2014年專家演講-邦之講課

他汀重要研究歷程奠定其臨床地位他汀研究的第二次浪潮針對(duì)高?；颊呷酣C

ACS，老年人，

，高血壓不僅僅與安慰劑對(duì)照與常規(guī)治療對(duì)照(ALLIANCE,

ALL-HAT)與活性藥物對(duì)照(PROVE

IT,A

to

Z)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19941995199619984SWOSCOPSCAREAFCAPS/TexCAPSLIPID2001

MIRACL2002

HPSPROSPERALL-HAT

LLT2003

ASCOT-LLA2004

PROVE

ITALLIANCECARDSA

to

Z2005IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進(jìn)一步獲益？2008LIVES研究2006-2015

J-PREDICT研究新一代超極他汀，匹伐他汀的安全性和有效性研究評(píng)價(jià)匹伐他汀對(duì)新發(fā) 影響的前瞻性研究，中期結(jié)果

，匹伐他汀未增加新發(fā) 患者結(jié)果一致表明：他汀大幅度降脂，臨床獲益顯著減少主要冠脈事件減少冠心病

率減少中風(fēng)減少總

率他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)每降低1.0

mmol/L

LDL-C，則心血管風(fēng)險(xiǎn)降低：主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%Clin

Ther.

2009;31:236-244《WHO心血管病預(yù)防指南》他汀治療需長期堅(jiān)持，

可能，：服用2013

ACC/AHA

減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)所有 均來自他汀相關(guān)高等級(jí)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)

或薈萃分析動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病=ASCVD急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健活 是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對(duì)于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或

且LDL-C

70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)新指南:明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL1或2型40-75歲是≤75歲高強(qiáng)度他汀>75歲或不適合高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀是高強(qiáng)度他汀是中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%高強(qiáng)度他汀否根據(jù)匯總隊(duì)列公式估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)30%-50%≥50%高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀LDL-C降幅進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C

50%的治療目標(biāo)；由于無相關(guān)RCT明確對(duì)LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，故未 確切LDL-C目標(biāo)值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。Stone

NJ,

et

al.

Circulation.

2013

Nov

12.

[Epub

ahead

of

print]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02四類獲益人群確診臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)卒中或TIA周圍動(dòng)脈疾病性LDL-C≥190mg/dl（4.9mmol/L）臨床無ASCVD的

，40~75歲、LDL-C70~189mg/dl（1.8~4.9mmol/L）臨床無ASCVD或 ，但LDL-C70~189mg/dL，但其10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者血脂治療的現(xiàn)狀強(qiáng)調(diào)對(duì)高危人群的積極降膽固醇治療。LDL-C盡可能降至低些。降脂藥物應(yīng)堅(jiān)持長時(shí)間服用。調(diào)脂治療展望LDL-C降低合適的他汀及劑量聯(lián)合用藥開發(fā)新的藥物改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C降低TG降低apoB如何選擇他?。拷抵熜О踩栽u(píng)價(jià)費(fèi)用上各類他汀的調(diào)脂療效01020304050（％）60302933242527404948344250474553504924普伐匹伐他汀氟伐辛伐阿托伐瑞舒伐10

mgmgmgmgmgmgmgmg2mgmg4mg（FH)mgmg40mg(FH)mg

mgmg10mg(FH)LDL-CloweringProg.Med.24

:9-14,2004Rinsyo-iyaku14(11)2031(1998)PhaseⅡFamilialHLRinsyo-iyaku17(6)915(2001)J

Atheroscler

Thromb.

2004：11；152J

Atheroscler

Thromb.2004:10;3292mg邦之可降低LDL-C42%，4mg邦之可降低LDL-C

47%FDA發(fā)布要求他汀類藥物更改安全性該

主要包括3部分肝酶監(jiān)測血糖和認(rèn)知功能藥物相互作用FDA對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整臨各種他汀藥物的定位強(qiáng)弱Pitavastatin邦之（匹伐他?。〤YP極少代謝型Pravastatin（普伐他汀）SimvastatinFluvastatin（辛伐他汀/氟伐他?。〢torvastatin（阿托伐他汀）*CYP:Cytochrome

P450(藥物代謝酶)Rosuvastatin（瑞舒伐他?。〤YP*代謝型強(qiáng)輕微藥物相互作用少多降低LDL的效應(yīng)根據(jù)藥物的代謝途徑CYP3A４CYP2C9硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物氟伐他汀匹伐他汀僅2%普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用選擇藥物相互作用小的CY他P

45汀0酶類水平相互作用洛伐他汀98%原型腸道排出分類(CYP代謝)藥物性質(zhì)(LogP)CYP代謝活性代謝物排泄形態(tài)BA(%)經(jīng)尿液排泄率

(%)半衰期(hr)非代謝型普伐他汀水溶性（-0.47）極少-原型18201~2匹伐他汀脂溶性（1.49）極少-原型60*<

211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代謝型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9無代謝物10~35<

61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代謝物＜5131~2阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有無數(shù)據(jù)12214Medical

Consultation

&

New

Remedies

2003;

40(5):

351J

Clin

Pharmacol.2002;

42(8):

835,

J

Clin

Pharmacol.2003;43(9):1015：用首過代謝模型的推斷值他汀類藥物藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)肝臟代謝物※CPY：細(xì)胞色素P450

（藥物代謝酶素）競爭藥物Ａ藥物Ｂ邦之ＣＹＰ藥物Ａ※邦之很少經(jīng)CYP代謝匹伐他汀（邦之）極少受CYP代謝的影響匹伐他汀與其他強(qiáng)效他汀比較優(yōu)勢—頭對(duì)頭研究？2mg邦之（匹伐他汀鈣片)的調(diào)脂療效是否等同于

10mg阿托伐相比有什么有什么優(yōu)在升高優(yōu)勢在安全勢？在血糖控制方面，邦之與邦之與其他強(qiáng)效他汀相比有什么優(yōu)勢？要解決上述問題，需要針對(duì)關(guān)于匹伐他汀與其他他汀之間的一些頭對(duì)頭研究進(jìn)行分析CHIBA

StudyCollaborative

Study

on

Hypercholesterolemia

DrugIntervention

and

their

Benefits

for

Atherosclerosis

Prevention研究目的他汀類藥物用于治療代謝綜合征的研究，其中對(duì)匹伐他?。?mg）和阿托伐他汀(10mg)做了一個(gè)比較，對(duì)兩種藥物的調(diào)脂療效及對(duì)代謝綜合征患者的治療效果進(jìn)行比較分析。研究單位千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院研究作者Koutaro

YOKOTE（ ）,

Yasushi

SAITO（

）CHIBA

StudyCollaborativeStudy

onHypercholesterolemia

Drug

Interventionand

their

Benefits

for

AtherosclerosisPrevention研究設(shè)計(jì)；隨機(jī),平行對(duì)照試驗(yàn)對(duì) 象

；高膽固醇血癥患者（包括

性）目標(biāo)例數(shù)；200例（匹伐他汀100例，阿托伐他汀100例）試驗(yàn)中心；千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院等（38家醫(yī)院）12周知情同意登錄隨機(jī)分組0-4周給藥期間（12周）觀察期間（4周）匹伐他汀2mg/日給藥組阿托伐他汀10mg/日給藥組開始給藥Atherosclerosis

201:

345,

2008(參考)代謝綜合癥在的標(biāo)準(zhǔn)日內(nèi)會(huì)志94（4）

794,20052或2個(gè)以上因素腰圍≥

90cm女性≥85cm高血壓收縮壓≥130

mmHg和/或舒張壓≥85

mmHg空腹血糖≥110

mg/dL高脂血癥TG≥150

mg/dL和/或HDL-C＜40

mg/dL匹伐他汀(n=101)阿托伐他汀(n=103)61.5±9.062.0±10.9女性(%)68(67.3)69(67.0)基礎(chǔ)代謝率(mean±S.D.)(kg/m2)24.8±4.024.0±3.7腰圍(mean±S.D.)(cm)M90.3±9.487.8±7.8F84.4±11.582.7±12.6患者數(shù).(%)48(47.5)51(49.5)高血壓患者數(shù).(%)43(42.6)30(29.1)代謝綜合癥※

患者數(shù).

(%)31(30.7)26(25.2)性高膽固醇血癥

(%)2(2.0）3

(2.9)TC

(mean±S.D.)

(mg/dL)262.4±36.2266.8±35.5LDL-C

(mean±S.D.)

(mg/dL)177.0±33.6177.7±32.5HDL-C

(mean±S.D.)

(mg/dL)59.0±15.359.8±16.1TG

(mean±S.D.)

(mg/dL)149.3±69.8142.2±67.6203.3±35.5207.1±34.6(mean±S.D.)(yearsold)CHIBAStudy患者情況脂質(zhì)改善情況-代謝綜合癥組--26.9-39.16.72.3-5.8-34.6-50-40-30-20-10010******-30.8N.S.-45.8******?-40.5******N.S.(p=0.084)-25.2***N.S.(P=0.0599)*N.S.％

change

during

12

weeks(24)(22)(22)(18)(24)(22)(21)(18)(24)(22)（ ）：Number

of

subjects*:

p<0.05,

**:

p<0.01,

***:

p<0.001

(v.s.

Week

0)by

one

sample

t-test?:

p<0.05(v.s.

Atorvastatin)

by

Wilcoxon

t-testTCLDL-CHDL-CnonHDL-C

TG匹伐他汀組阿托伐他汀組CHIBA

Study對(duì)肌肉功能和肝臟酶的影響-10-8-6-4-2024688.98.00.61.4-2.57.3-9.34.0ty

of

change

during

12

weeks（IU/L）10(75)(82)(78)(85)(61)(70)(78)(85)(56)(65)*N.S.***4.0N.S.N.S.**1.7*?（

）：Number

ofsubjects*:

p<0.05,

**:

p<0.01,

***:

p<0.001

(v.s.

Week

0)by

one

sample

t-test?:

p<0.05(v.s.

Atorvastatin)

by

Wilcoxon

t-testCKASTALTγ-GTPN.S.AL-P匹伐他汀組

阿托伐他汀組CHIBA

Study匹伐他汀，阿托伐他汀對(duì)血糖耐受的影響:

患者PitavastatinAtorvastatinMann-Whitney’sU-testChange

intyduring

12

weeksmean±SD

(n)onesamplet-testChange

intyduring

12

weeksmean±SD

(n)onesamplet-testFBS

(mg/dL)-4.0±18.6

(25)p=0.2897.8±28.3

(27)p=0.163p=0.2336HbA1c

(%)-0.03±0.41

(29)p=0.6900.13±0.45

(32)p=0.098p=0.3888胰島素(mU/mL）-1.98±7.36

(21)p=0.2310.89±3.66

(20)p=0.290p=0.3153糖基化白蛋白(%)0.34±1.30

(23)p=0.2180.67±1.31

(22)p=0.026p=0.6910HOMA-IR-0.91±3.09

(21)p=0.1920.32±1.16

(20)p=0.238p=0.3682CHIBA

StudyAtherosclerosis

201:

345,

2008降低LDL-C能力代謝綜合癥:匹伐他汀組比較好HDL-C匹伐他汀組升高降低non

HDL-C肥胖患者:

匹伐他汀組比較好肝功能酶影響阿托伐他汀組升高對(duì)血糖控制影響阿托伐組比較差患者總結(jié):阿托伐他汀(A組)和匹伐他汀(PC組HIB)A比Stu較dy匹伐他汀具有綜合調(diào)脂的作用,是代謝綜合癥/ 患者的理想選擇！PIAT研究Comparative

trial

on

the

effects

of

pitavastatin

and

atorvastatin

onHDL-cholesterol

levels

and

safetyin

patients

with elevated

LDL-cholesterol

and

glucose

intolerance研究目的比較匹伐他汀和阿托伐他汀在持續(xù)升高HDL-C方面的研

究，該研究持續(xù)52周，比較兩種藥物升高HDL-C的作用。研究單位International

University

of

Health

and

Welfare

GraduateSchool

of

Public

Health

Medicine研究作者J.

Sasaki,

etal.研究設(shè)計(jì)Randomised

open-label

parallel-group

comparison52周知情同意登錄

隨機(jī)分組0開始給藥

給藥期間匹伐他汀2mg/日給藥組阿托伐他汀

10mg/日給藥組26周8周-2~-4周患者數(shù)匹伐他汀組

88

（女性56，64%）阿托伐他汀組85

（女性52，61%）ClinTher

30（6）

1089,

2008PIAT

StudyComparative

trial

on

the

effects

of

pitavastatin

and

atorvastatin

onHDL-cholesterollevels

and

safety

in

patients

with

elevatedLDL-

cholesterol

and

glucose

intolerance治療開始時(shí)到治療52周后HDL-C水平變化值%

change

from

baselinep=0.013p=0.093p=0.0348.28.68.83.44.53.62046810第26周第8周

第52

周PitavastatinAtorvastatinPIAT-StudyBaseline

HDL-C

(mg/dL):

Pitavastatin

51.9,

Atorvastatin

51.6Clin

Ther

30

(63)1:

1089,

2008%

change

from

baselinep=0.026p=0.013p=0.0315.86.25.21.51.1242.36810治療開始時(shí)到治療52周后Apo

A-I水平變化值PitavastatinAtorvastatinPIAT-Study0第8周

第26周

第52周Baseline

Apo

A-1

(mg/dL):

Pitavastatin

138.7,

Atorvastatin

138.9Clin

Ther30

(6):

1089,

2008Atorva

vs.

Rosuva-

European

Data１)

-匹伐他?。?0‐2(135)(132)(138)(121)(106)(140)(116)(139)52(Week)12Rosuva10

mgRosuva

5

mgAtorva

10

mg( )

：n5(134)00

4 8

12

16

2436(306)(295)(278)(284)(241)(210)52(Week)(

)：n(272)(262)(261)(259)(221)051）Am

Heart

J

2002;144:1044-51

2）興和公司數(shù)據(jù)各種他汀對(duì)升高HDL-C的長期效應(yīng)‐2(％)15變化率10(％)15變化率10LIVES研究pitavastatin

effectiveness and

safety

study對(duì)例

患者的大型前瞻性上市后臨床研究主要是以接受匹伐他汀（1mg?2mg）治療的患者為對(duì)象，針對(duì)匹伐他汀的的安全性和有效應(yīng)做評(píng)價(jià)LIVES研究是針對(duì)匹伐他汀的例數(shù)最多的安全性研究LIVES

研究設(shè)計(jì)0121824

（月）3

6Pitavastatin（1-2

mg/日）項(xiàng)目登記數(shù)據(jù)收集真實(shí)處方條件下匹伐他汀的療效和安全性安全性=不良反應(yīng)事件，尤其是下列不良反應(yīng)事件肌病相關(guān)的不良反應(yīng)［橫紋肌溶解癥,肌肉異常癥狀］肝臟不良反應(yīng)［ALT和/或AST異常］白內(nèi)障發(fā)生Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

2008不良反應(yīng)事件（匯總）LIVES(2年數(shù)據(jù))入選評(píng)估的患者數(shù)19,925出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者數(shù)2,069不良反應(yīng)的發(fā)生率10.38%Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

2008不良反應(yīng)事件的發(fā)生率嚴(yán)重程度出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者數(shù)輕度1,735

(8.7%)中度307

(1.5%)重度27

(0.1%)嚴(yán)重程度ADR類型發(fā)生率肌肉相關(guān)疾病4.5%2.8%肝功能主要不良反應(yīng)累計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率（Kaplan-Meier曲線）Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

20080

1228104（周）30（%）40肝疾病關(guān)聯(lián)肌肉疾病關(guān)聯(lián)全體累

計(jì)

發(fā)

生20率10052給藥期間各他汀類嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率0.30.20.100.130.170.34嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率（％）0.4阿托伐他汀1)匹伐他汀

3)瑞舒伐他汀

2)研究病例數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)4,8058,79519,92583027Prog

Med

2005;

25

(1):

131Summery

of

drug

use

investigation

for

CrestorJpn

Pharmacol

Ther

2008;

36

(1):

900.10.20.30.050.120.39不良反應(yīng)發(fā)生率（％）0.4匹伐他汀3）阿托伐他汀1）

瑞舒伐他汀2）病例數(shù)4,8058,79519,921不良反應(yīng)發(fā)生病例6349腎臟及疾病不良反應(yīng)發(fā)生率1)

Prog

Med

25:

131,

2005,

2)

Prog

Med

27:

1159,

2007,

3)Jpn

Pharmacol

Ther

35:

9,

2007腎功能3件尿1件血尿1件腎1件蛋白尿10件腎功能6件尿5件血尿4件腎3件尿頻2件肌紅蛋白尿1件腎結(jié)石癥1件腎病綜合癥1件急性腎功能不全1件性腎病1件蛋白尿4件尿2件尿頻2件排尿1件阿托伐他汀4,8058,795匹伐他汀919,921（0.05%）

6

（0.12%）瑞舒伐他汀

34

（0.39%）腎臟及疾病不良反應(yīng)發(fā)生明細(xì)1)

Prog

Med

25:

131,

2005,

2)

Prog

Med

27:

1159,

2007,

3)Jpn

Pharmacol

Ther

35:

9,

2007LIVES研究總結(jié)(安全性)總不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率10.4%（2,069/19,925）,主要是輕度為主，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅0.13%。肌肉損傷肌肉疾病關(guān)聯(lián)的副作用為4.5%（893例/19,925例）肝功能損傷肝功能損傷副作用2.8%（557例/19,925例）LIVES匹伐他汀在臨床應(yīng)用中安全性較好，適合于患者長期服用！Comparison

of Preventive

Effect

onCardiovascularCirc

J

2011

Jul

25;75(8):1951-9Events

with

Different

Stain

Therapy–the

CIRCLE

Study-CIRCLE

研究不同他汀對(duì)心血管事件預(yù)防效果的比較目標(biāo)評(píng)估不同他汀對(duì)于心血管事件的影響人群PCI術(shù)后的冠心病患者主要終點(diǎn)心源性猝死；致死性、非致死性MI；慢性心衰

；CABG研究設(shè)計(jì)回顧性研究主要研究者Kawasaki

Hospital(Kobe

Japan)研究藥物安慰劑

vs

普伐他汀(10.3mg/day)vs.阿托伐他汀(11.3mg/day)vs.匹伐他汀(2.3mg/day)研究周期安慰劑組：19個(gè)月/251普伐他汀組：39個(gè)月/151阿托伐他汀組：26個(gè)月/161匹伐他汀組：27個(gè)月/180延期至：70個(gè)月無事件生存率(%)0102070Log-rank

p<0.001n=161n=151n=25180604020PitavaAtorvaPravaNon-statin50

6030

40Month

after

PCIn=180Non-satatin(n=135)Prava(n=72)Atova(n=80)Pitava(n=95)PvalueLDL-Cbaseline(mg/dL)103±25128±22134±28134±27<0.001LDL-CFollowup(mg/dL)98±2697±2289±1688±180.0027%changeofLDL-C-2.9±21.9-23.5±16.5-31.9±13.3-32.0±17.4<0.001HDL-Cmbaseline(mg/dL)57±1258±1156±1156±110.28HDL-CFollowup(mg/dL)57±1457±1356±1858±140.83%changeofHDL-C0.3±21.3-2.1±19.6-0.4±20.64.6±19.80.1810080600Log-rank

p<0.000110

20

30405060Non-statinAtorvaPravaPitava70

Month

after

PCI無事件生存率(%)Non-satatin(n=135)Prava(n=72)Atova(n=80)Pitava(n=95)PvalueLDL-Cbaseline(mg/dL)109±26135±20135±24140±29<0.001LDL-CFollowup(mg/dL)106±29102±2087±18