新型抗精神病藥的受體藥理學(xué)課件

新型抗精神病藥的受體藥理學(xué)及療效區(qū)別hypothalamusdc伏隔核被蓋b黑質(zhì)基底節(jié)a多巴胺通路下丘腦中腦-邊緣系 陽性癥狀

陰性癥狀

中腦-皮層

心境癥狀 認(rèn)知癥狀黑質(zhì)-紋狀體 EPS結(jié)節(jié)-漏斗

催乳素D2

受體拮抗JClinPsych1998(16)(monograph)解釋非典型抗精神病藥物

“非典型”的假說

5-HT2/D2

比率假說(MeltzerHYetal.1989)

D4/D2比率假說(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)

D2快速解離假說

(KapurandSeeman,2001)

非典型抗精神病藥物的復(fù)合受體

?多受體抗精神病藥物(氯氮平

及其相關(guān)藥物)

氯氮平

奧氮平

奎硫平?

拮抗5-HT2/D2

抗精神病藥物(由氟哌啶醇衍生而來)

利培酮

壽廷多

齊哌西酮

From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-157奧氮平5-HT2

和D2

占有率100908070605040302010001020304050?????????????????????

EPS+催乳素增高奧氮平劑量(mg/day)受體占有率(%)From:Kapuretal.,2001?D2數(shù)據(jù)?5-HT2數(shù)據(jù)抗精神病藥物多巴胺D2受體解離常數(shù)(K)

瑞莫必利嗎啉吲酮

S-舒必利氯丙嗪硫利達(dá)嗪雷氯必利

氟哌啶醇氟哌噻噸三氟拉嗪奮乃靜氯氮平

D40.11101001000

nM血漿游離抗精神病藥物濃度10001001010

From:SeemanP,Neurosychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,1995KatD2(orD4)nM

D2

快速解離

(一過性D2

占有)假說

所有抗精神病藥物(典型

或非典型)以相同的比率結(jié)合于

D2受體.

它們的差別在于從D2受體上解離速度的不同

對D2受體的快速解離

Koff

和低親和力是非典型抗精神病藥物臨床作用的基礎(chǔ).

(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001)DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)合力大“緊密”結(jié)合力中等或“松散”結(jié)合“緊密”可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致TD結(jié)合“松散”較少引起D2

受體上調(diào)，對內(nèi)源性AD更具反應(yīng)，因此較少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2

親合力差異對長期治療的影響其它受體藥理學(xué)特點

OLZ RIS ZIP QUET CLOZ HALA10選擇性1

+ – – + + –

(低EPS,TD)阻斷NMDA2

+ – – +/– + –

e.g.,PCP

(精神癥狀,陰性癥狀,

認(rèn)知功能均改善)增強(qiáng)乙酰膽堿功能3,4

+ – – – +/– –

(認(rèn)知功能改善)阻斷口運動障礙5

+ – – ? + –

(TD改善)提高前額葉C-fos表達(dá)6-8

+ +/– ? ? + –

(改善抑郁癥狀,認(rèn)知功能)1.SkarsfeldtT.EurJPharmacol.1995;281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.MeltzerHY,O'LaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.抗精神病藥EPS/TD催乳素療效第一代

(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴(yán)重升高僅對陽性癥狀有效第二代

(如利培酮、齊哌西酮)EPS(TD?)與劑量有關(guān)升高對陽性和陰性癥狀均有效第三代

(如氯氮平、再普樂、奎硫平)EPS/TD較少不升高療效廣譜

MaguireG.JournalofClinicalPsychiatry.2002.63(Suppl4):56-62.抗精神