孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病

孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的臨床療效雷勁沛1江仁2余和安1萬珍3（1廣東省開平市中心醫(yī)院開平529300；2中山大學附屬第一醫(yī)院廣東廣州528402；3廣東省開平市婦幼保健院開平529300）摘要：目的：探討孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的臨床療效。方法：70例慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓被分成隨機三組，分別為常規(guī)治療組（吸氧、抗感染、利尿、強心等常規(guī)治療，n=21）、西地那非組（常規(guī)治療+口服枸櫞酸西地那非25mg,bid,n=24）和聯(lián)合組（常規(guī)治療+口服枸櫞酸西地那非25mg,bid+孟魯司特鈉片10mg,qd,n=25），各組均連續(xù)治療12周，比較治療前后收縮期肺動脈壓（SPAP）、第1秒用力呼氣容積（FEV］）、心率（次/min）、Borg指數(shù)、6min步行距離（6-MWD,主要用來評估6min步行距離的變化）。結果：三組治療后PASP較治療前均明顯改善，6min步行距離較治療前明顯增加（PV0.001）;聯(lián)合組較其他兩組更為明顯（PV0.05）。結論：孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非常規(guī)治療比單用西地那非常規(guī)治療以及常規(guī)治療更能提高患者的運動耐量、更有利降低肺動脈高壓、提高生存質量，并有良好的耐受性。關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓；孟魯司特鈉；西地那非中圖分類號：R563.3文獻標識碼：B慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎性反應有關［1］。肺動脈高壓是由多種已知或未知原因引起的肺動脈異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動力學診斷標準為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測量平均肺動脈壓巳25mmHg［1］。目前COPD已成為全球范圍內重要的公共衛(wèi)生問題。肺動脈高壓（PH）是COPD發(fā)生發(fā)展過程中的重要并發(fā)癥，其進行性發(fā)展成為肺心病，最終導致患者死亡［2］。枸櫞酸西地那非片（國藥準字H20020526），孟魯司特鈉片（國藥準字J20070058）。本研究旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的臨床療效?，F(xiàn)報道如下：1材料與方法1.1一般資料隨機選取2012年11月~2014年12月于開平市中心醫(yī)院綜合病科住院治療的符合COPD合并肺動脈高壓診斷的70例患者，將其隨機分為常規(guī)治療組、西地那非組和聯(lián)合組，三組年齡、性別構成、體重指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)、肺動脈收縮壓（PASP）等均無顯著差異，具有可比性。見表1。表1一般資料的比較（亍+s）組別年齡（歲）男（例）女(例)BMI(kg/m2)吸煙指數(shù)（支/年）PASP(mmHg)常規(guī)治療組53.15+30.1816522.57+3.53400.43+350.9563.44+8.75西地那非組54.75+30.3719522.83+3.25400.64+350.3763.36+9.86聯(lián)合組55.16+30.7220522.43+3.45400.95+350.2663.54+10.02P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05入選標準（1）所有患者診斷均符合2007年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中制定的診斷標準［3］；（2）年齡55~85歲；（3）根據(jù)國際推薦彩色多普勒超聲心動圖擬診肺動脈高壓的標準為肺動脈收縮壓（PASP）N40mmHg［4］,未接受前列環(huán)素類藥物、內皮素受體拮抗劑治療，且基線同時排除6min步行距離N100m且＜450m。排除標準（1）特發(fā)性PH及其他類型所導致的肺循環(huán)高壓；（2）患有哮喘、肺血栓栓塞、曾有過敏性鼻炎史，吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）提高〉15%預計值；（3）合并艾森門格綜合征及嚴重肝、腎功能損害者；（4）近期曾接受前列環(huán)素類藥物、內皮素受體拮抗劑、西地那非、孟魯司特鈉治療；（5）患有嚴重心臟?。ɡ鐕乐匦穆墒С！乐毓跔顒用}性心臟病、發(fā)病6個月內的心肌梗死），影響完成6min步行距離測試的下肢疾病。治療方法常規(guī)治療組給予吸氧、抗感染、利尿、強心等常規(guī)治療；西地那非組在給予上述常規(guī)治療的基礎上加用枸櫞酸西地那非片25mg，每日2次；聯(lián)合組給予上述常規(guī)治療的基礎上予口服枸櫞酸西地那非25mg，每日2次聯(lián)用孟魯司特片10mg，每日1次，連續(xù)共12周，治療的第4周后囑患者每4周回院復診并電話隨訪1次，了解患者的癥狀和不良反應，所有患者在治療12周后復查收縮期肺動脈壓（SPAP）、第1秒用力呼氣容積（FEV］）、6min步行距離（6-MWD）、心率（次/min）、Borg指數(shù)。觀察指標SPAP的測定通過彩色多普勒超聲心動圖檢查測定安靜狀態(tài)下PASP。FEV1檢測使用意大利科時邁肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積。6min步行距離在室內進行，沿著一條封閉、長而直的平坦30米長硬質地面走廊，每3米處標記折返處有錐形標志，出發(fā)線為出發(fā)點和每個60米的終點，有明亮的條帶標于地面上，所有患者于早上未進食狀態(tài)下進行，在開始試驗2小時內不能有劇烈活動，6分鐘內步行盡可能步行最遠的距離，不許跑和跳，計算步行總距離。心率（次/min）以及Borg指數(shù)治療前（入院時）以及治療后（12周）靜息下記錄患者心率以及Borg指數(shù)。2結果三組治療后PASP均明顯低于治療前，6min步行距離較治療前明顯增加（PV0.001）；聯(lián)合組較其他兩組更為明顯（PV0.05）。見表2。表2三組治療前后PASP、6min步行距離、FEV1的比較（x土s）組別PASP(mmHg)FEV11^^-6min步行距離（m）治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組63.44±8.7559.76±8.571.27±0.131.45±0.14243.30±18.14290.18±20.56西地那非組63.36±9.8648.72±9.531.29±0.121.75±0.15242.53±19.53320.16±25.72聯(lián)合組63.54±10.0244.98±9.18*1.28±0.111.79±0.16242.42±19.14350.18±29.16*組別心率（次/min）Borg呼吸困難指數(shù)治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組88±1285±133.0±2.62.4±2.0西地那非組87±1380±122.9±2.72.3±2.0聯(lián)合組88±1178±113.0±2.52.0±1.8注：與常規(guī)治療組及西地那非組治療后比較，*P<0.05。3討論慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓是指在慢性阻塞性肺疾病的基礎上發(fā)展至肺血管阻力增高，引發(fā)肺動脈壓力進行性升高為特征，最終導致右心功能衰竭，甚至死亡。肺血管收縮在低氧性肺動脈高壓的發(fā)生中起著關鍵作用，缺氧、高碳酸血癥和呼吸性酸中毒使肺血管收縮、痙攣，其中缺氧是肺動脈高壓形成最重要的因素，缺氧使平滑肌細胞膜對Ca2+的通透性增加，細胞內Ca2+含量增高，肌肉興奮-收縮偶聯(lián)效應增強，直接使肺血管平滑肌收縮；缺氧時收縮血管的活性物質增多，如白三烯、5-羥色胺、血管緊張素II、血小板活化因子等使肺血管收縮，血管阻力增加，長期反復發(fā)作的慢阻肺及支氣管周圍炎，可累及臨近肺小動脈，引起血管炎，致管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，使肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓[1]。肺動脈高壓主要病理生理特征包括右心室心肌細胞及肺動脈平滑肌細胞5型磷酸二酯酶表達及活性增加，內皮一氧化氮產生減少。西地那非（主要用于治療男性勃起功能障礙，近年來因研究證實它有擴張肺血管的作用而用于PH的治療）通過一氧化氮途徑，選擇性抑制磷酸二酯酶-5,減少cGMP（cGMP是NO調節(jié)肺血管和平滑肌舒張的第二信使）的降解，增加肺血管平滑肌細胞中cGMP濃度，激活蛋白激酶G，增加鉀離子（K+）通道的開放，使細胞膜超極化，抑制鈣離子（Ca2+）內流，導致細胞內鈣濃度降低，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，從而降低肺動脈壓力[5]。孟魯司特鈉（是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯（CysLTl）受體，從而達到改善氣道炎癥的作用）應用于成人和兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動引起的支氣管收縮，因有改善氣道炎癥作用，近年來有用于治療慢性阻塞性肺疾病，孟魯司特鈉可有效抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLTl受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性，減少慢性炎性反應，從而降低肺動脈壓力、改善動脈氧合。有研究表明西地那非治療肺動脈高壓安全、有效[6]，而使用孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非可以減少炎癥活性物質、使肺平滑肌細胞松弛和肺動脈舒張，從而通暢呼吸道，改善呼吸功能，糾正缺氧和二氧化碳潴留，減少和控制呼吸衰竭和心力衰竭的發(fā)生，從而改善患者心肺功能、改善患者的生存質量。作者不選用口服抗組胺類藥+西地那非作為試驗，原因是口服抗組胺類藥大多有嗜睡和倦怠感等副作用，嗜睡和倦怠感會致患者感到不適，從而有可能引致生活質量下降，故不選用抗組胺藥，選用孟魯司特鈉可以減少合并用藥或者合并用藥的劑量（例如支氣管擴張劑和吸入糖皮質激素）。本研究結果表明，常規(guī)治療+孟魯司特鈉聯(lián)合西地那非比單用常規(guī)治療以及常規(guī)治療+單用西地那非更有效的治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓，更有效改善運動耐量以及提高患者生活質量，可作為一項常規(guī)治療措施加以臨床推廣應用。參考文獻葛均波，徐永健.內科學[M]第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.21,107,111ChaouatA,BugnetAS,KadaouiN,etal.Severepulmonaryhypertensionandchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespirCritCareMed,2005,172（2）:189-194中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30（1）:8-17CalieN,HoeperMM,HumbertM,etal.Guidelinesforthediagnosisandteratmentofpulmonaryhypertension[J].EurRepirJ,2009,34（6）:1219-1263李一丹，吳雅峰,馬展鴻，等.超聲心動圖測量肺動脈高壓患者血流動力學參數(shù)與右心導管測值的相關性[J].中國醫(yī)學影像技術,2011,27⑺:1405-1408HolverdaS