類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件

類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療聶小燕2012.12.20北京大學藥學院臨床藥學系82801701-236類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療聶小燕自身免疫病不同系統(tǒng)疾病自身免疫病舉例結(jié)締組織疾病皮肌炎,硬皮病,類風濕關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡神經(jīng)肌肉疾病重癥肌無力，多發(fā)性硬化，脫髓鞘疾病內(nèi)分泌性疾病慢性甲狀腺炎，青少年型糖尿病，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮消化系統(tǒng)疾病惡性貧血與萎縮性胃炎,慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎,慢性活動性肝炎泌尿系統(tǒng)疾病自身免疫性腎小球腎炎,肺腎出血性綜合征血液系統(tǒng)疾病自身免疫性溶血性貧血,特發(fā)性血小板減少性紫癜,特發(fā)性白細胞減少癥自身免疫病不同系統(tǒng)疾病自身免疫病舉例結(jié)締組織疾病皮肌炎,硬皮主要內(nèi)容類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)類風濕關(guān)節(jié)炎的治療：類風濕關(guān)節(jié)炎的常用治療藥物類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要內(nèi)容類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)流行病學與疾病特點病因與發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查和輔助檢查診斷標準類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)流行病學與疾病特點嚴重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death經(jīng)濟損失－Dollarlost藥物中毒－Drugtoxicity嚴重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disabi類風濕關(guān)節(jié)炎Rheumatoidarthritis,RA是一種常見的以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖卟“l(fā)病率22-60/10萬，可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰在30-50歲，女性多發(fā)。類風濕關(guān)節(jié)炎Rheumatoidarthritis,RA類風濕關(guān)節(jié)炎疾病特點：1、潛在多關(guān)節(jié)變形

侵犯多個關(guān)節(jié)，常以手足小關(guān)節(jié)起病

呈對稱性2、廣泛的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎疾病特點：病因與發(fā)病機制抗原驅(qū)動、T細胞介導(dǎo)及遺傳相關(guān)的自身免疫病中心環(huán)節(jié)：感染因素和自身免疫反應(yīng)感染因素：最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與類風濕關(guān)節(jié)炎自身蛋白的交叉免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌:65KD熱休克蛋白的一段9個氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及Ⅱ型膠原α1鏈有相同序列EB病毒、細小病毒、其他（巨細胞病毒、肝炎病毒…)病因與發(fā)病機制抗原驅(qū)動、T細胞介導(dǎo)及遺傳相關(guān)的自身免疫病病因與發(fā)病機制易感性因素：

遺傳性HLA-DQ

內(nèi)分泌因素環(huán)境因素

寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙、精神刺激病因與發(fā)病機制易感性因素：臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)：疲乏、無力、低熱、納差、體重減輕、四肢麻木、手指發(fā)涼、貧血等癥狀臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)1、疼痛及壓痛：持續(xù)性和對稱性2、腫脹3、晨僵4、關(guān)節(jié)畸形5、骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累的分布環(huán)杓關(guān)節(jié)10%肩鎖關(guān)節(jié)50%顳頜關(guān)節(jié)30%近端指間和掌指關(guān)節(jié)90%頸椎40%肩關(guān)節(jié)60%胸鎖關(guān)節(jié)30%髖關(guān)節(jié)50%肘關(guān)節(jié)50%膝關(guān)節(jié)80%腕關(guān)節(jié)80%跖趾關(guān)節(jié)90%踝和距骨下關(guān)節(jié)80%類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累的分布環(huán)杓關(guān)節(jié)10%肩鎖關(guān)節(jié)50%臨床表現(xiàn)晨僵：

是反映全身炎癥嚴重程度的指標

休息時水腫液蓄積在炎性組織中遷延不愈或反復(fù)發(fā)作者，侵犯至關(guān)節(jié)軟骨及周圍組織致關(guān)節(jié)脫位畸形，典型的指間關(guān)節(jié)屈曲呈“鈕扣花”樣。臨床表現(xiàn)晨僵：類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形手紐扣花樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)屈曲，遠端指間關(guān)節(jié)過伸類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形手紐扣花樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)屈曲，類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形天鵝頸樣畸形:遠端指間關(guān)節(jié)屈曲,近端指間關(guān)節(jié)過伸類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形天鵝頸樣畸形:遠端指間關(guān)節(jié)屈曲,近臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變：1、類風濕結(jié)節(jié)2、血管炎：重癥RA患者3、心臟損害、胸膜和肺損害4、腎損害5、神經(jīng)系統(tǒng)損害6、淋巴結(jié)病7、其他臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變：類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)實驗室檢查和輔助檢查1、血清及細胞學檢查2、滑液3、影像學檢查4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢實驗室檢查和輔助檢查1、血清及細胞學檢查1、血清及細胞學檢查特異性抗體：

類風濕因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗體,抗瓜氨酸合成蛋白抗體（ACPA抗體）,RA33抗體RF陽性者多伴關(guān)節(jié)外表現(xiàn)HLA-DR急性時相反應(yīng)物：C-反應(yīng)蛋白、血沉血液學改變：

貧血；病情活動時可有血小板升高1、血清及細胞學檢查特異性抗體：2、滑液多呈炎性特點早期患者滑液內(nèi)單個核細胞占多數(shù)補體C3水平多下降滑液內(nèi)可測出RF、免疫復(fù)合物等2、滑液多呈炎性特點3、影像學檢查X線：典型：關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)面模糊/毛糙

關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松晚期：關(guān)節(jié)間隙變窄，普遍性骨質(zhì)疏松CT:分辨關(guān)節(jié)間隙能力優(yōu)MRI：對早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞很有幫助

發(fā)病4個月即可通過MRI發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞的跡象3、影像學檢查X線：4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢關(guān)節(jié)鏡：微創(chuàng)手術(shù)，對診斷和治療均有價值針刺活檢：用于診斷4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢關(guān)節(jié)鏡：微創(chuàng)手術(shù)，對診斷和治療均有價值診斷標準RA診斷標準(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)

2、3個或以上關(guān)節(jié)腫痛(持續(xù)≥6w)

3、腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)

4、對稱性關(guān)節(jié)炎(持續(xù)≥6w)

5、皮下結(jié)節(jié)6、類風濕因子陽性

7、手X線平片改變具備以上4條或以上者可確診為RA診斷標準RA診斷標準(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(2010年ACR/EULAR關(guān)于RA新的分類標準

適用人群

至少有一個關(guān)節(jié)明確表現(xiàn)為滑膜炎（腫脹）

滑膜炎無法用其他疾病解釋RA分類標準評分系統(tǒng)（各項總和≥6分可以診斷RA）關(guān)節(jié)受累血清學（至少需要1條）1個大關(guān)節(jié)0RF和ACPA均陰性02~10個大關(guān)節(jié)1RF和/或ACPA低滴度陽性21~3個小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）2RF和/或ACPA高滴度陽性

3

4~10個小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）3>10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)受累）5

急性時相反應(yīng)物（至少需要1條）癥狀持續(xù)時間CRP和ESR正常0<6周0

CRP或ESR異常1

≥6周1

2010年ACR/EULAR關(guān)于RA新的分類標準

適用人群類風濕關(guān)節(jié)炎的治療1、一般治療2、藥物治療3、免疫凈化4、干細胞移植5、外科治療

正規(guī)內(nèi)科治療無效

嚴重關(guān)節(jié)功能障礙類風濕關(guān)節(jié)炎的治療1、一般治療一般治療功能鍛煉：促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù)心理治療腫脹明顯者注意休息關(guān)節(jié)制動一般治療功能鍛煉：促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù)心理治療腫脹明顯者注意休息風濕關(guān)節(jié)炎常用治療藥物風濕關(guān)節(jié)炎常用治療藥物治療藥物非甾體抗炎藥緩解病情抗風濕藥及免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素植物藥治療藥物非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥NSAIDsNon-steroidanti-inflammatorydrugs傳統(tǒng)一線抗風濕藥抑制炎癥介質(zhì)的釋放和由此引起的炎癥反應(yīng)過程而發(fā)揮作用抗炎、止痛、消腫、退熱起效快，能在短時間內(nèi)緩解癥狀，不能阻止疾病的發(fā)展非甾體抗炎藥NSAIDsNon-steroidanti-iNSAIDs主要藥物：常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬傾向性COX2抑制劑:萘丁美酮(瑞力芬),尼美舒利,依托度酸選擇性COX2抑制劑:西樂葆(Celecoxib,塞來昔布),依托考昔(Etoricoxib)NSAIDs主要藥物：NSAIDs藥物的選擇基于以下因素選擇：不良反應(yīng)費用服藥是否方便、作用持續(xù)時間NSAIDs藥物的選擇基于以下因素選擇：根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物不同藥物耐受性因人而異服用最大劑量1~2周后判斷療效效果不佳可換另一種NSAIDs藥物避免口服兩種以上的NSAIDs根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物不同藥物耐受性因人而異根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物對具有發(fā)生嚴重胃腸不良反應(yīng)危險因素的患者：小劑量潑尼松代替NSAIDs用高選擇性的COX-2抑制劑使用NSAIDs與胃黏膜保護藥的聯(lián)合治療根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物對具有發(fā)生嚴重胃腸不良反應(yīng)危險因素的患者根據(jù)服用方法、持續(xù)時間選擇藥物短效類：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效類：酮洛芬、雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布長效類：萘丁美酮、美洛昔康根據(jù)服用方法、持續(xù)時間選擇藥物短效類：緩解病情抗風濕藥與免疫抑制劑又叫慢作用藥

Slow-actingantirheumaticdrugsSAARDs緩解病情抗風濕藥與免疫抑制劑類風濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展嚴重性

0病程(年)51015202530炎癥殘疾放射線KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.類風濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展嚴重性0病程(年)51015202緩解病情抗風濕藥DMARDsDiseasemodifyingantirheumaticdrugs傳統(tǒng)二線治療藥物及早使用能減緩或阻止關(guān)節(jié)的侵蝕及破壞起效緩慢，用藥1~6月后才出現(xiàn)明顯的臨床療效對疼痛的緩解作用較差常有各種不同毒副作用，應(yīng)密切觀察，定期進行實驗室檢查緩解病情抗風濕藥DMARDsDiseasemodifyin常用DMARDs藥物柳氮磺吡啶抗虐藥：氯喹、羥氯喹金制劑青霉胺細胞毒藥物：甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米諾環(huán)素新型治療藥物：環(huán)孢素、霉酚酸酯、生物制劑常用DMARDs藥物柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ舒腹捷、長建寧，維柳芬口服不易吸收的磺胺藥在腸微生物作用下分解成代謝物，較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同時抑制前列腺素的合成以及其他炎癥介質(zhì)白三烯的合成柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件柳氮磺吡啶SSZ減輕關(guān)節(jié)局部炎癥和晨僵，使血沉和C反應(yīng)蛋白下降，減緩滑膜的破壞小劑量開始治療，逐漸遞增至2~3g/d

第1周0.5~1g/d，分2次口服

用藥后1~3月可起效柳氮磺吡啶SSZ減輕關(guān)節(jié)局部炎癥和晨僵，使血沉和C反應(yīng)蛋白下柳氮磺吡啶SSZ常見：

胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、抑郁少見：

造血系統(tǒng)損害

治療頭3個月監(jiān)測血常規(guī)/2W，以后每月復(fù)查皮疹、肝損害不良反應(yīng)：通常耐受性良好柳氮磺吡啶SSZ常見：抗瘧藥antimalarials氯喹和羥氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈遞，致炎癥部位CD4+下調(diào)，抑制淋巴細胞功能等緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，減輕關(guān)節(jié)的組織結(jié)構(gòu)損傷適用于RA早期或非活動期抗瘧藥antimalarials氯喹和羥氯喹（HCQ）氯喹和羥氯喹口服吸收迅速，服藥3~4月達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度半衰期：羥氯喹40d，氯喹5~69d主要從腎臟排除尿液酸化時可增加排泄率（4-氨基喹啉類）氯喹和羥氯喹口服吸收迅速，服藥3~4月達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件氯喹和羥氯喹氯喹療效稍優(yōu)于羥氯喹

羥氯喹副作用?。?/3）起效較慢，治療2~4月后見效用法：小劑量開始，1~2周增至足量氯喹和羥氯喹氯喹療效稍優(yōu)于羥氯喹氯喹和羥氯喹不良反應(yīng)常見：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐皮疹眼部損害蓄積毒性

角膜蓄積（50%）

視網(wǎng)膜病變（高劑量、長期服用）

服藥期間至少每6個月做1次眼底檢查

加用促排泄藥：氯化銨、大量維生素C等氯喹和羥氯喹不良反應(yīng)常見：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐金制劑goldcompounds療效肯定，機制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對早期RA療效較好，抑制或緩解RA病程

對活動期也有較好的療效金制劑goldcompounds療效肯定，機制不明金制劑goldcompounds水溶性注射劑：

硫代蘋果酸金鈉

硫代葡萄糖金脂溶性口服制劑：

金諾芬（瑞得）起效緩慢：注射金3~6個月出現(xiàn)療效口服金4~6個月出現(xiàn)療效金制劑goldcompounds水溶性注射劑：金制劑goldcompounds注射劑：

不良反應(yīng)多（35%患者因ADR而停藥）

最常見：皮疹、口炎

嚴重：腎毒性（腎小球腎炎）

血液系統(tǒng)毒性

肝損害、結(jié)腸炎

肺損害，神經(jīng)毒性每2~4周檢查血尿常規(guī)

每1~2月檢查一次肝功能金制劑goldcompounds注射劑：金制劑goldcompounds口服制劑：不良反應(yīng)較注射劑少

最常見：

劑量相關(guān)的稀便、腹瀉

其他：

皮疹、口炎

造血系統(tǒng)毒性、肝腎損害肝腎疾病和血液病患者慎用金制劑金制劑goldcompounds口服制劑：青霉胺D-penicillamine,DPA使類風濕因子所含的二硫鍵斷裂而解聚，使類風濕因子滴度下降抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化、抗體生成減少抑制單胺氧化酶活性緩解關(guān)節(jié)癥狀、對關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也有較好療效青霉胺D-penicillamine,DPA青霉胺DPA金屬離子螯合劑口服吸收迅速，吸收受食物影響游離青霉胺T1/20.6h，結(jié)合青霉胺T1/240h起效晚，停藥后藥效維持時間長青霉胺DPA金屬離子螯合劑青霉胺DPA不良反應(yīng)：較多惡心、嘔吐皮疹、皮膚瘙癢口腔潰瘍味覺喪失/感覺金屬異味腎損害造血系統(tǒng)損害服藥開始6月內(nèi)，每月2次血尿常規(guī)；以后每月1次，每1~3月檢查肝功能老年患者慎用、腎功能不全者禁用青霉胺DPA不良反應(yīng)：較多甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細胞增殖和復(fù)制國內(nèi)外治療RA的首選藥物之一改善臨床指標，延緩受累關(guān)節(jié)的骨侵蝕進展甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氫葉酸還原酶抑制劑類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件甲氨蝶呤MTX口服吸收影響因素多，空腹服藥吸收后主要經(jīng)腎臟排泄血中MTX消失，在滑膜腔內(nèi)、骨中仍有高濃度的MTX起效相對較快，用藥3~8周后起效，6個月后達最大療效甲氨蝶呤MTX口服吸收影響因素多，空腹服藥甲氨蝶呤MTX的安全性不良反應(yīng)：肝轉(zhuǎn)氨酶增高惡心、嘔吐，口炎、腹瀉少見：可逆性骨髓抑制、肺炎、脫發(fā)、畸胎

定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能

小劑量恰當使用甲氨蝶呤較安全甲氨蝶呤MTX的安全性不良反應(yīng)：來氟米特leflunomide，LEF愛若華抗代謝性免疫抑制劑主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干擾DNA合成口服吸收后轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726,半衰期11-16天來氟米特leflunomide，LEF愛若華來氟米特MTX的補充治療不能耐受MTX或者屬于MTX禁忌時，來氟米特可作為MTX的替代單用MTX無效的頑固性RA病例合用MTX和來氟米特來氟米特MTX的補充治療來氟米特主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：惡心、腹瀉體重減輕過敏反應(yīng)短暫性肝轉(zhuǎn)氨酶升高可逆性脫發(fā)少見：血象改變劑量增加，療效和副作用均增加來氟米特主要不良反應(yīng)：硫唑嘌呤抑制嘌呤的代謝，抑制淋巴細胞增殖療效與注射金制劑、環(huán)磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐漸加量至2.0~2.5mg/kd.d用藥2~3個月起效，最大療效需用藥6個月以上毒副作用大硫唑嘌呤抑制嘌呤的代謝，抑制淋巴細胞增殖環(huán)磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化細胞毒制劑治療嚴重的進展性RA患者有效嚴重的毒性作用：

病情惡化、感染用于進展性且對保守性治療無效的患者

或者伴有威脅生命的并發(fā)癥的患者

如：類風濕脈管炎RA患者環(huán)磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化細胞毒制劑米諾環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和活性，金屬蛋白酶參與RA的軟骨降解輕度抑制滑膜T細胞增殖和細胞因子的生成治療RA的輔助藥物100MG,Bid不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，眩暈、光敏感

較少：

肝毒性、狼瘡樣綜合癥米諾環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和活性，金屬蛋白酶參與RA的新型治療藥物免疫抑制劑：環(huán)孢素霉酚酸酯生物制劑：TNF-α抑制劑IL-1受體拮抗劑新型治療藥物免疫抑制劑：免疫抑制劑-環(huán)孢素改善RA癥狀、延緩關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞的進程不作為RA常規(guī)治療用于難治性RA或常規(guī)藥物治療無效的病例免疫抑制劑-環(huán)孢素改善RA癥狀、延緩關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞的進程免疫抑制劑-霉酚酸酯抗代謝藥物降低RA患者的RF滴度、關(guān)節(jié)腫脹和疼痛程度臨床試驗研究證明可用于RA的治療免疫抑制劑-霉酚酸酯抗代謝藥物生物制劑全新的治療RA途徑抑制TNF-α和IL-1

主要藥物：

可溶性TNF受體：依那西普Etanercept

抗TNF-α抗體：英夫利昔單抗Infliximab

阿達木單抗Adalimumab

IL-1受體拮抗劑：IL-1Ra

Anakinra(Kineret)生物制劑全新的治療RA途徑類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件生物制劑-依那西普Etanercept依那西普Etanercept:益塞普重組人TNF受體P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性可競爭性結(jié)合TNFα,可中和TNF的體內(nèi)活性,也可與淋巴毒素α結(jié)合而抗炎目前療效最為肯定的生物制劑生物制劑-依那西普Etanercept依那西普Etanerc生物制劑-依那西普Etanercept推薦方法:0.4mg/kg（最大25mg）,每周2次,皮下注射單獨使用能有效控制病情與MTX相比,療效相當,但病情改善更迅速,頭4個月內(nèi)有更多的病人達ACR20、ACR50和ACR70,副作用較少Etanercept+MTX治療RA病人的研究:不僅安全,而且比單用療效更好*ACR20反應(yīng)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善及下列5項中至少3項有20%的改善:休息痛,日常生活能力,醫(yī)生評價,病人評價,血沉或C反應(yīng)蛋白生物制劑-依那西普Etanercept推薦方法:0.4mg生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab英夫利昔單抗Infliximab:類克人/鼠嵌合單抗，僅保留小鼠免疫球蛋白的可變區(qū)可變區(qū)部分及細胞膜上的TNFα結(jié)合,阻斷炎癥反應(yīng)推薦用法：靜脈給藥,初始劑量為3mg/kg,然后第2和6周給藥(3-5mg/kg),以后每８周給藥１次,只有部分療效者可增量至10mg/kg或間隔縮短到每4周1次生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab英夫利昔單抗Inf生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab聯(lián)合甲氨蝶呤使用，降低產(chǎn)生人抗嵌和體抗體Infliximab+MTX治療對MTX耐藥的RA患者有效北美洲和歐洲進行的Infliximab＋MTX聯(lián)合治療的多中心臨床試驗提示對晚期RA有效生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab聯(lián)合甲氨蝶呤使用，生物制劑-阿達木單抗Adalimumab抗人TNF人源化單克隆抗體,人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物可特異性地與TNF-α結(jié)合，并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用，還對由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答起調(diào)控作用，使造成白細胞位移的粘連分子水平發(fā)升改變推薦用法：24mg/m2，每2周1次，皮下注射生物制劑-阿達木單抗Adalimumab抗人TNF人源化單克DBCATocilizumabp38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)脾酪氨酸激酶(Syk)Janus激酶(JAK)的抑制劑口服的生物制劑！F新型生物制劑DBCATocilizumabp38絲裂原活化蛋白激酶(MA緩解病情抗風濕藥小結(jié)藥物 起效(月)

劑量

給藥途徑

不良反應(yīng)柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃腸不耐受,偶骨髓抑制口服來氟米特1-3

10-20mgQd腹瀉,瘙癢,轉(zhuǎn)氨酶升高,脫發(fā),皮疹口服

羥氯喹2-40.2gBid頭暈,頭痛,皮疹,視網(wǎng)膜毒性,心肌損害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃腸道癥狀,口腔炎,皮疹,脫發(fā),骨髓抑制,肝毒性,肺間質(zhì)變口服肌注靜注緩解病情抗風濕藥小結(jié)藥物 起效(月)緩解病情抗風濕藥小結(jié)金諾芬4-63mgQd-Bid腹瀉常見口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板減少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,發(fā)熱,胃腸道癥狀,肝功異常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味覺障礙,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服藥物起效(月)劑量給藥途徑

不良反應(yīng)緩解病情抗風濕藥小結(jié)金諾芬4-63mgQd-Bid腹緩解病情抗風濕藥小結(jié)Etanercept數(shù)天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX數(shù)天-4周,3-10mg1/4-8周米諾環(huán)素1-3月100mg2/日環(huán)孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)

藥物

起效維持劑量緩解病情抗風濕藥小結(jié)Etanercept數(shù)DMARDs藥物選擇輕至中度病情者（病程早期、病情低度多動，不伴有不良預(yù)后因素）首選：HCQ\SSZHCQ不需要實驗室監(jiān)測（眼底檢查）SSZ定期血象檢查1~6月內(nèi)出現(xiàn)明顯療效，否則更換治療方案MTX可作為首選DMARDs

特別是RF陽性和有侵蝕性病變或關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等的患者DMARDs藥物選擇輕至中度病情者（病程早期、病情低度多動DMARDs藥物選擇重度病情者（病情活動且伴有不良預(yù)后因素）：初始治療：MTX或來氟米特或聯(lián)合治療抗體治療難治性、頑固性：

聯(lián)合DMARDs/抗體制劑CsADMARDs藥物選擇重度病情者（病情活動且伴有不良預(yù)后因素糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)三線治療藥物抗炎、免疫抑制作用治療“雙刃劍”

用法得當可有效減輕炎癥、緩解病情

否則引起明顯不良反應(yīng)濫用？？不用？？糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)三線治療藥物濫用？？不用？？糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識可靠、有效和迅速的藥物:緩解疼痛和晨僵優(yōu)于NSAIDs三大原則早期使用:病程<2年小劑量使用:2.5-10mg/d掌握適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識可靠、有效和迅速的藥物:緩?fù)扑]專家一致性推薦等級1在早期RA(或疑似RA)的患者，應(yīng)用口服GC治療，條件為：

應(yīng)用低或中等劑量

活動性疾病的患者NASIDs和/或局部治療無效后

聯(lián)合DMARD做化療

在特定階段應(yīng)用，如等待DMARD完全起效時起橋梁作用，但當臨床病情允許時，應(yīng)逐漸減量或停用85.9A2當口服GC用來控制確診RA時（或疑似RA），必須

在用藥開始前聽從風濕病專家意見83.2D3當口服GC用來控制確診RA時（或疑似RA），在長期治療中劑量不能超過每日0.1mg/kg，如果劑量不能使癥狀得到充分控制，應(yīng)考慮DMARD藥物74.1A糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識JointBoneSpine,2010,推薦專家推薦1在早期RA(或疑似RA)的患者，應(yīng)用口推薦專家一致性推薦等級4.當達到RA病情完全緩解時，停止GC是主要的治療目標90.3D5.當口服GC治療RA多關(guān)節(jié)炎時，劑量不超過每日0.5mg/kg，一或兩周后快速減量；如果治療無效或再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，必須改變DMARD用藥方案89.4C6.在單關(guān)節(jié)炎RA患者或少關(guān)節(jié)炎患者中，可應(yīng)用關(guān)節(jié)內(nèi)GC治療98.0AJointBoneSpine,2010,激素在RA治療中地位推薦專家推薦4.當達到RA病情完全緩解時，停止GC是主糖皮質(zhì)激素用法口服小劑量治療關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射大劑量靜脈沖擊糖皮質(zhì)激素用法口服小劑量治療小劑量糖皮質(zhì)激素治療用法：

相當于潑尼松2.5~10mg/d當癥狀得到穩(wěn)定控制后開始減量緩慢減量顯著減輕關(guān)節(jié)腫脹和壓痛改善患者精神狀態(tài)長期口服小劑量糖皮質(zhì)劑量可延緩RA的骨質(zhì)損害進展速度小劑量糖皮質(zhì)激素治療用法：關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療滑膜炎癥狀較重、受累關(guān)節(jié)少、糖皮質(zhì)激素全身治療有禁忌的患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效糖皮質(zhì)激素注射劑量根據(jù)關(guān)節(jié)大小而定<4次/年

注射間隔>4w，負重關(guān)節(jié)至少8~12周關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療滑膜炎癥狀較重、受累關(guān)節(jié)少、糖皮質(zhì)大劑量靜脈沖擊

降低滑液中多形核細胞、淋巴細胞、免疫復(fù)合物和C反應(yīng)蛋白水平重癥RA患者需要得到迅速控制時甲潑尼龍靜脈沖擊：1g/d×3

可使病情緩解3~76周

無長期療效，不延緩病情大劑量靜脈沖擊

降低滑液中多形核細胞、淋巴細胞、免疫復(fù)合物和糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)針對長期口服糖皮質(zhì)激素：常見不良反應(yīng)嚴重不良反應(yīng)：

免疫抑制

水鈉潴留

驚厥、低血壓，心律失常

消化性潰瘍或穿孔等特別注意：骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)針對長期口服糖皮質(zhì)激素：植物藥常用藥物：

雷公藤白芍總苷正清風痛寧對緩解關(guān)節(jié)腫痛、晨僵有較好作用長期緩解病變的作用尚待進一步研究植物藥常用藥物：類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療RA治療目標防止和控制關(guān)節(jié)破壞

阻止功能喪失

減少疼痛RA治療目標防止和控制關(guān)節(jié)破壞治療策略傳統(tǒng)“金字塔”治療策略一線藥物→二線藥物→三線藥物聯(lián)合療法策略 治療策略傳統(tǒng)“金字塔”治療策略傳統(tǒng)金字塔途徑其他實驗性藥物和其他細胞毒性制劑羥氯喹、金制劑教育、休息、鍛煉；社會服務(wù)；水楊酸鹽或其他NSAID青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤代表病情惡化傳統(tǒng)金字塔途徑其他實驗性藥物和其他細胞毒性制劑羥氯喹、金制劑傳統(tǒng)“金字塔”途徑基于“RA是一種緩慢進展的良性疾病而不構(gòu)成生命威脅”假說問題：1、多數(shù)RA并不是良性疾病2、NSAID具有明顯的毒副作用3、DMARD的毒性并沒有想象的那樣大4、金字塔途徑對疾病進展中的關(guān)節(jié)功能、臨床和放射學表現(xiàn)影響不大

AmericanCollegeofRheumatologySubcommitteeonRheumatoidArthrittisGuidelines.Guidelinesforthemanagementofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum2002;46;328傳統(tǒng)“金字塔”途徑基于“RA是一種緩慢進展的良性疾病而不構(gòu)成傳統(tǒng)“金字塔”途徑5、病理生理研究結(jié)果顯示：類風濕性關(guān)節(jié)炎在病初18個月或2年內(nèi)進展最為明顯特別是RF陽性的患者，金字塔方案往往使活動期或進展期患者失去早期治療的機會，關(guān)節(jié)損傷發(fā)生率增高傳統(tǒng)“金字塔”途徑5、病理生理研究結(jié)果顯示：目前治療原則1、早期治療

早期應(yīng)用，慢作用抗風濕藥SAARD/緩解病情抗風濕藥DMARDs2、聯(lián)合治療

重癥患者聯(lián)合應(yīng)用兩種以上藥物目前治療原則1、早期治療目前治療原則3、治療方案個體化

全面評價和綜合分析患者全身情況和病情，選擇個體化治療藥物、治療方案和藥物劑量4、功能鍛煉

應(yīng)用理療、按摩、日?；顒佑柧毜?，改善血液循環(huán)，使肌肉放松，關(guān)節(jié)腫、痛消退目前治療原則3、治療方案個體化早期治療早期治療緩解病情抗風濕藥應(yīng)用時機晚期發(fā)病窗口期致殘或死亡早期4-12個月出現(xiàn)MRI/X線證據(jù)緩解病情抗風濕藥應(yīng)用時機晚期發(fā)病窗口期致殘或死亡早期4-1聯(lián)合治療策略NSAID+DMARDNSAID提供迅速的抗炎和有效的鎮(zhèn)痛DMARD抑制或延緩疾病病程RA診斷頭3個月內(nèi)開始使用DMARD治療聯(lián)合不同作用機制的DMARD聯(lián)合治療策略NSAID+DMARDDMARDs聯(lián)合治療常用的聯(lián)合治療方案：MTX+SSZMTX+HCQMTX+SSZ+HCQMTX+SSZ+金制劑MTX+HCQ+青霉胺DMARDs聯(lián)合治療常用的聯(lián)合治療方案：類風濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療MTX占有很重要的地位,用于所有聯(lián)合方案療效肯定,服用方便,價格便宜,是首選藥物RA聯(lián)合方案中必有MTX類風濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療MTX占有很重要的地位,用于所有聯(lián)合方類風濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療北美最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+HCQ歐洲最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+SSP歐美最普遍的三聯(lián)用藥:MTX+HCQ+SSP我們最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+來氟米特,MTX+青霉胺類風濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療北美最常用的兩聯(lián)用藥:MTX+HCQ類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件定期評估疾病活動性與療效早期確定RA診斷記錄疾病活動和損傷的基線值評估預(yù)后治療效果好病情活動性降低療效差（最大劑量治療3個月后病情持續(xù)活動）癥狀性或者結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)破壞多種DMARDs治療失敗手術(shù)治療初始治療（1）改變或增加DMARDs治療（2）定期評估疾病活動性與療效早期確定RA診斷治療效果好療效差癥狀（1）初始治療開始治療病人教育3個月內(nèi)開始DMARDs治療視情況選用NSAIDs視情況局部或口服小劑量皮質(zhì)激素理療、職業(yè)療法（1）初始治療開始治療RA療效評價和臨床緩解標準療效評價：采用美國風濕病協(xié)會制定的ACR20、ACR50、ACR70評價標準ACR20：ACR20反應(yīng)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善及下列5項中至少3項有20%的改善:

-疼痛VAS評分 -疾病總體狀況醫(yī)生評價VAS評分 -疾病總體狀況患者評價VAS評分 -健康評價問卷HAQ評分 -血沉或C反應(yīng)蛋白RA療效評價和臨床緩解標準療效評價：采用美國風濕病協(xié)會制定的RA療效評價和臨床緩解標準臨床緩解標準：①晨僵時間<15分鐘②無乏力③無關(guān)節(jié)痛④活動時無關(guān)節(jié)壓痛或疼痛⑤軟組織或者腱鞘無腫脹⑥紅細胞沉降率（魏氏法）:女性<30mm/1h，男性<30mm/1h至少達到以上六項中的五項，并且持續(xù)至少2個月，且無血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎或無法解釋的近期體重減輕或發(fā)燒RA療效評價和臨床緩解標準臨床緩解標準：

一線藥:傾向性COX2

(NSAIDs)抑制劑RA患者的常規(guī)治療路線

第一階段第二階段第三階段第四階段(緩解癥狀)(緩解病變)(鞏固治療)(維持治療)維持量或停用

二線藥:

前1-2周不用(DMARDs)

足量多種聯(lián)合治療

其他措施:

局部治療功能鍛煉功能鍛煉隨診免疫吸附外用藥小劑量激素小劑量激素植物藥

(帕夫林,正清風痛寧)減量停用或偶爾用1或2種維持一線藥:傾向性COX2RA患者的常規(guī)治療路線第重點內(nèi)容熟悉類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)掌握類風濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物分類及各類藥物的治療特點掌握常用治療藥物的臨床地位、主要不良反應(yīng)、臨床監(jiān)測重點掌握類風濕關(guān)節(jié)炎的治療原則理解類風濕關(guān)節(jié)炎的治療策略重點內(nèi)容熟悉類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)謝謝！謝謝！類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療聶小燕2012.12.20北京大學藥學院臨床藥學系82801701-236類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療聶小燕自身免疫病不同系統(tǒng)疾病自身免疫病舉例結(jié)締組織疾病皮肌炎,硬皮病,類風濕關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡神經(jīng)肌肉疾病重癥肌無力，多發(fā)性硬化，脫髓鞘疾病內(nèi)分泌性疾病慢性甲狀腺炎，青少年型糖尿病，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮消化系統(tǒng)疾病惡性貧血與萎縮性胃炎,慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎,慢性活動性肝炎泌尿系統(tǒng)疾病自身免疫性腎小球腎炎,肺腎出血性綜合征血液系統(tǒng)疾病自身免疫性溶血性貧血,特發(fā)性血小板減少性紫癜,特發(fā)性白細胞減少癥自身免疫病不同系統(tǒng)疾病自身免疫病舉例結(jié)締組織疾病皮肌炎,硬皮主要內(nèi)容類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)類風濕關(guān)節(jié)炎的治療：類風濕關(guān)節(jié)炎的常用治療藥物類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要內(nèi)容類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)流行病學與疾病特點病因與發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查和輔助檢查診斷標準類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床基礎(chǔ)流行病學與疾病特點嚴重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death經(jīng)濟損失－Dollarlost藥物中毒－Drugtoxicity嚴重危害人類健康的“5D”典型代表殘疾－Disabi類風濕關(guān)節(jié)炎Rheumatoidarthritis,RA是一種常見的以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖卟“l(fā)病率22-60/10萬，可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰在30-50歲，女性多發(fā)。類風濕關(guān)節(jié)炎Rheumatoidarthritis,RA類風濕關(guān)節(jié)炎疾病特點：1、潛在多關(guān)節(jié)變形

侵犯多個關(guān)節(jié)，常以手足小關(guān)節(jié)起病

呈對稱性2、廣泛的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎疾病特點：病因與發(fā)病機制抗原驅(qū)動、T細胞介導(dǎo)及遺傳相關(guān)的自身免疫病中心環(huán)節(jié)：感染因素和自身免疫反應(yīng)感染因素：最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與類風濕關(guān)節(jié)炎自身蛋白的交叉免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌:65KD熱休克蛋白的一段9個氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及Ⅱ型膠原α1鏈有相同序列EB病毒、細小病毒、其他（巨細胞病毒、肝炎病毒…)病因與發(fā)病機制抗原驅(qū)動、T細胞介導(dǎo)及遺傳相關(guān)的自身免疫病病因與發(fā)病機制易感性因素：

遺傳性HLA-DQ

內(nèi)分泌因素環(huán)境因素

寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙、精神刺激病因與發(fā)病機制易感性因素：臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)：疲乏、無力、低熱、納差、體重減輕、四肢麻木、手指發(fā)涼、貧血等癥狀臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)1、疼痛及壓痛：持續(xù)性和對稱性2、腫脹3、晨僵4、關(guān)節(jié)畸形5、骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累的分布環(huán)杓關(guān)節(jié)10%肩鎖關(guān)節(jié)50%顳頜關(guān)節(jié)30%近端指間和掌指關(guān)節(jié)90%頸椎40%肩關(guān)節(jié)60%胸鎖關(guān)節(jié)30%髖關(guān)節(jié)50%肘關(guān)節(jié)50%膝關(guān)節(jié)80%腕關(guān)節(jié)80%跖趾關(guān)節(jié)90%踝和距骨下關(guān)節(jié)80%類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累的分布環(huán)杓關(guān)節(jié)10%肩鎖關(guān)節(jié)50%臨床表現(xiàn)晨僵：

是反映全身炎癥嚴重程度的指標

休息時水腫液蓄積在炎性組織中遷延不愈或反復(fù)發(fā)作者，侵犯至關(guān)節(jié)軟骨及周圍組織致關(guān)節(jié)脫位畸形，典型的指間關(guān)節(jié)屈曲呈“鈕扣花”樣。臨床表現(xiàn)晨僵：類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形手紐扣花樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)屈曲，遠端指間關(guān)節(jié)過伸類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形手紐扣花樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)屈曲，類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形天鵝頸樣畸形:遠端指間關(guān)節(jié)屈曲,近端指間關(guān)節(jié)過伸類風濕關(guān)節(jié)炎晚期的關(guān)節(jié)畸形天鵝頸樣畸形:遠端指間關(guān)節(jié)屈曲,近臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變：1、類風濕結(jié)節(jié)2、血管炎：重癥RA患者3、心臟損害、胸膜和肺損害4、腎損害5、神經(jīng)系統(tǒng)損害6、淋巴結(jié)病7、其他臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外病變：類風濕結(jié)節(jié)類風濕結(jié)節(jié)實驗室檢查和輔助檢查1、血清及細胞學檢查2、滑液3、影像學檢查4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢實驗室檢查和輔助檢查1、血清及細胞學檢查1、血清及細胞學檢查特異性抗體：

類風濕因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗體,抗瓜氨酸合成蛋白抗體（ACPA抗體）,RA33抗體RF陽性者多伴關(guān)節(jié)外表現(xiàn)HLA-DR急性時相反應(yīng)物：C-反應(yīng)蛋白、血沉血液學改變：

貧血；病情活動時可有血小板升高1、血清及細胞學檢查特異性抗體：2、滑液多呈炎性特點早期患者滑液內(nèi)單個核細胞占多數(shù)補體C3水平多下降滑液內(nèi)可測出RF、免疫復(fù)合物等2、滑液多呈炎性特點3、影像學檢查X線：典型：關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)面模糊/毛糙

關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松晚期：關(guān)節(jié)間隙變窄，普遍性骨質(zhì)疏松CT:分辨關(guān)節(jié)間隙能力優(yōu)MRI：對早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞很有幫助

發(fā)病4個月即可通過MRI發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞的跡象3、影像學檢查X線：4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢關(guān)節(jié)鏡：微創(chuàng)手術(shù)，對診斷和治療均有價值針刺活檢：用于診斷4、關(guān)節(jié)鏡及針刺活檢關(guān)節(jié)鏡：微創(chuàng)手術(shù)，對診斷和治療均有價值診斷標準RA診斷標準(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)

2、3個或以上關(guān)節(jié)腫痛(持續(xù)≥6w)

3、腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)

4、對稱性關(guān)節(jié)炎(持續(xù)≥6w)

5、皮下結(jié)節(jié)6、類風濕因子陽性

7、手X線平片改變具備以上4條或以上者可確診為RA診斷標準RA診斷標準(ARA,1987)

1、晨僵至少1h(2010年ACR/EULAR關(guān)于RA新的分類標準

適用人群

至少有一個關(guān)節(jié)明確表現(xiàn)為滑膜炎（腫脹）

滑膜炎無法用其他疾病解釋RA分類標準評分系統(tǒng)（各項總和≥6分可以診斷RA）關(guān)節(jié)受累血清學（至少需要1條）1個大關(guān)節(jié)0RF和ACPA均陰性02~10個大關(guān)節(jié)1RF和/或ACPA低滴度陽性21~3個小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）2RF和/或ACPA高滴度陽性

3

4~10個小關(guān)節(jié)（伴或不伴大關(guān)節(jié)受累）3>10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)受累）5

急性時相反應(yīng)物（至少需要1條）癥狀持續(xù)時間CRP和ESR正常0<6周0

CRP或ESR異常1

≥6周1

2010年ACR/EULAR關(guān)于RA新的分類標準

適用人群類風濕關(guān)節(jié)炎的治療1、一般治療2、藥物治療3、免疫凈化4、干細胞移植5、外科治療

正規(guī)內(nèi)科治療無效

嚴重關(guān)節(jié)功能障礙類風濕關(guān)節(jié)炎的治療1、一般治療一般治療功能鍛煉：促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù)心理治療腫脹明顯者注意休息關(guān)節(jié)制動一般治療功能鍛煉：促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù)心理治療腫脹明顯者注意休息風濕關(guān)節(jié)炎常用治療藥物風濕關(guān)節(jié)炎常用治療藥物治療藥物非甾體抗炎藥緩解病情抗風濕藥及免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素植物藥治療藥物非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥NSAIDsNon-steroidanti-inflammatorydrugs傳統(tǒng)一線抗風濕藥抑制炎癥介質(zhì)的釋放和由此引起的炎癥反應(yīng)過程而發(fā)揮作用抗炎、止痛、消腫、退熱起效快，能在短時間內(nèi)緩解癥狀，不能阻止疾病的發(fā)展非甾體抗炎藥NSAIDsNon-steroidanti-iNSAIDs主要藥物：常用的NSAIDS:扶他林,萘普生,布洛芬傾向性COX2抑制劑:萘丁美酮(瑞力芬),尼美舒利,依托度酸選擇性COX2抑制劑:西樂葆(Celecoxib,塞來昔布),依托考昔(Etoricoxib)NSAIDs主要藥物：NSAIDs藥物的選擇基于以下因素選擇：不良反應(yīng)費用服藥是否方便、作用持續(xù)時間NSAIDs藥物的選擇基于以下因素選擇：根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物不同藥物耐受性因人而異服用最大劑量1~2周后判斷療效效果不佳可換另一種NSAIDs藥物避免口服兩種以上的NSAIDs根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物不同藥物耐受性因人而異根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物對具有發(fā)生嚴重胃腸不良反應(yīng)危險因素的患者：小劑量潑尼松代替NSAIDs用高選擇性的COX-2抑制劑使用NSAIDs與胃黏膜保護藥的聯(lián)合治療根據(jù)不良反應(yīng)選擇藥物對具有發(fā)生嚴重胃腸不良反應(yīng)危險因素的患者根據(jù)服用方法、持續(xù)時間選擇藥物短效類：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效類：酮洛芬、雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布長效類：萘丁美酮、美洛昔康根據(jù)服用方法、持續(xù)時間選擇藥物短效類：緩解病情抗風濕藥與免疫抑制劑又叫慢作用藥

Slow-actingantirheumaticdrugsSAARDs緩解病情抗風濕藥與免疫抑制劑類風濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展嚴重性

0病程(年)51015202530炎癥殘疾放射線KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.類風濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展嚴重性0病程(年)51015202緩解病情抗風濕藥DMARDsDiseasemodifyingantirheumaticdrugs傳統(tǒng)二線治療藥物及早使用能減緩或阻止關(guān)節(jié)的侵蝕及破壞起效緩慢，用藥1~6月后才出現(xiàn)明顯的臨床療效對疼痛的緩解作用較差常有各種不同毒副作用，應(yīng)密切觀察，定期進行實驗室檢查緩解病情抗風濕藥DMARDsDiseasemodifyin常用DMARDs藥物柳氮磺吡啶抗虐藥：氯喹、羥氯喹金制劑青霉胺細胞毒藥物：甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米諾環(huán)素新型治療藥物：環(huán)孢素、霉酚酸酯、生物制劑常用DMARDs藥物柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ舒腹捷、長建寧，維柳芬口服不易吸收的磺胺藥在腸微生物作用下分解成代謝物，較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同時抑制前列腺素的合成以及其他炎癥介質(zhì)白三烯的合成柳氮磺吡啶sulfasalazine,SSZ類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件柳氮磺吡啶SSZ減輕關(guān)節(jié)局部炎癥和晨僵，使血沉和C反應(yīng)蛋白下降，減緩滑膜的破壞小劑量開始治療，逐漸遞增至2~3g/d

第1周0.5~1g/d，分2次口服

用藥后1~3月可起效柳氮磺吡啶SSZ減輕關(guān)節(jié)局部炎癥和晨僵，使血沉和C反應(yīng)蛋白下柳氮磺吡啶SSZ常見：

胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、抑郁少見：

造血系統(tǒng)損害

治療頭3個月監(jiān)測血常規(guī)/2W，以后每月復(fù)查皮疹、肝損害不良反應(yīng)：通常耐受性良好柳氮磺吡啶SSZ常見：抗瘧藥antimalarials氯喹和羥氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈遞，致炎癥部位CD4+下調(diào)，抑制淋巴細胞功能等緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，減輕關(guān)節(jié)的組織結(jié)構(gòu)損傷適用于RA早期或非活動期抗瘧藥antimalarials氯喹和羥氯喹（HCQ）氯喹和羥氯喹口服吸收迅速，服藥3~4月達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度半衰期：羥氯喹40d，氯喹5~69d主要從腎臟排除尿液酸化時可增加排泄率（4-氨基喹啉類）氯喹和羥氯喹口服吸收迅速，服藥3~4月達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件氯喹和羥氯喹氯喹療效稍優(yōu)于羥氯喹

羥氯喹副作用?。?/3）起效較慢，治療2~4月后見效用法：小劑量開始，1~2周增至足量氯喹和羥氯喹氯喹療效稍優(yōu)于羥氯喹氯喹和羥氯喹不良反應(yīng)常見：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐皮疹眼部損害蓄積毒性

角膜蓄積（50%）

視網(wǎng)膜病變（高劑量、長期服用）

服藥期間至少每6個月做1次眼底檢查

加用促排泄藥：氯化銨、大量維生素C等氯喹和羥氯喹不良反應(yīng)常見：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐金制劑goldcompounds療效肯定，機制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對早期RA療效較好，抑制或緩解RA病程

對活動期也有較好的療效金制劑goldcompounds療效肯定，機制不明金制劑goldcompounds水溶性注射劑：

硫代蘋果酸金鈉

硫代葡萄糖金脂溶性口服制劑：

金諾芬（瑞得）起效緩慢：注射金3~6個月出現(xiàn)療效口服金4~6個月出現(xiàn)療效金制劑goldcompounds水溶性注射劑：金制劑goldcompounds注射劑：

不良反應(yīng)多（35%患者因ADR而停藥）

最常見：皮疹、口炎

嚴重：腎毒性（腎小球腎炎）

血液系統(tǒng)毒性

肝損害、結(jié)腸炎

肺損害，神經(jīng)毒性每2~4周檢查血尿常規(guī)

每1~2月檢查一次肝功能金制劑goldcompounds注射劑：金制劑goldcompounds口服制劑：不良反應(yīng)較注射劑少

最常見：

劑量相關(guān)的稀便、腹瀉

其他：

皮疹、口炎

造血系統(tǒng)毒性、肝腎損害肝腎疾病和血液病患者慎用金制劑金制劑goldcompounds口服制劑：青霉胺D-penicillamine,DPA使類風濕因子所含的二硫鍵斷裂而解聚，使類風濕因子滴度下降抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化、抗體生成減少抑制單胺氧化酶活性緩解關(guān)節(jié)癥狀、對關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也有較好療效青霉胺D-penicillamine,DPA青霉胺DPA金屬離子螯合劑口服吸收迅速，吸收受食物影響游離青霉胺T1/20.6h，結(jié)合青霉胺T1/240h起效晚，停藥后藥效維持時間長青霉胺DPA金屬離子螯合劑青霉胺DPA不良反應(yīng)：較多惡心、嘔吐皮疹、皮膚瘙癢口腔潰瘍味覺喪失/感覺金屬異味腎損害造血系統(tǒng)損害服藥開始6月內(nèi)，每月2次血尿常規(guī)；以后每月1次，每1~3月檢查肝功能老年患者慎用、腎功能不全者禁用青霉胺DPA不良反應(yīng)：較多甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細胞增殖和復(fù)制國內(nèi)外治療RA的首選藥物之一改善臨床指標，延緩受累關(guān)節(jié)的骨侵蝕進展甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氫葉酸還原酶抑制劑類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件甲氨蝶呤MTX口服吸收影響因素多，空腹服藥吸收后主要經(jīng)腎臟排泄血中MTX消失，在滑膜腔內(nèi)、骨中仍有高濃度的MTX起效相對較快，用藥3~8周后起效，6個月后達最大療效甲氨蝶呤MTX口服吸收影響因素多，空腹服藥甲氨蝶呤MTX的安全性不良反應(yīng)：肝轉(zhuǎn)氨酶增高惡心、嘔吐，口炎、腹瀉少見：可逆性骨髓抑制、肺炎、脫發(fā)、畸胎

定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能

小劑量恰當使用甲氨蝶呤較安全甲氨蝶呤MTX的安全性不良反應(yīng)：來氟米特leflunomide，LEF愛若華抗代謝性免疫抑制劑主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干擾DNA合成口服吸收后轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726,半衰期11-16天來氟米特leflunomide，LEF愛若華來氟米特MTX的補充治療不能耐受MTX或者屬于MTX禁忌時，來氟米特可作為MTX的替代單用MTX無效的頑固性RA病例合用MTX和來氟米特來氟米特MTX的補充治療來氟米特主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：惡心、腹瀉體重減輕過敏反應(yīng)短暫性肝轉(zhuǎn)氨酶升高可逆性脫發(fā)少見：血象改變劑量增加，療效和副作用均增加來氟米特主要不良反應(yīng)：硫唑嘌呤抑制嘌呤的代謝，抑制淋巴細胞增殖療效與注射金制劑、環(huán)磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐漸加量至2.0~2.5mg/kd.d用藥2~3個月起效，最大療效需用藥6個月以上毒副作用大硫唑嘌呤抑制嘌呤的代謝，抑制淋巴細胞增殖環(huán)磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化細胞毒制劑治療嚴重的進展性RA患者有效嚴重的毒性作用：

病情惡化、感染用于進展性且對保守性治療無效的患者

或者伴有威脅生命的并發(fā)癥的患者

如：類風濕脈管炎RA患者環(huán)磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥烷化細胞毒制劑米諾環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和活性，金屬蛋白酶參與RA的軟骨降解輕度抑制滑膜T細胞增殖和細胞因子的生成治療RA的輔助藥物100MG,Bid不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，眩暈、光敏感

較少：

肝毒性、狼瘡樣綜合癥米諾環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和活性，金屬蛋白酶參與RA的新型治療藥物免疫抑制劑：環(huán)孢素霉酚酸酯生物制劑：TNF-α抑制劑IL-1受體拮抗劑新型治療藥物免疫抑制劑：免疫抑制劑-環(huán)孢素改善RA癥狀、延緩關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞的進程不作為RA常規(guī)治療用于難治性RA或常規(guī)藥物治療無效的病例免疫抑制劑-環(huán)孢素改善RA癥狀、延緩關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞的進程免疫抑制劑-霉酚酸酯抗代謝藥物降低RA患者的RF滴度、關(guān)節(jié)腫脹和疼痛程度臨床試驗研究證明可用于RA的治療免疫抑制劑-霉酚酸酯抗代謝藥物生物制劑全新的治療RA途徑抑制TNF-α和IL-1

主要藥物：

可溶性TNF受體：依那西普Etanercept

抗TNF-α抗體：英夫利昔單抗Infliximab

阿達木單抗Adalimumab

IL-1受體拮抗劑：IL-1Ra

Anakinra(Kineret)生物制劑全新的治療RA途徑類風濕關(guān)節(jié)炎及其治療匯總課件生物制劑-依那西普Etanercept依那西普Etanercept:益塞普重組人TNF受體P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性可競爭性結(jié)合TNFα,可中和TNF的體內(nèi)活性,也可與淋巴毒素α結(jié)合而抗炎目前療效最為肯定的生物制劑生物制劑-依那西普Etanercept依那西普Etanerc生物制劑-依那西普Etanercept推薦方法:0.4mg/kg（最大25mg）,每周2次,皮下注射單獨使用能有效控制病情與MTX相比,療效相當,但病情改善更迅速,頭4個月內(nèi)有更多的病人達ACR20、ACR50和ACR70,副作用較少Etanercept+MTX治療RA病人的研究:不僅安全,而且比單用療效更好*ACR20反應(yīng)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善及下列5項中至少3項有20%的改善:休息痛,日常生活能力,醫(yī)生評價,病人評價,血沉或C反應(yīng)蛋白生物制劑-依那西普Etanercept推薦方法:0.4mg生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab英夫利昔單抗Infliximab:類克人/鼠嵌合單抗，僅保留小鼠免疫球蛋白的可變區(qū)可變區(qū)部分及細胞膜上的TNFα結(jié)合,阻斷炎癥反應(yīng)推薦用法：靜脈給藥,初始劑量為3mg/kg,然后第2和6周給藥(3-5mg/kg),以后每８周給藥１次,只有部分療效者可增量至10mg/kg或間隔縮短到每4周1次生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab英夫利昔單抗Inf生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab聯(lián)合甲氨蝶呤使用，降低產(chǎn)生人抗嵌和體抗體Infliximab+MTX治療對MTX耐藥的RA患者有效北美洲和歐洲進行的Infliximab＋MTX聯(lián)合治療的多中心臨床試驗提示對晚期RA有效生物制劑-英夫利昔單抗Infliximab聯(lián)合甲氨蝶呤使用，生物制劑-阿達木單抗Adalimumab抗人TNF人源化單克隆抗體,人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物可特異性地與TNF-α結(jié)合，并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用，還對由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答起調(diào)控作用，使造成白細胞位移的粘連分子水平發(fā)升改變推薦用法：24mg/m2，每2周1次，皮下注射生物制劑-阿達木單抗Adalimumab抗人TNF人源化單克DBCATocilizumabp38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)脾酪氨酸激酶(Syk)Janus激酶(JAK)的抑制劑口服的生物制劑！F新型生物制劑DBCATocilizumabp38絲裂原活化蛋白激酶(MA緩解病情抗風濕藥小結(jié)藥物 起效(月)

劑量

給藥途徑

不良反應(yīng)柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃腸不耐受,偶骨髓抑制口服來氟米特1-3

10-20mgQd腹瀉,瘙癢,轉(zhuǎn)氨酶升高,脫發(fā),皮疹口服

羥氯喹2-40.2gBid頭暈,頭痛,皮疹,視網(wǎng)膜毒性,心肌損害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃腸道癥狀,口腔炎,皮疹,脫發(fā),骨髓抑制,肝毒性,肺間質(zhì)變口服肌注靜注緩解病情抗風濕藥小結(jié)藥物 起效(月)緩解病情抗風濕藥小結(jié)金諾芬4-63mgQd-Bid腹瀉常見口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板減少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,發(fā)熱,胃腸道癥狀,肝功異常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味覺障礙,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服藥物起效(月)劑量給藥途徑

不良反應(yīng)緩解病情抗風濕藥小結(jié)金諾芬4-63mgQd-Bid腹緩解病情抗風濕藥小結(jié)Etanercept數(shù)天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX數(shù)天-4周,3-10mg1/4-8周米諾環(huán)素1-3月100mg2/日環(huán)孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)

藥物

起效維持劑量緩解病情抗風濕藥小結(jié)Etanercept數(shù)DMARDs藥物選擇輕至中度病情者（病程早期、病情低度多動，不伴有不良預(yù)后因素）首選：HCQ\SSZHCQ不需要實驗室監(jiān)測（眼底檢查）SSZ定期血象檢查1~6月內(nèi)出現(xiàn)明顯療效，否則更換治療方案MTX可作為首選DMARDs

特別是RF陽性和有侵蝕性病變或關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等的患者DMARDs藥物選擇輕至中度病情者（病程早期、病情低度多動DMARDs藥物選擇重度病情者（病情活動且伴有不良預(yù)后因素）：初始治療：MTX或來氟米特或聯(lián)合治療抗體治療難治性、頑固性：

聯(lián)合DMARDs/抗體制劑CsADMARDs藥物選擇重度病情者（病情活動且伴有不良預(yù)后因素糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)三線治療藥物抗炎、免疫抑制作用治療“雙刃劍”

用法得當可有效減輕炎癥、緩解病情

否則引起明顯不良反應(yīng)濫用？？不用？？糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)三線治療藥物濫用？？不用？？糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識可靠、有效和迅速的藥物:緩解疼痛和晨僵優(yōu)于NSAIDs三大原則早期使用:病程<2年小劑量使用:2.5-10mg/d掌握適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識可靠、有效和迅速的藥物:緩?fù)扑]專家一致性推薦等級1在早期RA(或疑似RA)的患者，應(yīng)用口服GC治療，條件為：

應(yīng)用低或中等劑量

活動性疾病的患者NASIDs和/或局部治療無效后

聯(lián)合DMARD做化療

在特定階段應(yīng)用，如等待DMARD完全起效時起橋梁作用，但當臨床病情允許時，應(yīng)逐漸減量或停用85.9A2當口服GC用來控制確診RA時（或疑似RA），必須

在用藥開始前聽從風濕病專家意見83.2D3當口服GC用來控制確診RA時（或疑似RA），在長期治療中劑量不能超過每日0.1mg/kg，如果劑量不能使癥狀得到充分控制，應(yīng)考慮DMARD藥物74.1A糖皮質(zhì)激素在RA治療中作用的再認識JointBoneSpine,2010,推薦專家推薦1在早期RA(或疑似RA)的患者，應(yīng)用口推薦專家一致性推薦等級4.當達到RA病情完全緩解時，停止GC是主要的治療目標90.3D5.當口服GC治療RA多關(guān)節(jié)炎時，劑量不超過每日0.5mg/kg，一或兩周后快速減量；如果治療無效或再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，必須改變DMARD用藥方案89.4C6.在單關(guān)節(jié)炎RA患者或少關(guān)節(jié)炎患者中，可應(yīng)用關(guān)節(jié)內(nèi)GC治療98.0AJointBoneSpine,2010,激素在RA治療