氟喹諾酮類藥物抗癆BLUE課件

氟喹諾酮類藥物

抗癆作用的評價(jià)武漢市結(jié)核病醫(yī)院武漢市結(jié)核病防治所符志軍自從1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸(Nalidixicacid)，1978年諾氟沙星（Norfloxacin）問世以來，新的喹諾酮類抗菌藥不斷問世，其抗菌譜更寬，適應(yīng)癥更多，抗菌活性更強(qiáng)，但說明書上很少提到抗結(jié)核作用。氟喹諾酮類藥物的抗癆作用研究在不斷進(jìn)展，但其作為抗癆藥如何應(yīng)用，如何評價(jià)其抗癆作用尚需進(jìn)一步的研究和實(shí)踐。1.喹諾酮類抗菌藥的新分類法 1.1此分類法基于此類藥物及抗菌譜和臨床用途。見表11.2到目前為止，有文獻(xiàn)報(bào)道對抗分枝桿菌有作用的喹諾酮類藥物有：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星。2.

作用機(jī)制氟喹諾酮藥物通過抑制DNA促旋酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ來抑制細(xì)菌的生長。氟喹諾酮類藥物可與DNA促旋酶復(fù)合物結(jié)合，抑制DNA促旋酶的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。3.抗結(jié)核菌作用目前在抗結(jié)核作用應(yīng)用和研究較多的喹諾酮有環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星。3.1體外試管內(nèi)抗菌作用見表3、表4、表5。表3.氟喹諾酮（FQ3）抗結(jié)核活性

比較（H37RV）藥物

MIC

MIC50

MIC90

MBC

CPLX

0.5-2.0

0.5-2.0

0.5-4

1-2OFLX

0.5-2.0

0.5-2.0

0.5-4

1-2LVFX

0.25-0.5

0.25-2.0

0.5-1.0

1.0SPFX0.125-0.5

0.25

0.50.25MXFX0.12-0.5

0.5——GAFX0.25

———表5研究FQs對耐藥RFP的M.tb的

滅菌活性FQsMIC（mg/L）CPFX0.500OFLX0.707LVFX0.354MXFX0.177GAFX0.1253.2體外細(xì)胞內(nèi)抗分枝桿菌活性體外培養(yǎng)的人巨噬細(xì)胞（MM6-Mphis）和人類肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞家系（A-549Cells）。氟喹諾酮的MIC價(jià)值并不總是表示他們在細(xì)胞內(nèi)的抗菌活性。這提示喹諾酮類藥物的滲透性在殺滅細(xì)胞分枝桿菌的活性中是一重要目標(biāo)。表6人巨噬細(xì)胞內(nèi)RFP、CPFX、SPFX對H37RV的抗菌活性利福平環(huán)丙司帕試管MIC(ng/nu)0.510.125瓊脂MIC(ng/mg)0.540.125肉湯MIC(ng/mg)2.580.6253.3小鼠結(jié)核模型中抗結(jié)核菌活性的研究在小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核治療中發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮在體內(nèi)的抗結(jié)核活性呈劑量依賴。環(huán)丙沙星因胃腸吸收差，使其體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于氧氟沙星。而氧氟沙星150mg/kg每周6次灌胃給藥顯示輕微的治療作用，300mg/kg每周6次灌胃給藥則顯示中等的活性。 藥動(dòng)學(xué)研究估計(jì)小鼠150mg/kg的區(qū)線下面積（AUC）為48.8μ.h/ml，與人體400mg每12小時(shí)的AUC41.2+6.98μ相似，有理由估計(jì)小鼠150mg/kg、300mg/kg分別相當(dāng)于人體400mg、800mg的劑量，而后者是臨床最大耐受劑量。所以，可以理解氧氟沙星的最大耐受量800mg/d在治療人體結(jié)核病時(shí)顯示的是中等強(qiáng)度的治療活性。 KLEMENS等研究顯示左氧沙星對小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病200mg/kg的活性是同劑量氧氟沙星的2倍，300mg/kg的活性與EMB、PZA相似，低于司帕沙星100mg/kg及INH25mg/kg的活性。但JI等的實(shí)驗(yàn)室結(jié)論是左氧沙星300mg/kg的體內(nèi)活性大于INH25mg/kg的活性。這兩種現(xiàn)象的差別于菌株，毒力及體內(nèi)用藥方案的不同所造成。 司帕沙星在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室中的最小有效劑量是12.5mg/kg，僅為氧氟沙星的1/6-1/8。用50mg/kg對小鼠結(jié)核的治療作用足以控制病情的發(fā)展，且較氧氟沙星300mg/kg的作用更強(qiáng)，與RFP相似，強(qiáng)于INH、PZA。動(dòng)力學(xué)研究顯示，司帕沙星在小鼠50mg/kg、100mg/kg分別相當(dāng)于人體200mg、400mg的劑量。所以，為達(dá)到最佳的治療結(jié)核的效果，司帕沙星應(yīng)給以400mg/d。莫昔沙星的體內(nèi)抗結(jié)核活性較司帕沙星更強(qiáng)大，研究者認(rèn)為僅有莫昔沙星在100mg/kg的治療作用等同于INH25mg/kg的作用。治療6月未，小鼠模型的肺和脾除了標(biāo)準(zhǔn)方案組培養(yǎng)陰性外，其它組均有細(xì)菌生長，但在第九個(gè)月含莫昔沙星治療組所有器官培養(yǎng)（-），而含氧氟沙星組大部分組織器官培養(yǎng)均（+），而且直到治療12個(gè)月仍無改變，含LVFX方案治療組介于OFLX和含MXFX組之間。 結(jié)論：WHO推薦的含OFLX三線方案太弱，而莫西沙星代替氧氟沙星的修正三線方案治療9個(gè)月顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療方案在小鼠模型中療效相當(dāng)，含莫昔沙星的三線方案用于結(jié)核病人不僅可代替標(biāo)準(zhǔn)方案，也可以用于耐多藥的病人。 加替沙星聯(lián)合PZA、Th1321有望成為治療結(jié)核病的良藥。 一項(xiàng)來自美國，巴爾地摩、霍蒲金斯學(xué)院的研究顯示，在小鼠結(jié)核模型中用莫西沙星聯(lián)合INH、RFP、PZA治療。與標(biāo)準(zhǔn)方案HRZ治療相比可以提早2月清除細(xì)菌。 3.4抗菌后效應(yīng) 左氧沙星的MIC為0.25-0.5mg/L，MBC0.5-1.0mg/L,其MIC與MBC接近，當(dāng)結(jié)核桿菌與殺菌濃度的左氧沙星接觸24h，其抑菌時(shí)間可達(dá)35-39天。 左氧沙星的MIC與MBC幾乎相等，MIC0.25-0.5mg/L，0.5-1.0mg/L,殺菌濃度的左氧氟沙星與細(xì)菌接觸24h，可持續(xù)抑菌35-39天。 結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，且各品種間大致相同，為1/106-107。耐藥全發(fā)生在染色體上，只有個(gè)別報(bào)道發(fā)生在質(zhì)粒上。所有耐藥株的MIC增加2-32倍，且對所有的氟喹諾酮有交叉耐藥性。但耐氟喹諾酮的結(jié)核分支桿菌對其他抗結(jié)核藥仍敏感，耐HR的結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮仍敏感，即氟喹諾酮于其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性。4.耐藥性5.1吸收和t1/2：

所有喹諾酮口服后胃腸吸收良好。藥物口服藥物的利用度

LVFX

99-100%

環(huán)丙沙星

70%格帕沙星

70%曲伐沙星

87%司帕沙星

92%加替沙星

98% 不同氟喹諾酮類藥物的半衰期也存在差異。 在一項(xiàng)納入12位志愿者的研究中，左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星使用常規(guī)劑量。左氧氟沙星達(dá)到最高的血液濃度，隨后48h緩慢降低（t1/2為6.8-7.6h）。環(huán)丙沙星的濃度下降更加迅速。 左氧氟沙星具有消除時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，每日用藥1次。 環(huán)丙沙星消除時(shí)間相對較短，不得不每日用藥2次。 這些差異導(dǎo)致左氧氟沙星在性價(jià)比方面具有優(yōu)勢。

另一項(xiàng)研究也證實(shí)了這些結(jié)果，并顯示口服左氧氟沙星（500mg）比司帕沙星（400mg）或環(huán)丙沙星（500mg每日2次）達(dá)到一個(gè)更高的初始濃度，且有一個(gè)超過24h的緩慢的持續(xù)不變的濃度下降。 5.2Cmax、AUC和其它藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 峰濃度（Cmax）是與療效相關(guān)的最重要的因素，而非濃度超過MIC的時(shí)間（t>MIC）。確定不同氟喹喏酮類藥物的相關(guān)特性時(shí)，關(guān)注某些藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是重要的，主要是Cmax。 在單劑量口服250mg后，Cmax范圍從較低的環(huán)丙沙星的1.2mg/L,到加替沙星和莫西沙星的1.71和2.17mg/L，到較高的左氧氟沙星的2.48mg/L，左氧氟沙星有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)點(diǎn)（P<0.01）。 濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）環(huán)丙沙星最低（4.6h·mg/L）。對志愿者的研究中，每種喹諾酮藥物的生物利用度遠(yuǎn)高于環(huán)丙沙星（P<0.01）。 5.3代謝與排泄通過肝代謝的藥物包括司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星和莫西沙星。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星通過腎消除，肝代謝非常有限。左氧氟沙星和加替沙星降低到40%，莫西沙星為20%。6.藥物相互作用 6.1喹諾酮與含鋁或鎂的抗酸劑和含鋁、鐵、鋅的藥物合用對生物利用有較大 6.2奶制品降低藥物的吸收。7.抗結(jié)核的臨床應(yīng)用 7.1用于耐多藥肺結(jié)核的治療，中國防癆協(xié)會(huì)的推薦方案，國內(nèi)報(bào)道的治療效果。 7.2用于復(fù)治肺結(jié)核病人治療。 7.3用于抗結(jié)核藥物難以耐受的病人，如肝功能異常，主要抗結(jié)核藥物過敏。 7.4在傳統(tǒng)用藥的基礎(chǔ)上，早期可加用半月-1月。 7.5肺