核破裂,并形成紡錘體。(b)用細胞間期的提取物注射卵母細胞,不能驅使卵母細胞進入M期。第六頁,共六十頁。MPF的生化(shēnɡhuà)實質MPF是一種使多種底物蛋白(dànbái)磷酸化的蛋白(dànbái)激酶:M期周期蛋白依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependentproteinkinase,CDK),由Cyclin-Cdk形成的復合物。MPF=p34cdc2蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB周期蛋白啟動細胞從G2期進入M期的相關事件。第七頁,共六十頁。2001年10月8日美國人Leland
Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy
Hunt因對細胞周期調(diào)控機理(jīlǐ)的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎。第八頁,共六十頁。二、周期(zhōuqī)蛋白特點:在細胞周期中呈周期性變化(biànhuà)。含有一段約100個氨基酸的保守序列,稱為周期蛋白框,介導周期蛋白與CDK結合。作用:激活CDK,引導CDK作用于不同底物。G1型周期蛋白在細胞周期中存在的時間相對較短,M型周期蛋白在細胞周期中則相對穩(wěn)定。第九頁,共六十頁。圖14-4部分周期蛋白(dànbái)分子結構特征第十頁,共六十頁。不同類型的周期(zhōuqī)蛋白時相蛋白激酶周期蛋白G2→MCdk1周期蛋白A,BG1
Cdk2周期蛋白D1,D2,D3G1→SCdk2周期蛋白ESCdk2周期蛋白A?Cdk3?G1
Cdk4周期蛋白D1,D2,D3第十一頁,共六十頁。第十二頁,共六十頁。四、CDK和CDK抑制(yìzhì)因子細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)。
只有與細胞周期蛋白結合才具有激酶的活性。已知的CDK均含有一段相似的激酶結構域,這一區(qū)域(qūyù)有一段保守序列,即PSTAIRE,與周期蛋白的結合有關。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(yīnzǐ)(CDKinhibitor,CDKI)對細胞周期起負調(diào)控作用,如P21。第十三頁,共六十頁。五、細胞周期運轉(yùnzhuǎn)調(diào)控Cyclin-Cdk---調(diào)控(diàokònɡ)細胞周期的引擎:不同的周期蛋白與不同的CDK結合,構成不同的Cyclin-Cdk;不同的Cyclin-Cdk在不同的時相表現(xiàn)活性,影響不同的下游事件。G2/M期轉化與CDK1激酶的關鍵性調(diào)控作用
CDK1激酶使一些蛋白磷酸化如將核纖層蛋白磷酸化導致核纖層解體、核膜消失;將H1磷酸化導致染色體的凝縮等。M期周期蛋白與分裂中期向分裂后期轉化G1/S期轉化與G1期周期蛋白依賴性CDK激酶第十四頁,共六十頁。(一)G2/M期轉化與CDK1激酶的關鍵性調(diào)控(diàokònɡ)作用周期蛋白在CDK1激酶(jīméi)活性調(diào)節(jié)中的作用CDK1(Cdc2)激酶(MPF)與周期蛋白B
(CyclinB)結合,
CyclinB在G1期開始合成,通過S期到G2期達到(dádào)最大含量,MPF開始表現(xiàn)激酶活性,到G2晚期MPF活性到達最大并維持到M期的中期階段第十五頁,共六十頁。CDK1激酶(jīméi)活性的調(diào)控磷酸化去磷酸化CDK1激酶的活性除與周期蛋白B結合外,還需要(xūyào)其它因素的參與第十六頁,共六十頁。(二)M期周期(zhōuqī)蛋白與分裂中期向分裂后期轉化細胞周期運轉到中期后,M期周期蛋白A和B降解,CDK1激酶(jīméi)活性喪失,蛋白去磷酸化,細胞周期由中期向后期轉化。分裂后期促進因子(anaphasepromotingcomplexAPC)活性與周期蛋白A和B降解密切相關,是分裂中期向分裂后期轉化的關鍵因素。第十七頁,共六十頁。細胞周期中周期蛋白水平(shuǐpíng)的調(diào)節(jié)泛素由76個氨基酸組成,高度保守,普遍存在于真核細胞。共價結合泛素的蛋白質能被蛋白酶體識別和降解,這是細胞內(nèi)短壽命蛋白和一些(yīxiē)異常蛋白降解的普遍途徑。第十八頁,共六十頁。(三)G1/S期轉化與G1期周期(zhōuqī)蛋白依賴性CDK激酶G1期周期(zhōuqī)蛋白主要包括周期(zhōuqī)蛋白D、E和A。
cyclinD-CDK4或CDK6復合物:G1期cyclinE-CDK2復合物:G1/S期cyclinA-CDK2復合物:DNA復制(fùzhì)因子RF-A
S期第十九頁,共六十頁。cellcycleregulation酵母(jiàomǔ)動物(dòngwù)第二十頁,共六十頁。六、其他因素在細胞周期調(diào)控(diàokònɡ)中的作用第二十一頁,共六十頁。第二十二頁,共六十頁。
p53蛋白(dànbái)在細胞周期調(diào)控中的作用
抑癌基因蛋白-p53蛋白在出現(xiàn)損傷DNA時,穩(wěn)定性提高,提高了濃度。p53作為轉錄激活因子誘導p21CIP的表達,p21CIP是細胞周期蛋白-蛋白激酶的抑制因子,它能夠抑制Cdk1-,Cdk2-,Cdk3-,Cdk4-周期蛋白復合物,p21CIP同這些Cdk-周期蛋白復合物結合后使細胞(xìbāo)阻止在G1期或G2期,抑制腫瘤的發(fā)生。第二十三頁,共六十頁。第二節(jié)癌細胞
比喻:動物體(人)—一個特殊的“社會”(society);
細胞—“社會”中的個體(individuals);
原則—“個體”的自我犧牲(self-sacrifice);
癌細胞—“社會”中的“不軌分子”(違反上述原則,“瘋狂增殖”)。相關事件:基因突變;DNA復制;DNA修復;細胞周期;細胞凋亡;細胞分化;基因(jīyīn)調(diào)控;……第二十四頁,共六十頁。
過程(guòchéng):致癌因子(carcinogens):環(huán)境的,遺傳的,內(nèi)源的,……相關基因(cancer-criticalgenes)的突變基因突變的積累基因表達譜式的改變細胞活動的異常(周期,粘附性,凋亡,移動性,……)癌細胞的產(chǎn)生第二十五頁,共六十頁。
本質:體細胞基因組的改變(突變的積累);癌癥(áizhènɡ)是由眾多因素引發(fā)的“基因病”(genedisorder)(體細胞);有別于通過性細胞傳遞的“遺傳病”(geneticdisorder)
第二十六頁,共六十頁。一、癌細胞的特征
腫瘤(tumor)良性腫瘤(benign):不轉移(分裂失控)惡性腫瘤(malignant):轉移、侵潤上皮組織:癌(carcinoma)
癌(cancer)結締組織和肌肉:肉瘤(sarcoma)其他(血液):白血病等(leukemia)第二十七頁,共六十頁。
特征(p311,五個特點):1,生長和分裂失控(shīkònɡ)“永生”細胞(immortal);細胞核增大;
分裂快;低分化,……宮頸癌細胞(xìbāo)特征A:normal;B:precancerous;C:invasivecarcinoma第二十八頁,共六十頁。2、具有(jùyǒu)浸潤性和擴散性(圖14-13)第二十九頁,共六十頁。
3,細胞間相互作用改變細胞表面膜蛋白(e.g.,受體蛋白)改變,引起(yǐnqǐ)細胞間相互作用的改變(如:粘附性改變,易于附著生長,逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷,etc.)。第三十頁,共六十頁。
4,表達譜改變和蛋白活性改變
主要特征:
?出現(xiàn)胚胎細胞(xìbāo)中的蛋白(與低分化程度有關);
?端粒酶活性增高(與無限分裂增殖有關);
?異常表達與癌的發(fā)生發(fā)展相關的蛋白(e.g.,細胞周期調(diào)控、凋亡、粘附、細胞擴散和移動性等);
?癌蛋白和抑癌蛋白的表達及活性的變化(見下)。第三十一頁,共六十頁。
5,體外培養(yǎng)的惡行轉化細胞的特征培養(yǎng)的癌細胞系:是研究癌的重要材料。惡性轉化(malignanttransformation):培養(yǎng)細胞能象在體內(nèi)一樣不斷分裂生長;不斷繼代(jìdài),建立癌細胞系。
特征:?無限增殖,永生化;
?貼壁性下降或不貼壁(懸?。?/p>
?接觸抑制性(contactinhibition)喪失。第三十二頁,共六十頁。培養(yǎng)的癌細胞接觸(jiēchù)抑制性的喪失第三十三頁,共六十頁。二、癌基因和抑癌基因(cancer-criticalgenes)1,原癌基因(proto-oncogenes)和癌基因(oncogenes)
?原癌基因:為細胞的正?;颍嗑幋a控制細胞周期、細胞凋亡、細胞增殖的各種調(diào)控因子(yīnzǐ)和活性蛋白,是細胞正常功能所必需;
?癌基因:為原癌基因的突變形式,或改變了表達方式(過量、產(chǎn)物活性的改變,等),其結果是引起正常細胞的癌變。第三十四頁,共六十頁。發(fā)現(xiàn):
Roussarcomavirus(攜帶Src基因),能引起雞癌變;雞的細胞中發(fā)現(xiàn)也有Src的同源基因,編碼一種調(diào)控細胞分裂的蛋白激酶。以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉錄病毒中均有細胞中相應的癌基因;分別稱為:病毒癌基因(v-oncogenes)和細胞癌基因(c-oncogenes)現(xiàn)已知v-oncogenes是逆轉錄病毒從宿主細胞中拷貝過來(guò〃lái)的。種類:生長因子及其受體;信號轉導通路中的蛋白;轉錄因子;細胞周期調(diào)控蛋白;細胞凋亡相關蛋白,etc.第三十五頁,共六十頁。原癌基因轉變(zhuǎnbiàn)為癌基因第三十六頁,共六十頁。2,抑癌基因(tumor-suppressorgenes)
發(fā)現(xiàn):有一類基因的失活也能引起癌變(áibiàn)。e.g.,a.視網(wǎng)膜母細胞瘤是由于Rb
基因突變失活而引起的;
b.p53基因:50%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53的突變;作用:細胞周期調(diào)控;促進細胞凋亡;維持遺傳穩(wěn)定性(p53突變使細胞逃脫DNA
損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進入分裂)第三十七頁,共六十頁。3,小結癌基因和抑癌基因的對比:
________________________________________________
癌基因抑癌基因
————————————————————————
細胞增殖的正調(diào)控(diàokònɡ)因子細胞增殖的負調(diào)控因子
gain-of-functionloss-of-function
顯性(dominant)隱性(recessive)
________________________________________________第三十八頁,共六十頁。三、基因突變積累—癌的發(fā)生癌的發(fā)生是由多個相關基因(cancer-criticalgenes)突變的共同作用引起的;并不是基因組的每一次突變都被積累下來,細胞中有DNA損傷修復機制,及復制糾錯機制,阻止突變細胞繼續(xù)分裂;當細胞逃脫了糾錯機制的監(jiān)控進入分裂,就有可能轉變?yōu)榘┘毎?;而癌細胞的快速增殖助長了有害突變的積累;環(huán)境中的各種誘變因素(輻射(fúshè)、化學誘變劑、病毒……)增加突變幾率,誘發(fā)癌癥。這種作用也是可積累的。第三十九頁,共六十頁。事實:移民群體中(各種)癌的發(fā)生率接近居住國的平均水平,而不是其本民族的水平。暗示癌癥發(fā)生中,環(huán)境因素的作用大于遺傳因素。據(jù)認為,80-90%的癌癥是可以避免的,至少(zhìshǎo)是可以延遲的!建議:始終注意避免環(huán)境中能夠誘發(fā),或促進癌癥發(fā)生的因素。(積累?。┑谒氖?,共六十頁。輻射(fúshè)對癌的誘發(fā)自然環(huán)境:太陽(tàiyáng)的紫外線、外層空間的宇宙射線、自然發(fā)生的放射性元素的放射性。醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動中人為產(chǎn)生的高能輻射。誘發(fā)機理與DNA突變有關。第四十一頁,共六十頁。圖14-24化學和UV致癌物的作用機制
圖中隨機挑選了p53基因中7個密碼子,這些密碼在人的癌癥病人中有50%會發(fā)生缺失或突變。圖中顯示(xiǎnshì)了幾種不同致癌物,包括苯并芘(Benzo[a]pyrene),它是在香煙的煙霧中發(fā)現(xiàn)的、黃曲霉毒素B1、陽光中的紫外光等作用于該序列引起突變的機理。每一種致癌物都引起一種不同的堿基置換。圖中也顯示了由于內(nèi)源代謝引起的脫氨作用,也會導致C→T突變。第四十二頁,共六十頁。腫瘤發(fā)生的進程(jìnchéng)(progression)●為什么大多數(shù)細胞都不會發(fā)生癌變?細胞的惡性轉化需要發(fā)生多個遺傳改變,即一個細胞發(fā)生多次遺傳突變。腫瘤發(fā)生是一個漸進式的過程,涉及多級反應和突變的積累。例子:結腸癌(colon)和星形細胞瘤(astrocytoma,一種(yīzhǒnɡ)腦瘤),它們的癌變過程是先后發(fā)生幾種突變并積累的過程(圖14-25)。第四十三頁,共六十頁。圖14-25結腸癌和腦瘤惡性轉變的多步發(fā)展過程
圖中的組織學照片揭示結腸癌和腦瘤由正常細胞→轉變成良性腫瘤→轉變成惡性腫瘤的發(fā)展過
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