心血管藥理-心律失常課件

第19章—第23章心血管系統(tǒng)藥理1心律失常(arrhythmia):

由于沖動起源、沖動傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。區(qū)別:心率心律第十九章抗心律失常藥2緩慢型快速型竇性過緩傳導(dǎo)阻滯室上性心動過速室性心動過速早搏過速顫動心律失常的類型心律失常3緩慢型：以M受體阻斷藥和受體激動藥治療快速型:以“抗心律失常藥”治療5

第一節(jié)

心臟電生理學(xué)基礎(chǔ)正常心肌細(xì)胞膜電位1.靜息膜電位膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV,極化狀態(tài)2.動作電位(AP)

心肌細(xì)胞興奮時，發(fā)生除極和復(fù)極而形成，分為5個時相

0相：除極，Na+快速內(nèi)流；慢反應(yīng)細(xì)胞為Ca+內(nèi)流。

1相：快速復(fù)極初期，K+短暫外流。

2相：平臺期，Ca+及少量Na+內(nèi)流與K+外流。63相：快速復(fù)極末期，K+外流。4相：靜息期，排出Na+、Ca2+,攝入K+；慢反應(yīng)細(xì)胞靜息膜電位不穩(wěn)定，Ca2+內(nèi)流致自動除極。動作電位時程：０至３相的時程合稱為APD(actionpotentialduration,APD)

100ms0mV-85mV0123478☆自律細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)和浦肯野細(xì)胞、希氏束、房室交界，興奮性、傳導(dǎo)性、自律性，無收縮性☆非自律細(xì)胞：心房和心室肌細(xì)胞，收縮作用，興奮性、傳導(dǎo)性，無自律性心肌細(xì)胞分類按照電生理特性1012自動除極加快、閾電位水平下移或最大舒張電位上移使自律性提高。自動除極的速率快，達(dá)到閾電位的時間短，單位時間內(nèi)發(fā)生興奮的次數(shù)多，自律性就高。閾電位水平下移或最大舒張電位上移，膜電位和閾電位之間的差距減小，自律性升高。影響心肌自律性的因素141.靜息電位水平：靜息電位（在自律細(xì)胞，則為最大復(fù)極電位）絕對值減小時，距離閾電位的差距就減小，興奮性增高。反之，興奮性降低。2.閾電位水平：閾電位水平下移，則和靜息電位之間的差距減小，引起興奮所需的刺激閾值減小，興奮性增高。反之亦然。3.鈉通道性狀：備用、激活、失活取決于當(dāng)時的膜電位以及有關(guān)的時間進(jìn)程

影響心肌興奮性的因素15傳導(dǎo)的快慢：主要受0期除極的最大速率、靜息膜電位（或MDP）和閾電位水平的影響。

在一定范圍內(nèi)，膜電位負(fù)值越大，0期除極的速率越快，興奮的傳導(dǎo)越快；反之則慢。膜反應(yīng)性：興奮前膜電位水平與刺激所激發(fā)的0期除極最大速率（0相上升最大速率）之間的關(guān)系。

影響膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)性的因素16膜反應(yīng)性膜電位0相上升速度幅度高大快高低小慢低影響膜反應(yīng)性的因素171820心律失常的發(fā)生機(jī)制1.沖動形成障礙-自律性增高2.觸發(fā)活動、后除極3.沖動傳導(dǎo)障礙-折返4.基因缺陷21（二）沖動傳導(dǎo)障礙——折返激動1.折返（reentry）指一次沖動下傳后，經(jīng)另一通路折回原處，再次興奮原已興奮過的心肌，甚至反復(fù)運(yùn)行，引起快速型心律失常。形成原因：

1）存在解剖學(xué)環(huán)路，如房室連接旁路。

2）環(huán)路中各部不應(yīng)期不一致。

3）環(huán)路中有部位傳導(dǎo)性下降或單向傳導(dǎo)阻滯

4）細(xì)胞間耦聯(lián)改變，如急性心肌梗死。23折返形成機(jī)制正常沖動傳導(dǎo)單向阻滯和折返A(chǔ)支B支C支A支B支2426（四）基因缺陷

Q-T間期延長綜合征，出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速并發(fā)生暈厥和猝死。27心律失常發(fā)生機(jī)制連續(xù)折返（心動過速）沖動形成異常沖動傳導(dǎo)異常異常自律機(jī)制形成單純傳導(dǎo)障礙（減慢、阻滯）折返激動基因缺陷自律細(xì)胞4相除極斜率增加

非自律細(xì)胞出現(xiàn)異常自律性單次折返（早搏）觸發(fā)活動

——后除極正常自律

機(jī)制改變28C增大最大舒張電位D延長動作電位時程A降低4項斜率B提高閾電位降低自律性的機(jī)制30（二）減少后除極減少早后除極：縮短APD藥如利多卡因減少遲后除極：Ca2+、Na+通道阻滯藥（三）消除折返改變傳導(dǎo)性：β受體拮抗藥、Ca2+通道阻滯藥，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，消除房室結(jié)折返。延長ERP：

Na+、K+通道阻滯藥延長快反應(yīng)細(xì)胞的ERP;Ca2+通道阻滯藥延長慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP。

31抗心律失常藥的分類Ⅰ類：鈉通道阻滯藥：ⅠA類—適度阻滯鈉通道奎尼?、馚類—輕度阻滯鈉通道利多卡因ⅠC類—明顯阻滯鈉通道氟卡尼Ⅱ類：β腎上腺素受體拮抗藥普萘洛爾Ⅲ類：延長動作電位時程藥胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥維拉帕米32

常用抗心律失常藥一、I類鈉通道阻滯（一）IA類1）適度阻滯鈉通道,不同程度抑制K+和Ca2+通道，降低0相上升速度，延長復(fù)極過程（ERP延長明顯）2）多屬廣譜抗心律失常藥3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺33奎尼丁quinidine藥理作用：與鈉通道蛋白質(zhì)結(jié)合而阻滯之，適度抑制Na+內(nèi)流。①降低自律性；②減慢傳導(dǎo)速度；③延長APD、ERP；④負(fù)性肌力作用；⑤對植物神經(jīng)的影響（M受體和α受體阻斷作用）。ⅠA類34[臨床應(yīng)用]適用于各種快速型心律失常。

1.心房顫動和撲動(轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防)2.室上性和室性心動過速(轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防)3.頻發(fā)室上性和室性早搏(治療)特點：廣譜、作用迅速、療效顯著，但安全范圍小、不良反應(yīng)多，限制了其應(yīng)用。35[不良反應(yīng)]

安全范圍小，1/3發(fā)生不良反應(yīng)；血藥濃度達(dá)8g/ml時可出現(xiàn)毒性反應(yīng)1.胃腸道2.金雞納反應(yīng)頭痛頭暈惡心耳鳴視力模糊3.心臟毒性嚴(yán)重房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯奎尼丁暈厥或猝死意識喪失、抽搐、呼吸停止、嚴(yán)重心律失常甚至死亡，心電圖證實尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速或室顫。藥物相互作用：藥酶誘導(dǎo)劑加快代謝36普魯卡因胺procainamide藥理作用：對心肌的藥理作用與奎尼丁相似，但無明顯阻斷植物神經(jīng)作用。體內(nèi)過程：肝中代謝為N-乙酰普魯卡因胺，乙?；瘋€體差異。臨床應(yīng)用：臨床主要用于室性心律失常。不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)。心血管反應(yīng)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合癥。ⅠA類37（二）IB類藥物

1）輕度阻滯鈉通道，輕度降低0相上升速率，降低自律性，縮短或不影響APD。

2）多屬窄譜抗心律失常藥

3）主治室性心律失常

4）藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、 阿普林定、妥卡尼等其中苯妥英鈉是洋地黃類藥物中毒引起心律失常首選藥。38利多卡因lidocaine藥理作用：對激活、失活狀態(tài)Na+通道均有阻滯（浦氏纖維、心室?。┳饔?，靜息狀態(tài)作用解除。對除極化型組織鈉通道阻滯強(qiáng)。降低自律性，降低缺血組織的傳導(dǎo)性，防止折返?？s短APD。ⅠB類394041[體內(nèi)過程]

不宜口服給藥，需靜脈滴注。[臨床應(yīng)用]

室性快速型心律失常，心臟手術(shù)、急性心肌梗死、強(qiáng)心苷中毒所致的室性心動過速或室顫。

不良反應(yīng)：較少42苯妥英鈉phenytoin藥理作用：與利多卡因相似；作用希-蒲系統(tǒng)，降低自律性，與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷所致的遲后除極及觸發(fā)活動。臨床應(yīng)用：室性心律失常，對強(qiáng)心苷中毒者更有效。不良反應(yīng)：中樞系統(tǒng)、心律失常、致畸等。ⅠB類43（三）IC類藥物1）明顯阻滯鈉通道，顯著降低AP的0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)性最明顯。2）屬廣譜抗心律失常藥，對消除室性早搏效果好3）有較明顯的致心律失常作用4）藥物：普羅帕酮、氟卡尼44普羅帕酮propafenone藥理作用：明顯阻滯鈉通道，減慢傳導(dǎo)，延長ERP、APD，負(fù)性肌力作用。降低浦肯野纖維及心室肌的自律性。臨床應(yīng)用：室上性、室性期前收縮或心動過速，預(yù)激綜合征。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐等，心律失常，禁用于心源性休克、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯。ⅠC類45氟卡尼flecainide藥理作用：明顯阻滯鈉通道，降低心房、希-浦系統(tǒng)0相上升速率而減慢傳導(dǎo)，延長室旁路傳導(dǎo)，抑制4相鈉內(nèi)流降低自律性。臨床應(yīng)用：廣譜抗心律失常藥。室上性、室性心律失常。不良反應(yīng)：心律失常、惡心、眩暈。ⅠC類46二、Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥1.機(jī)制：阻斷心臟β受體2.抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流、L-鈣電流。降低自律性（減慢4相除極速率），減慢傳導(dǎo)性（降低0相上升速率）。3.用于房室結(jié)折返形成的心律失常或交感神經(jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)的心律失常。4.藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等

47普萘洛爾propranolol藥理作用：①降低自律性：竇房結(jié)、心房、蒲肯耶纖維，抑制兒茶酚胺引起的遲后除極；②減慢傳導(dǎo)速度；③延長不應(yīng)期。臨床應(yīng)用：主要用于室上性心律失常，尤其適用于治療與交感神經(jīng)興奮有關(guān)竇性心動過速。Ⅱ類附：Ⅱ類阿替洛爾atenolol艾司洛爾esmolol48三、Ⅲ類延長動作電位時程藥1.機(jī)制：抑制K+外流,延長APD和ERP。2.屬廣譜抗心律失常藥。3.主治：預(yù)激綜合征。4.藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。5.過度延長APD易誘發(fā)早后除極，甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。49[藥理作用]

阻滯K+通道，Na+通道和Ca2+通道也抑制，非競爭性阻斷、受體，廣譜抗心律失常藥。

1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自律性和傳導(dǎo)性。

2.顯著延長心房和浦氏纖維的APD和ERP，延長Q－T間期和QRS波。

3.擴(kuò)張血管和冠脈，減少心肌耗氧。胺碘酮amiodaroneⅢ類50[體內(nèi)過程]

口服和靜注均可，口服吸收慢，生物利用度40%。肝臟代謝，t1/2長達(dá)數(shù)周。[應(yīng)用]廣譜抗心律失常藥（由于其不良反應(yīng)，僅用于頑固性心律失常）。治療伴預(yù)激綜合征的心動過速效果較好（有效率>90％）。但對房性早搏稍差。51[不良反應(yīng)]1.常見竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。2.長期用可見角膜褐色微粒沉著，停藥可逐漸消退。3.少數(shù)有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，肝壞死。4.個別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期測肺功能，肺部X光檢查。5.監(jiān)測血清T3、T4。52作用鈣通道亞型Ⅰ：選擇性作用于L型鈣通道；Ⅱ：選擇性作用其它型鈣通道；Ⅲ：非選擇性。應(yīng)用時間第一代：心血管療效好，穩(wěn)定性差、第二代：高度血管選擇性；第三代：半衰期長，作用持久。鈣通道阻滯藥53鈣通道阻滯藥—藥理作用對心肌作用：①負(fù)性肌力；②負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。對平滑肌作用：①舒張血管平滑肌。②其他平滑肌：胃腸道、子宮、輸尿管、支氣管?？箘用}硬化作用。對紅細(xì)胞、血小板作用：①增加紅細(xì)胞變形能力，降低血粘度；②抑制血小板集聚。對腎臟的保護(hù)作用。54高血壓心絞痛：變異型、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心律失常腦血管疾病。其他：雷諾病、支哮、動脈粥樣硬化等。鈣通道阻滯藥—臨床應(yīng)用55四、Ⅳ類鈣通道阻滯藥1.機(jī)制：抑制L-鈣電流，阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流2.對竇房結(jié)房室結(jié)：降低自律性，減慢傳導(dǎo)，延長ERP,減少遲后除極。3.屬窄譜抗心律失常藥，對室上性心律失常療效較好。4.藥物：維拉帕米、地爾硫卓等56維拉帕米verapamil藥理作用：鈣通道阻滯藥；①降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性；②減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度；③延長慢反應(yīng)細(xì)胞ERP。臨床應(yīng)用：常用于治療室上性心律失常，對室性心律失常少用，為陣發(fā)性室上性心動過速首選藥。Ⅳ類57[不良反應(yīng)]

1.口服較安全，靜脈給藥可能引起血壓降低，暫時竇性停搏，合用普萘洛爾更易發(fā)生。2.病竇綜合征、Ⅱ一Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用。3.老年人，腎功能不良者慎用。58心律失常類型首選藥竇性心動過速病因治療——心得安房顫、房撲轉(zhuǎn)律——奎尼丁降低心室率—強(qiáng)心苷房早心得安陣發(fā)性室上速維拉帕米急性心梗