2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第45章-抗結(jié)核藥

第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥異煙肼利福平乙胺丁醇應(yīng)用(yìngyòng)原則第一頁(yè)，共三十五頁(yè)。結(jié)核病現(xiàn)狀(xiànzhuàng)據(jù)WHO報(bào)道，目前全球有近1/3的人已感染結(jié)核桿菌，也就是20億人口感染了結(jié)核菌。全球有活動(dòng)性肺結(jié)核病人約2000萬(wàn)，每年新發(fā)結(jié)核病人約800萬(wàn)-1000萬(wàn)，95%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家。每年約有300萬(wàn)人死于結(jié)核病，2/3的結(jié)核病人是青壯年。結(jié)核病已成為傳染病中的第一殺手。我國(guó)現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約5.5億人，現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核病人590萬(wàn)，患病人數(shù)居世界第二位。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降(xiàjiàng)，但仍然很高，目前每年約有13萬(wàn)人死于結(jié)核病。第二頁(yè)，共三十五頁(yè)。肖邦契訶夫雪萊魯迅(lǔxùn)

死于肺結(jié)核的中外(zhōngwài)名人第三頁(yè)，共三十五頁(yè)。藥物(yàowù)研究簡(jiǎn)史

1882年3月24日，德國(guó)微生物學(xué)家羅伯特.科赫首次報(bào)告結(jié)核病的致病菌是結(jié)核分支桿菌。1908年美國(guó)內(nèi)科醫(yī)生卡爾美特（A.Calmete）和獸醫(yī)介蘭（C.Guerin）經(jīng)過(guò)多次努力，在1920年得到減毒而又能產(chǎn)生免疫的活結(jié)核菌。為紀(jì)念他們，將其命名為卡介苗（BacillusCalmete-guerin，BCG）1943.10.19，美國(guó)微生物學(xué)家瓦克斯曼成功的從放線菌屬的灰鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離獲得鏈霉素，并證實(shí)鏈霉素在試管中對(duì)結(jié)核桿菌的作用，鏈霉素的問(wèn)世(wènshì)使得肺結(jié)核不再是不治之癥。第四頁(yè)，共三十五頁(yè)。1946年，瑞典科學(xué)家T.Lehman合成對(duì)氨基水楊酸并用于臨床(línchuánɡ)，這是第一個(gè)口服的抗結(jié)核藥。1952年異煙肼由羅氏公司首先在美國(guó)上市，商品名雷米封。1956年法國(guó)D.Libermann合成抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺。1961年Wilinson首次報(bào)道了乙胺丁醇的抗結(jié)核作用1966年意大利的Lepetit藥廠合成了利福平藥物(yàowù)研究簡(jiǎn)史第五頁(yè)，共三十五頁(yè)。第一節(jié)抗結(jié)核病藥結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個(gè)臟器，以肺部受累多見(jiàn)。結(jié)核分枝桿菌特點(diǎn)：生長(zhǎng)緩慢，可處休眠狀態(tài)。易產(chǎn)生耐藥性。用藥(yònɡyào)：聯(lián)合用藥(yònɡyào)，長(zhǎng)期治療。結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)第六頁(yè)，共三十五頁(yè)。第七頁(yè)，共三十五頁(yè)?？菇Y(jié)核病藥分類(lèi)(fēnlèi)第一線藥：通常把療效好、不良反應(yīng)較少、病人較易耐受的稱(chēng)為第一線抗結(jié)核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線藥：通常將毒性(dúxìnɡ)較大、療效較差，主要用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結(jié)核藥配伍使用的稱(chēng)為二線抗結(jié)核藥，包括對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星、氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素。第八頁(yè)，共三十五頁(yè)。按機(jī)制(jīzhì)分類(lèi)1.阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物

環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺2.干擾結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)代謝的藥物

對(duì)氨水楊酸鈉3.抑制RNA合成藥

利福平4.抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成藥

鏈霉素5.多種作用機(jī)制共存或機(jī)制未明的藥物

異煙肼、乙胺丁醇第九頁(yè)，共三十五頁(yè)。異煙肼（INH，雷米封）【抗菌作用】對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性。對(duì)生長(zhǎng)(shēngzhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌作用強(qiáng)；對(duì)靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。低濃度抑菌、高濃度殺菌。

穿透力強(qiáng)，能滲入結(jié)核干酪灶內(nèi)殺菌單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性一、第一線抗結(jié)核病藥第十頁(yè)，共三十五頁(yè)?！究咕鷻C(jī)制】未明，多種作用機(jī)制共存抑制分枝菌酸的生物合成，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻導(dǎo)致(dǎozhì)細(xì)菌死亡。第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。po、im、iv給藥均易吸收。分布廣泛(全身體液和細(xì)胞液中：腦脊液,關(guān)節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強(qiáng)（能進(jìn)入細(xì)胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。在肝臟(gānzàng)代謝，乙?；?。

分為

快代謝型（t1/270m）：黃種人占50%。

慢代謝型（t1/23h）：黃種人占26%。為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用

【體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程】第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。【臨床應(yīng)用】各種類(lèi)型的結(jié)核病---首選單用早期(zǎoqī)、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用規(guī)范化治療第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)①周?chē)窠?jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。 原因：VitB6缺乏所致→宜補(bǔ)充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與VitB6相似→VitB6排泄↑；

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：VitB6↓→GABA↓→CNS興奮

使用異煙肼時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充VitB6

預(yù)防(yùfáng)；癲癇及精神病患者慎用。第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。2.肝臟毒性可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死(huàisǐ)快代謝型者易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。利福平(rifampicin，RFP)作用機(jī)制：抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌?？咕饔茫簭V譜抗菌，不僅對(duì)結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對(duì)沙眼(shāyǎn)衣原體和某些病毒也有效?？咕钚詮?qiáng)，對(duì)靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有效。第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。1.口服容易吸收，若必須與PAS合用應(yīng)間隔8-12h。2.穿透力強(qiáng)，廣泛分布于體內(nèi)各組織體液，可滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)3.肝臟代謝(dàixiè)（為主），產(chǎn)物去乙?；Ｆ饺跣?，從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。4.分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色注：利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各種類(lèi)型結(jié)核病麻風(fēng)病耐藥金葡菌等敏感(mǐngǎn)細(xì)菌所致感染，尤其膽道感染。局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)

較常見(jiàn)(chánɡjiàn)2.肝損害

長(zhǎng)期大量使用3.流感綜合征4.對(duì)動(dòng)物有致畸作用妊娠早期禁用第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。乙胺丁醇(ethambutal)抗菌機(jī)制：對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。通過(guò)與菌體Mg2+絡(luò)合，干擾細(xì)菌RNA合成，對(duì)異煙肼或鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌也有效。臨床應(yīng)用：主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對(duì)氨基水楊酸鈉成為一線(yīxiàn)抗結(jié)核藥。不良反應(yīng)：較少

長(zhǎng)期---球后視神經(jīng)炎（最嚴(yán)重）弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)。鏈霉素(streptomycin)1944

為治療結(jié)核病的第一個(gè)藥物(yàowù)特點(diǎn)：口服無(wú)效，需注射給藥；穿透力弱，對(duì)胞內(nèi)菌無(wú)效僅有抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性耳毒性較嚴(yán)重。只能與其他藥物聯(lián)合用藥第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強(qiáng)?！究咕饔谩竣賹?duì)結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，②在細(xì)胞內(nèi)有效殺菌【機(jī)制】進(jìn)入結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞并滲入(shènrù)菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)?！九R床應(yīng)用】現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強(qiáng)化治療(zhìliáo)方案的組合用藥?！灸退幮浴繂斡靡桩a(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分?！静涣挤磻?yīng)】長(zhǎng)期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。二、第二線抗結(jié)核病藥

對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）僅對(duì)細(xì)胞外的結(jié)核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結(jié)核藥）特點(diǎn)

毒性小 單用耐藥性產(chǎn)生較慢 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用(héyòng)，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。三、新一代抗結(jié)核病藥物(yàowù)氟喹諾酮類(lèi)藥物左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等均有良好的抗結(jié)核桿菌作用；殺菌作用強(qiáng)與其他類(lèi)藥無(wú)交叉耐藥口服生物(shēngwù)利用度高，組織分布廣，尤其在巨噬細(xì)胞及呼吸道內(nèi)濃度高不良反應(yīng)少與其他藥物聯(lián)合用于治療多重耐藥結(jié)核桿菌感染。第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。四、抗結(jié)核藥的應(yīng)用(yìngyòng)原則1.早期用藥

早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)抗結(jié)核藥物敏感，細(xì)菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運(yùn)豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機(jī)體抵抗力強(qiáng)。故早期用藥效果較好。

2.聯(lián)合(liánhé)用藥

目的：①提高療效；②降低毒性；③延緩耐藥性產(chǎn)生一般：二聯(lián)異煙肼+利福平+VitB6嚴(yán)重：三聯(lián)

異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。

3.適量

依據(jù)病情確定適當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，藥量不足，組織內(nèi)藥物難以達(dá)到有效濃度，難見(jiàn)療效且易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過(guò)大易產(chǎn)生嚴(yán)重(yánzhòng)的不良反應(yīng)而使治療難以繼續(xù)。

4.堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥

結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過(guò)早的停藥會(huì)使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗，所以必須堅(jiān)持全程規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。病例(bìnglì)

患者，男，32歲，因結(jié)核病加重，連續(xù)咳嗽，咯血2天入院，2000年曾患“右側(cè)上葉原發(fā)型肺結(jié)核”間斷(jiànduàn)服藥，未行正規(guī)治療；2002年冬，病情加重，某市結(jié)核病防治所診斷為：“浸潤(rùn)型肺結(jié)核”，并入院口服異煙肼、利福平等藥物正規(guī)治療4個(gè)月，病情穩(wěn)定后，帶藥出院繼續(xù)治療，但患者服藥堅(jiān)持了4個(gè)多月，因自覺(jué)良好而中斷治療；2007年因結(jié)核病復(fù)發(fā)于某省結(jié)核病醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)治療6個(gè)月，效果不佳，帶藥出院，繼續(xù)服藥1年。本次入院前1周，患者出現(xiàn)食欲減退、盜汗、乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、三天前咳嗽、氣急、胸悶、胸痛加重，并開(kāi)始間斷性喀血。查體：體溫38℃

，氣管右移，右側(cè)胸廓塌陷，第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。病例(bìnglì)肋間隙變窄，叩診濁音，右肺呼吸音減弱。CT顯示：右肺有結(jié)核空洞形成。藥敏實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)異煙肼、利福平耐藥。入院后，采用DOTS-Plus策略，對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化治療，參考MDR-TB個(gè)體化治療方案。應(yīng)用3FZPtA/18FZE方案，即強(qiáng)化期3個(gè)月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）、丙硫異煙胺（Pt）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E）

，繼續(xù)期18個(gè)月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）。患者(huànzhě)痰菌轉(zhuǎn)陰，空洞閉合，取得了較好的治療效果。入院診斷：①右肺纖維空洞型肺結(jié)核②耐多藥肺結(jié)核。第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。耐多藥（MultiDrugresistancetuberculosis，MDR-TB），結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)體外被證實(shí)至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥。第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)。問(wèn)題：1.對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的耐多藥肺結(jié)核應(yīng)該如何選藥，可供選擇的二線藥物有哪些？2.聯(lián)合(liánhé)化療的優(yōu)點(diǎn)是什么？該患者發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核的原因是什么？病例(bìnglì)第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥麻風(fēng)病

病原為麻風(fēng)分支桿菌(gǎnjūn)主要侵害皮膚和周?chē)窠?jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官。氨苯砜---為首選藥機(jī)制：與磺胺類(lèi)似(lèisì)皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位消除緩慢蓄積抑菌療程長(zhǎng)，一般長(zhǎng)于2年單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。利福平

快速殺菌（強(qiáng)），4天內(nèi)可殺99.9%的活菌----仍需長(zhǎng)期服藥單用易致耐藥---聯(lián)合(liánhé)治療第三十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。思考題1.抗結(jié)核藥物的分類(lèi)、主要(zhǔyào)代表藥物。2.異煙肼抗結(jié)核菌的特點(diǎn)及作用機(jī)制是什么?3.大劑量服用異煙