MDR細(xì)菌的抗生素選擇

MDR細(xì)菌的抗生素選擇檢驗(yàn)科楊啟文MakeempiricaltherapymoreeffectivePatient?Etiology?Resistance?耐藥菌增加的原因菌的特性耐藥菌產(chǎn)生增加：抗生素選擇性壓力耐藥菌傳播增加：衛(wèi)生條件，醫(yī)療侵入型操作過量使用頭孢菌素的結(jié)局*ExtendedSpectrumBeta-Lactamases**VancomycinResistantEnterococci3代頭孢菌素使用過多產(chǎn)ESBL的克雷伯菌屬大腸桿菌AmpC腸桿菌屬腸球菌屬耐藥亞胺培南假單孢菌不動桿菌真菌酵母菌不能復(fù)蓋萬古霉素VRE**CID,2009,48:1-12.5全院298株MRSA藥敏結(jié)果882002-2012全院萬古霉素耐藥腸球菌發(fā)生率趨勢圖86全院16株萬古霉素耐藥腸球菌藥敏結(jié)果852001-2012全院產(chǎn)ESBL大腸埃希菌發(fā)生率趨勢圖91注：由于資料原因，急診綜合病房自2007年起獨(dú)立分析全院499株ESBL陽性大腸埃希菌藥敏結(jié)果90932001-2012全院產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌發(fā)生率趨勢圖注：由于資料原因，急診綜合病房自2007年起獨(dú)立分析全院159株ESBL陽性肺炎克雷伯菌藥敏結(jié)果922001-2012年全院大腸埃希菌碳青霉烯耐藥率趨勢圖74全院15株碳青霉烯耐藥大腸埃希菌藥敏結(jié)果碳青霉烯耐藥：對亞胺培南、美羅培南、厄他培南3種抗菌藥物任一種耐藥732001-2012年全院肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐藥率趨勢圖77全院26株碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌藥敏結(jié)果碳青霉烯耐藥：對亞胺培南、美羅培南、厄他培南3種抗菌藥物任一種耐藥762001-2012全院亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌發(fā)生率趨勢圖注：由于資料原因，急診綜合病房自2007年起獨(dú)立分析80全院773株碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌藥敏結(jié)果碳青霉烯耐藥：對亞胺培南、美羅培南2種抗菌藥物任一種耐藥792001-2012全院亞胺培南耐藥銅綠假單胞菌發(fā)生率趨勢圖83注：由于資料原因，急診綜合病房自2007年起獨(dú)立分析全院244株碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌藥敏結(jié)果碳青霉烯耐藥：對亞胺培南、美羅培南2種抗菌藥物任一種耐藥82MDR治療它引發(fā)的真正感染，治療是十分困難的，同時攜帶各類藥耐藥性。但耐藥譜因病人而異，藥物的MIC值有高有低治療要個體化，區(qū)別定植、感染重病人要多藥聯(lián)合(含替加環(huán)素、粘菌素類、氨基糖苷類、利福平、磷霉素、喹諾酮類及一切敏感的藥)抗生素微生物人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS感染病治療的三要素藥敏結(jié)果解釋通常采用CLSI公布的藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)，采用三級劃分制。敏感（S）中介（I）耐藥（R）藥敏結(jié)果解釋敏感（susceptible）：表示測試菌能被測定藥物常規(guī)劑量給藥后在感染部位達(dá)到的藥物濃度所抑制或殺滅，感染被治愈。

中介(intermediate):

指藥物在體內(nèi)生理濃集的部位或允許加大藥物劑量治療時有效；該范圍還作為一緩沖區(qū)，避免由于微小技術(shù)誤差導(dǎo)致的結(jié)果錯誤解釋。

耐藥（resistant）：表示測試菌不能被在體內(nèi)感染部位所能達(dá)到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無效。ConsiderationsforSuccessfulAntimicrobialTherapyPK/PDparametersPotentbactericidalactivityTissuepenetration-PK/PDintargetorg.ConcentrationAUCCmax(Peak)Time>MIC根據(jù)藥效學(xué)參數(shù)的抗菌藥物分類CMAX/MICAUC/MICT>MICAntimicrobialExamples抗菌藥物示例Aminoglycosides氨基糖苷類Azithromycin阿奇霉素β-lactams:penicillins,cephalosporins,Carbapenemsβ內(nèi)酰胺類：青霉素，頭孢菌素，碳青霉烯類Fluoroquinolones氟喹諾酮類Fluoroquinolones氟喹諾酮類Macrolides:clarithromycin,Erythromycin大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素，紅霉素Telithromycin泰利霉素Oxazolidinones:Linezolid惡唑烷酮：利奈唑胺OrganismKill殺菌性Concentration-dependent濃度依賴Concentration-dependent濃度依賴Time-dependent時間依賴Therapeutic

Goal治療目標(biāo)Maximizeexposure最大給藥量Maximizeexposure最大給藥量

Optimizeduration

ofexposure優(yōu)化藥物持續(xù)時間CMAX=maximumconcentration;MIC=minimuminhibitoryconcentration;AUC=areaundertheconcentrationversustimecurve;T=time.CMAX=最高濃度;MIC=最低抑菌濃度;AUC=藥時曲線下面積;T=時間.DeRykeCA,etal.Drugs.2006;66:1-14.Beta內(nèi)酰胺類需盡量獲得最大的T＞MIC％增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的劑量：安全性高的藥物選擇抗菌活性高的藥：MIC值低的抗生素前提：行動的方法：預(yù)示β內(nèi)酰胺類藥物的藥效β內(nèi)酰胺類藥物的殺菌和抑菌活性取決于游離藥物濃度高于MIC的持續(xù)時間碳氰酶烯類藥物需要的％T>MIC比青霉素和頭孢菌素短1.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%Time>MIC抑菌(%)殺菌*(%)頭孢菌素35-4060-70青霉素3050碳青霉烯類2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration不同給藥模式獲得不同的達(dá)標(biāo)概率間斷用藥vs持續(xù)靜脈點(diǎn)滴達(dá)標(biāo)概率（T>MIC65%）大腸桿菌肺炎克雷伯頭孢吡肟間斷用藥1gq4h(6g/d)95.395.32gq8h(6g/d)95.895.81gq6h(4g/d)91.991.92gq12h(4g/d)78.978.91gq12h(2g/d)66.166.1頭孢吡肟持續(xù)用藥2g/d95.295.24g/d96.996.96g/d97.997.9肺炎克雷伯菌菌血癥

阿米卡星 >32R

頭孢吡肟 >32R

頭孢曲松 >32R

環(huán)丙沙星

>2R

厄他培南 >8R

慶大霉素

>10R

亞胺培南

2I

哌拉西林-他唑巴坦

>128/4R

替加環(huán)素 1S

妥布霉素

>10RMIC(μg/ml)

還能用亞胺培南嗎?Beta內(nèi)酰胺類藥物的PK-PD目標(biāo)DrusanoGL.2004.NatRevMicrobiol.2:289.*菌數(shù)有3個log倍數(shù)降低藥物游離藥物%Time>MIC抑菌

(%)殺菌*(%)頭孢菌素35-4060-70青霉素類3050碳青霉烯類20-3030-40MIC-達(dá)標(biāo)概率曲線

（亞胺培南，1g，q8h）SIR42能達(dá)到Pk/PD目標(biāo)的病人百分比1折點(diǎn)(μg/ml):修訂后=≤1舊=≤

4Sakkaetal.2007.AntimicrobAgentsChemother.51:3304.SRI241SRI241Sakkaetal.2007.AntimicrobAgentsChemother.51:3304.MIC-達(dá)標(biāo)概率曲線

（間斷給藥和持續(xù)給藥）Page35延長給藥時間和加大藥物劑量可優(yōu)化療效(美羅培南-CRE,MIC<=4mg/L)折點(diǎn)和劑量的關(guān)系SIRSIRM100-S22Table2A.CLSICarbapenemDosageComment“BecauseoflimitedtreatmentoptionsforinfectionscausedbyorganismswithcarbapenemMICsorzonediametersintheintermediaterange,cliniciansmaywishtodesigncarbapenemdosageregimensthat

usemaximumrecommendeddoses

and

possibly

prolongedintravenousinfusionregimensashasbeenre