2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-第七章-染色體病-36

第七章染色體病商璇,PhD,講師,教學(xué)秘書(shū)Email：shang80@辦公室電話(diànhuà)：61648510手機(jī)礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室第一頁(yè)，共八十五頁(yè)。第一節(jié)正常(zhèngcháng)核型第二頁(yè)，共八十五頁(yè)。一、人類(lèi)(rénlèi)染色體的形態(tài)染色(rǎnsè)單體次級(jí)(cìjí)縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)端粒(異染色質(zhì)區(qū))隨體柄(次級(jí)縊痕)著絲粒(初級(jí)縊痕)中期染色體結(jié)構(gòu)第三頁(yè)，共八十五頁(yè)。中央(zhōngyāng)著絲粒（1/2--5/8）(1,3,16,19,20)亞中著絲粒（5/8--7/8）(2,4-12,17,18,X)近端著絲粒（7/8--末端(mòduān)）(13-15,21,22,Y)第四頁(yè)，共八十五頁(yè)。二、核型分析(fēnxī)（一）非顯帶核型a.Denver體制：

按染色體長(zhǎng)度(chángdù)和著絲粒的位置編號(hào)

b.非顯帶染色體的分類(lèi)依據(jù)：

1相對(duì)長(zhǎng)度2臂比率3著絲粒指數(shù)第五頁(yè)，共八十五頁(yè)。人類(lèi)(rénlèi)染色體核型特點(diǎn)（Denver）分組序號(hào)大小著絲粒位置隨體次縊痕鑒別A1~3最大1、3M，2SM無(wú)1q可以B4~5最大SM無(wú)難C6~12中等SM無(wú)9q難X介于7-8之間D13~15中等ST有難E16~18中等16M無(wú)16q可以17、18SMF19~20次小M無(wú)難G21~22最小ST有可以Y無(wú)Yq第六頁(yè)，共八十五頁(yè)。（二）顯帶核型1常用(chánɡyònɡ)的顯帶技術(shù)用特殊的顯帶技術(shù)，使染色體的長(zhǎng)軸上顯出(xiǎnchū)一條條明暗相間的條紋，稱(chēng)為染色體帶(1).Q顯帶熒光(yíngguāng)染料：氮芥喹吖因特點(diǎn)：帶紋清晰準(zhǔn)確，熒光持續(xù)時(shí)間短(0.5-1h)，不易長(zhǎng)期保存第七頁(yè)，共八十五頁(yè)。(2).G顯帶胰酶處理后再Giemsa染色優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)便,帶型清晰(qīngxī),可長(zhǎng)期保存正常(zhèngcháng)男性染色體46,XY正常(zhèngcháng)女性染色體46，XX第八頁(yè)，共八十五頁(yè)。(3).R顯帶(Reverse，反帶)高溫或5-BrdU加紫外線處理，Giemsa染色特點(diǎn)(tèdiǎn)：與G帶相反，染色體末端深染，研究末端結(jié)構(gòu)改變(5).T顯帶：末端顯帶加熱(jiārè)，Giemsa染色(6).N顯帶：NOR、隨體顯帶AgNO3(4).C顯帶：著絲粒顯帶NaOH和Ba(OH)2預(yù)處理第九頁(yè)，共八十五頁(yè)。第十頁(yè)，共八十五頁(yè)。(7).高分辨(fēnbiàn)顯帶技術(shù)氨甲喋呤和胸腺嘧啶(mìdìnɡ)核苷處理→細(xì)胞分裂同步化555至上千、數(shù)千、上萬(wàn)條第十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。2、顯帶染色體的命名(mìngmíng)和書(shū)寫(xiě)界標(biāo)：染色體顯著且穩(wěn)定的特征，包括端粒、著絲粒、特征性深淺帶區(qū)：兩個(gè)界標(biāo)之間的區(qū)域帶：染色(rǎnsè)深淺可辨的區(qū)域，有深帶、淺帶亞帶、次亞帶：高分辨顯帶技術(shù)描述要求(yāoqiú)：（1）染色體號(hào)（2）臂的符號(hào)（3）區(qū)號(hào)（4）帶號(hào)（亞帶、次亞帶）由著絲粒向遠(yuǎn)端依次標(biāo)號(hào)帶和亞帶之間加小數(shù)點(diǎn)第十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。第二節(jié)分子(fēnzǐ)細(xì)胞遺傳學(xué)第十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。20世紀(jì)80年代，標(biāo)志著分子(fēnzǐ)細(xì)胞遺傳學(xué)的出現(xiàn)探針（單鏈DNA分子）與染色體或間期核上的靶序列（變性互補(bǔ)序列）在特異性位點(diǎn)上退火，經(jīng)熒光可在雜交位點(diǎn)觀察到所要研究的序列。簡(jiǎn)化了基因定位、染色體結(jié)構(gòu)分析一、熒光(yíngguāng)原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）第十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。二、引物原位標(biāo)記(biāojì)（primerinsitulabeling，PISL）三、DNA纖維(xiānwéi)熒光原位雜交（DNAfiber-FISH）四、比較(bǐjiào)基因組雜交（comparativegenomichybridization,CGH）五、染色體涂染（chromosomepainting）第十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三節(jié)染色體畸變(jībiàn)第十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。染色體畸變：由于遺傳(yíchuán)或環(huán)境因素（化學(xué)/物理/生物/育齡）的影響，導(dǎo)致體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常改變。染色體畸變(jībiàn)分為數(shù)目畸變(jībiàn)和結(jié)構(gòu)畸變(jībiàn)兩大類(lèi)。當(dāng)一個(gè)個(gè)體細(xì)胞有兩種或兩種以上(yǐshàng)不同核型的細(xì)胞系時(shí)，這個(gè)個(gè)體就被稱(chēng)為嵌合體。第十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。染色體畸變(jībiàn)發(fā)生的原因自發(fā)突變、誘發(fā)突變、遺傳(yíchuán)因素化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品(shípǐn)添加劑等物理因素：電離輻射生物因素：生物毒素、生物體母親年齡：第十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。單倍體：二倍體生物的配子(pèizǐ)具有的全部染色體，為一個(gè)染色體組。染色體數(shù)目異常(yìcháng)及其產(chǎn)生機(jī)制二倍體：正常人的體細(xì)胞含有(hányǒu)兩個(gè)染色體組。分類(lèi)：染色體數(shù)目整組的增加或減少--整倍體染色體數(shù)目增加/減少1-數(shù)條--非整倍體第十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。(1)單倍體(haploid)：染色體數(shù)減少(jiǎnshǎo)一組(2)多倍體(polyploid):染色體數(shù)整倍地增加一、整倍體(euploid)改變(gǎibiàn)：徐道覺(jué)(1977)3194例自發(fā)流產(chǎn)(liúchǎn)中染色體畸變42%三倍體18.4%四倍體5%第二十頁(yè)，共八十五頁(yè)。三倍體易于流產(chǎn)的原因：胚胎發(fā)育的有絲分裂中，形成三極紡錘體，染色體在中、后期分布、分配紊亂(wěnluàn),子細(xì)胞中染色體數(shù)目異常，嚴(yán)重干擾胚胎的正常發(fā)育。第二十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。(一)雙雄受精(diandry):可形成(xíngchéng)69,XXX；69,XXY；69,XYY三種類(lèi)型的受精卵三倍體的發(fā)生(fāshēng)機(jī)制：第二十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。(二)雙雌受精(shòujīng)(digyny)：第二次減數(shù)分裂時(shí)，第二極體留在卵內(nèi)，形成69,XXX或69,XXY的受精(shòujīng)卵第二十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。(一)核內(nèi)復(fù)制(fùzhì)(endoreplication):一次細(xì)胞分裂，染色體復(fù)制(fùzhì)二次，形成雙倍染色體，2個(gè)子細(xì)胞均為四倍體細(xì)胞。核內(nèi)復(fù)制和四倍體形成是腫瘤細(xì)胞常見(jiàn)的異常特征。四倍體發(fā)生(fāshēng)機(jī)制：第二十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。(二)核內(nèi)有絲分裂：細(xì)胞分裂時(shí)，染色體正常地復(fù)制一次，但中期無(wú)核膜破裂、消失(xiāoshī)，無(wú)紡錘體形成，后、末期無(wú)胞質(zhì)分裂，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)的染色體成為四倍體。第二十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。二、非整倍體(aneuploid)改變(gǎibiàn)：染色體數(shù)增、減1條或幾條(不成(bùchéng)整倍數(shù))(一)亞二倍體(hypodiploid)：<2n單體(dāntǐ)型(monosomy)：2n-1，即45條染色體，基因組嚴(yán)重失衡，即使是21、22號(hào)染色體單體(dāntǐ)型也難以存活。第二十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。(二)超二倍體(hyperdiploid)：>2n三體型(trisomy)：2n+1，47條染色體，人類(lèi)最常見(jiàn)(chánɡjiàn)的染色體畸變類(lèi)型

常染色體：惟有(wéiyǒu)17號(hào)未見(jiàn)報(bào)道絕大多數(shù)見(jiàn)于流產(chǎn)胚胎或胎兒；少數(shù)存活，但壽命短、伴嚴(yán)重畸形第二十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。細(xì)胞分裂中、后期，某一對(duì)同源染色(rǎnsè)體或姐妹染色(rǎnsè)單體未分別向兩極移動(dòng)，進(jìn)入一個(gè)子細(xì)胞中，結(jié)果子細(xì)胞一個(gè)形成超二倍體，一個(gè)形成亞二倍體。圖三、非整倍體的發(fā)生(fāshēng)機(jī)制：(一)染色體不分離(fēnlí)(chromosomenondisjunction)第二十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。減數(shù)分裂不分離：發(fā)生于配子形成(xíngchéng)的減數(shù)分裂過(guò)程中，形成(xíngchéng)n+1和n-1的配子。有絲分裂不分離：發(fā)生于受精卵的卵裂早期或在體細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程中，形成二倍體和三體型或單體型的鑲嵌體。第二十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。464646464645474546464646464745不分離(fēnlí)卵裂早期(zǎoqī)染色體不分離-鑲嵌體第三十頁(yè)，共八十五頁(yè)。在細(xì)胞分裂的后、末期，個(gè)別染色體由于某種原因（如著絲粒未與紡錘體相連）未能進(jìn)入子細(xì)胞核，滯留在細(xì)胞質(zhì)中逐漸解體(jiětǐ)，導(dǎo)致子細(xì)胞丟失染色體。(二)染色體丟失(diūsī)(chromosomeloss)發(fā)生于配子形成(xíngchéng)過(guò)程，可產(chǎn)生n和n-1配子發(fā)生于受精卵的卵裂早期，可形成正常細(xì)胞和單體型細(xì)胞組成的鑲嵌體(46,XX/45,X和46,XY/45,X臨床多見(jiàn))。第三十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。46454645454646染色體丟失(diūsī)-鑲嵌體丟失(diūsī)454545第三十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。染色體結(jié)構(gòu)(jiégòu)畸變及其產(chǎn)生機(jī)制染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生(chǎnshēng)基礎(chǔ)：染色體斷裂，造成斷片缺失或斷裂后引起的重排第三十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。中間缺失(internaldeletion):兩次斷裂(duànliè),中間節(jié)段丟失末端缺失(terminaldeletion):斷裂一次,無(wú)著絲粒的末端部分丟失一、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型及其產(chǎn)生(chǎnshēng)機(jī)制(一)缺失(quēshī)(deletion,del)：染色體臂部分丟失第三十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。internaldeletionterminaldeletion第三十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。原因：同源染色體在不同部位斷裂后，斷片互換重接，造成一條(yītiáo)染色體某節(jié)段重復(fù)，另一條(yītiáo)染色體該節(jié)段缺失。不等交換。(二)重復(fù)(duplication,dup):同一(tóngyī)染色體的某一節(jié)段有兩份或兩份以上。第三十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第三十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）:兩處斷裂在同一(tóngyī)臂內(nèi)臂間倒位（pericentricinversion）:兩處斷裂分別在長(zhǎng)、短臂(三)倒位(inversion,inv)：染色體上中間某段斷裂后倒轉(zhuǎn)180度后重新(chóngxīn)連接。第三十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。臂內(nèi)倒位臂間倒位第四十頁(yè)，共八十五頁(yè)。由于無(wú)遺傳物質(zhì)的丟失，表型一般(yībān)無(wú)影響，故稱(chēng)倒位攜帶者。但其配子在同源染色體配對(duì)時(shí)會(huì)形成倒位環(huán)，如發(fā)生交換，可形成有缺失或重復(fù)的配子。（片段短-不育；長(zhǎng)-畸胎）第四十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。臂間倒位(pericentricinversion)

形成(xíngchéng)倒位環(huán)第四十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。臂間倒位染色體在減數(shù)分裂(jiǎnshùfēnliè)中的行為:倒位后減數(shù)分裂(jiǎnshùfēnliè)形成倒位環(huán)第四十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。(四)易位(translocation,t)：某條染色體斷下的節(jié)段連接(liánjiē)到另一染色體上插入易位(單方易位)：僅有一條(yītiáo)染色體的斷片接到另一染色體上第四十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。相互易位(reciprocaltranslocation,rcp)：兩條染色體的斷片互換后重接，產(chǎn)生平衡易位攜帶者。只有基因位置的改變，無(wú)數(shù)量的增減，表型可正常，但子女可出現(xiàn)部分(bùfen)三體型或單體型。相互易位所致(suǒzhì)四射體第四十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation,rob；著絲粒融合)：兩條近端著絲粒染色體（D組和G組）均在著絲粒處斷裂，然后(ránhòu)二者的長(zhǎng)臂在著絲粒處相接，形成45條染色體的平衡易位攜帶者。圖1-2整臂易位：近端著絲粒染色體與非近端著絲粒染色體之間，或非近端著絲粒染色體之間發(fā)生整個(gè)臂的交換(jiāohuàn)。復(fù)雜易位：涉及3條或3條以上染色體的易位易位攜帶者（需具體分析生育風(fēng)險(xiǎn)）第四十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。(五)插入(insertion,ins)：易位的一種(yīzhǒnɡ)特殊形式。一條染色體片段插入到另一染色體中正位插入：插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號(hào)方向一致(yīzhì)倒位插入：插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號(hào)方向相反第五十頁(yè)，共八十五頁(yè)。(六)環(huán)狀染色體(ringchromosome,r)同一(tóngyī)染色體兩臂斷裂后相接。第五十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。(七)雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic):兩條染色體斷裂(duànliè)后，含著絲粒的節(jié)段相接。兩個(gè)(liǎnɡɡè)著絲?？赡芊謩e向兩極牽引，形成染色體橋。第五十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。(八)等臂染色體（isochromosome，i）:染色體的兩臂在形態(tài)(xíngtài)和遺傳上均相同。見(jiàn)于同源染色體間發(fā)生整臂易位或細(xì)胞分裂時(shí)染色體著絲粒處發(fā)生橫裂。第五十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。1.染色體數(shù)目畸變(jībiàn)的核型描述：染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體數(shù)目增減異常

47，XY，+21

47，XXY二、人類(lèi)(rénlèi)染色體畸變核型的描述方法①染色體總數(shù)②性染色體組成③染色體畸變(jībiàn)情況第五十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。(2)繁式：寫(xiě)明重排染色體號(hào)，斷裂(duànliè)位點(diǎn)的區(qū)帶號(hào)，完整描述重排染色體區(qū)帶組成

46，XX，del(1)(pter→q21)46，XY，t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)2.染色體結(jié)構(gòu)(jiégòu)畸變的核型描述：(1)簡(jiǎn)式：染色體總數(shù)，性染色體組成(zǔchénɡ)，染色體結(jié)構(gòu)畸變異常，括號(hào)表示染色體重排方式只寫(xiě)明重排染色體號(hào)，斷裂位點(diǎn)的區(qū)帶號(hào)

46，XX，del(1)(q21)

46，XY，t(2;5)(q21;q31)第五十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。第四節(jié)染色體病及其分類(lèi)(fēnlèi)第五十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。涉及較多基因，大部分流產(chǎn)或死產(chǎn)；患者多發(fā)畸形，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力低下，有的還有特異的皮膚紋理改變性染色體異常，還將出現(xiàn)內(nèi)、外生殖器異常或畸形，如：性腺發(fā)育不良、第二性征不發(fā)育、外生殖器畸形（尿道下裂、陰蒂肥大）、男子(nánzǐ)女性乳房等絕大多數(shù)患者的雙親均正常，少數(shù)雙親之一為染色體異常攜帶者染色體病的一般臨床(línchuánɡ)特征第五十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。常染色體病

第五十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。男女均可發(fā)病發(fā)育遲緩肌張力低下智力低下，缺少抽象思維特殊呆滯面容；伸舌樣癡呆特殊皮紋先天性心臟?。杭s50%房室聯(lián)合通道、室缺常無(wú)生殖(shēngzhí)能力30歲腦組織Alzheimer樣改變，易患白血病，免疫缺陷短壽：10歲（75-85%），8%>40歲一、先天(xiāntiān)愚型(Down’s綜合征)1.臨床表現(xiàn)：第五十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。游離型(標(biāo)準(zhǔn)型)：占92.5%；47,XX(XY),+21；95%由于卵子發(fā)生的減數(shù)分裂中，21號(hào)染色體不分離(fēnlí)，形成了含2條21號(hào)染色體的卵細(xì)胞2.遺傳(yíchuán)分型易位型：占5%；21號(hào)染色體不獨(dú)立(dúlì)存在，而是以易位染色體形式存在。多見(jiàn)D/G及G/G易位，如：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)嵌合型：占2%；46,XX(XY)/47,XX(XY),+21第六十頁(yè)，共八十五頁(yè)。第六十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。Trisomy21第六十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。男：女=1：3；發(fā)育遲緩;肌張力↑重度智力低下；顏面畸形:小眼(xiǎoyǎn),眼距寬;耳低位,耳廓畸形;小頜等手握拳3、4指貼掌心；搖椅形足底；先心（如室缺）；羊水過(guò)多壽命短，平均70天；>1歲（5-10%）二、18三體綜合征（Edward綜合征）95%自然流產(chǎn)(liúchǎn)(孕10周-出生);發(fā)病率:1/3500-8000;

臨床表現(xiàn)：第六十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。第六十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。83%自然流產(chǎn)(孕10周-出生)；發(fā)病率:1/5000-7600顏面畸形：小眼(xiǎoyǎn)或無(wú)眼，眼距寬；唇裂或腭裂多指、趾，足內(nèi)翻；通貫手，手指彎曲，握拳似18三體先心（室缺）；單臍動(dòng)脈；腹股溝疝或臍疝5%壽命>6個(gè)月三、13三體綜合征(Patau綜合征)第六十五頁(yè)，共八十五頁(yè)。頭皮(tóupí)受損手指(shǒuzhǐ)彎曲隱睪搖椅(yáoyǐ)足足跟后突，足掌中凸第六十六頁(yè)，共八十五頁(yè)。四、5p-綜合征生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(chíhuǎn)小頭滿月臉下頜小、后縮耳低位眼距寬等1/5萬(wàn)第六十七頁(yè)，共八十五頁(yè)。第六十八頁(yè)，共八十五頁(yè)。性染色體病第六十九頁(yè)，共八十五頁(yè)。一、性染色體數(shù)目畸變(jībiàn)引起的疾病發(fā)生機(jī)制：配子(pèizǐ)發(fā)生中，X染色體不分離1、先天性睪丸(ɡāowán)發(fā)育不全(Klinefelter綜合征)發(fā)生率：1/500-1000男性新生兒臨床表現(xiàn)：身材瘦長(zhǎng)，睪丸小，第二性征發(fā)育不全，不育核型：80-90%為47,XXY；10-15%為嵌合型：46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少數(shù)為48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYY第七十頁(yè)，共八十五頁(yè)。第七十一頁(yè)，共八十五頁(yè)。2、先天性卵巢(luǎncháo)發(fā)育不全(Turner綜合征)99%流產(chǎn)(liúchǎn)；活嬰中的1/2500-5000臨床表現(xiàn)：矮小(ǎixiǎo)，第二性征發(fā)育不良，原發(fā)閉經(jīng)，不孕，面容呆板，蹼頸，肘外翻核型：55%為45,X；少數(shù)為45,X/46,XX發(fā)生機(jī)制：配子發(fā)生中，性染色體不分離形成O型配子；75%發(fā)生于父方第七十二頁(yè)，共八十五頁(yè)。Turnersyndrome第七十三頁(yè)，共八十五頁(yè)。發(fā)病率為1/9003、XYY綜合征超雄身材高大，性格(xìnggé)暴躁，有攻擊性第七十四頁(yè)，共八十五頁(yè)。女性(nǚxìng)精神病患者中占為4/10004、X三體綜合征超雌發(fā)病率為1/1000女性(nǚxìng)新生兒常