工藝驗證方案 報告 09年鹽酸左旋咪唑工藝驗證方案-來自曹寶龍8.4

2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證編號：STP-YZ-Y001-022009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證方案南京白敬宇制藥有限責任公司方案審核審核人簽名日期原料事業(yè)部技術朱軍國際注冊經(jīng)理邢亞菲方案批準批準人簽名批準日期原料事業(yè)部生產(chǎn)仇愛友質(zhì)量總監(jiān)白堅.目的.范圍.驗證的產(chǎn)品驗證地點.責任分工.設備.驗證.取樣計劃及可接受標準.驗證結果0附.加研究1.最終評價與結論2.再驗證條件及周期13附原始檢測數(shù)據(jù)（包括儀器校驗、使用記錄，試劑配制以及稱量記錄目的鹽酸左旋咪唑原料藥成品工藝原設計能力每月最大產(chǎn)量36噸，由于工藝技術人員的努力，這幾年該產(chǎn)品質(zhì)量越來越好，市場份額也隨之不斷擴大，為了滿足市場需求，進一步提高產(chǎn)品質(zhì)量，決定對廠房進行徹底改造，新建了符合要求的廠房及凈化空調(diào)和純水系統(tǒng)，凈化級別10萬級（原來30萬級），同時對設備進行了徹底更新?lián)Q代，這樣每月最大產(chǎn)量可達55噸。此次驗證主要對新建萬級鹽酸左旋咪唑生產(chǎn)區(qū)以及設備更新擴大后的生產(chǎn)過程中對鹽酸左旋咪唑可能影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化的因素，確認生產(chǎn)工藝、工藝質(zhì)量控制點、確認驗證質(zhì)量標準。2.范圍濾炭、濃縮、離心過濾、干燥、過篩、本次驗證的工序:鹽酸左旋咪唑成鹽、混合、包裝。濾炭、濃縮、離心過濾、干燥、過篩、3.驗證的產(chǎn)品鹽酸左旋咪唑.驗證地點鹽酸左旋咪唑合成區(qū)、潔凈區(qū).責任分工.驗1證人員職責分工姓名部門職務職責分工楊倬英質(zhì)量管理部總監(jiān)組織驗證，批準驗證方案和驗證報告李曄質(zhì)量管理部QC經(jīng)理對本品涉及的標準、方法進行確認，組織人員按方案取樣檢驗邢亞飛質(zhì)量管理部國際注冊經(jīng)理對驗證方案和驗證報告進行形式審核朱世琴質(zhì)量管理部QA對驗證活動進行監(jiān)控、指導朱軍原料事業(yè)部技術總監(jiān)對驗證活動進行指導，審核驗證方案和驗證報告

謝后奇原料事業(yè)部設備總監(jiān)組織人員對涉及的廠房、設備、公用設施進行確認和跟蹤監(jiān)控仇愛友原料事業(yè)部生產(chǎn)總監(jiān)組織人員按驗證方案進行生產(chǎn)呂重陽原料事業(yè)部生產(chǎn)經(jīng)理按照驗證方案安排生產(chǎn)曹寶龍原料事業(yè)部工藝經(jīng)理起草驗證方案和報告，熊敏原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長驗證的現(xiàn)場實施，并對參加驗證操作人員進行培訓，驗證數(shù)據(jù)和報告的整理匯總曹金龍原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長驗證的現(xiàn)場實施，并對參加驗證操作人員進行培訓，驗證數(shù)據(jù)和報告的整理匯總.驗2證小組職責制定驗證方案，參與驗證全過程，并對主要工藝、和質(zhì)量控制點把關，做好數(shù)據(jù)收集，保證數(shù)據(jù)完整，驗證文檔管理。把好檢驗關，對驗證產(chǎn)品留樣，做好穩(wěn)定性實驗和加速留樣考察。.驗證所用設備：序號設備名稱設備編號設備數(shù)量設備型號成鹽釜降溫釜袋式過濾器袋式終端過濾器初濃釜精濃釜結晶釜成品離心機沸騰干燥機提升轉料制粒機自動提升料斗混合機電子臺秤一7.驗證：7.驗1證前確認：本驗證必須在空氣凈化系統(tǒng)、純化水制備系統(tǒng)、設備系統(tǒng)、設備清洗驗證完成確認合格后進行。7.1鹽.酸1左旋咪唑工藝驗證STP-SC-Y002-04鹽酸左旋咪唑崗位標準操作規(guī)程STP-SC-Y001鹽酸左旋咪唑生產(chǎn)線設備清潔驗證。所用原輔料符合內(nèi)控標準。20092009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證20092009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證檢.驗2儀器的確認儀器名稱儀器編號最近校正日期結論有效期至旋光儀（）分析天平熔點儀酸度計（）紫外分光光度計（）高效液相色譜儀（）快速水份測定儀（16檢查確認人：檢查確認人：確認日期檢查確認人：確認日期驗2證批號:生產(chǎn)日期驗證精品批號驗證成品批號驗3證批號使用的原料原料名稱物料代碼檢查項目質(zhì)量標準左旋堿(STP-ZL-Y018-03)601000901外觀白色或類白色結晶性粉末比旋度三一121°水份W12%pH7~8重金屬W10ppm

精制鹽酸(STP-ZL-Y005-03)301006701,4性狀岬無色發(fā)煙橙明液體，有強烈刺激臭，腐蝕性強含量三25%藥用炭(767型)(STP-ZL-Y016-03)301002801性狀黑色粉末，無臭；無味；無砂型氯化物W500Ppm熾灼殘渣<3%重金屬W30Ppm含量三96%回收丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006401外觀無色、易揮發(fā)、易燃液體，有微香氣味比重0.7893水份W0.5%酸度W0.25ml含量三31%不溶物0.5%7.4驗證內(nèi)容生產(chǎn)區(qū)環(huán)境（10萬級），生產(chǎn)線設備包括成鹽釜（1臺）、降溫釜（3臺）、袋式過濾器（6臺）、濃縮釜（6臺）、結晶釜（3臺）、及相連接管道，6臺離心機，1臺真空沸騰干燥+整粒機、1臺提升料斗混合機。以及成鹽反應純化水改飲用水、成品離心母液套用、回收丙酮沖洗離心料不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量。本次驗證須增加檢測項目，具體如下:7.4本.次1驗證須增加檢測項目，具體如下小試研究（成鹽反應PH范圍加大）7.4.成1鹽.反2應終點判斷（轉化率）、雜質(zhì)分布（三批附圖并注明檢測方式）7.4.濃1縮.終3點控制7.4.離1心.機4要進行效率驗證7.4.干1燥.時5間驗證，分段取樣檢測7.4.混1合.均6一性驗證（粒度、晶形分布圖表）2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證.工2藝簡圖潔凈區(qū)十萬級物料平衡：成鹽反應L+HClPH=3.54?aLHClM=204.3M=36.5M=240.76左旋咪唑游離堿鹽酸左旋咪唑鹽酸鹽〈L—T〈L—T〉收率■本批產(chǎn)量左旋堿本批實際用量?1.1785■10Q(L-T?HC1)關鍵工藝參數(shù)工藝步驟編號關鍵工藝參數(shù)描述關鍵參數(shù)限度目標控制值控制原因配料比土左旋堿：精鹽酸：活性炭：水=1：適量（以PH為準）：0.04：4產(chǎn)品質(zhì)量加鹽酸pH=3.5—4pH=3.5—4產(chǎn)品收率成鹽溫度50℃?55℃50℃?55℃減少雜質(zhì)濾炭溫度5℃5℃產(chǎn)品質(zhì)量濃縮溫度60℃—70℃60℃—70℃產(chǎn)品外觀濃縮真空度及蒸汽壓三0.06MPa三0.06MPa產(chǎn)品外觀0.15—0.2MPa0.15—0.2MPa濃縮終點的控制至漿糊狀至漿糊狀產(chǎn)品收率

A2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證匕W?析晶溫度W5℃Z?<5℃產(chǎn)品收率離心過濾時間分鐘分鐘產(chǎn)品收率丙酮沖洗24L24L產(chǎn)品外觀干燥溫度及時間65℃65℃產(chǎn)品水份15分鐘15分鐘整粒過篩30目30目產(chǎn)品粒度驗證結果：工藝驗證表明本公司鹽酸左旋咪唑生產(chǎn)工藝關鍵工藝參數(shù)合理，工藝參數(shù)控制均能控制在規(guī)定范圍內(nèi)，證明工藝過程是可行的，質(zhì)量在生產(chǎn)全過程均在可控制狀態(tài)，有較好的重現(xiàn)性，質(zhì)量穩(wěn)定。驗.證4操作.本4次.驗1證工藝配方成鹽反應投料量及配料比原料名稱物料代碼化學名投料量重量比左旋堿(STP-ZL-Y018-03)〉〈〉苯基235—四氫咪唑并2—噻唑（折干）鹽酸(STP-ZL-Y005-03)以調(diào)為準活性炭(型)(STP-ZL-Y016-03)飲用水(STP-ZL-Y001-03)%岬4丙酮(STP-ZL-Y015-03)7.4.工4藝.操2作過程7.4.4成.鹽2反.應1在成鹽釜中，通過水計量罐計量后加入飲用水，開啟攪拌開關，攪拌下投入左旋堿，在一℃之間開酸閥緩慢加酸，用廣范試紙調(diào)節(jié)?后，關酸閥。開蒸汽閥，緩慢升溫，待內(nèi)溫升至0時，關閉蒸汽閥，使其自然升溫，復測時如大于4繼續(xù)慢加酸調(diào)節(jié)?，在升溫的過程中，值始終保持不變，待內(nèi)溫升至5時，需當班兩人復測?不變后，立即通知化驗室取樣檢測值，合格后，于土℃下加入活性炭，保溫脫色半小時，復測不變后，打開成鹽釜底閥，打開成鹽降溫釜上真空閥，將料液抽入，打開釜上冷凍閥，降溫至20-℃2，5關閉冷凍閥，待壓濾。7.4.4壓.濾2除.炭2分別將袋式粗過濾器、精過濾器濾袋裝好，放下蓋板，將螺絲用加力桿擰緊，準備工作完成后，首先打開粗過濾器上放空閥、打開成鹽降溫釜底閥，將壓濾器充滿料液（通過壓濾器放空閥上的溢流管觀察）后，關閉降溫釜底閥，打開降溫釜上回壓閥和放空閥，打開壓濾器上的空壓閥，將機內(nèi)料液緩緩壓回降溫釜，如上操作反復回壓次，直至視盅內(nèi)料液澄清不漏炭（取樣觀察），即可電話通知潔凈區(qū)人員打開濃縮釜進料閥，同時打開成鹽降溫釜底閥，最后打開成鹽降溫釜上空壓（空壓應控制在）,將料液分別壓入濃縮釜和濃縮釜。濃縮打開和濃縮釜上的真空，打開和濃縮釜上的蒸汽閥，進行減壓濃縮。在的濃縮釜中，保持真空度在，夾層蒸汽控制在?之間，內(nèi)溫控制在℃一℃,濃縮小時后時將料液抽入濃縮釜，待清理完管道殘液后，關閉濃縮釜的進料閥。在濃縮釜中，保持真空度在，夾層蒸汽控制在?之間，內(nèi)溫控制在0?℃,待釜內(nèi)有白色結晶體出現(xiàn)時，既是濃縮終點，關閉蒸汽閥。終點到后不得再用蒸汽加熱，以免料色變黃，并且濃縮時間越短越好以?小時為好）2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證2009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證長時間悶料會使料的外觀及質(zhì)量受到影響。濃縮至終點后依次關閉蒸汽閥、釜上真空閥、打長時間悶料會使料的外觀及質(zhì)量受到影響。濃縮至終點后依次關閉蒸汽閥、釜上真空閥、打開放空閥，最后在合成區(qū)關閉與濃縮釜相對應的冷凝器冷卻水進水閥。結.晶2、.離4心濃縮結束后，打開循環(huán)水閥，降溫至0后關閥打開濃縮釜底閥，將釜內(nèi)料液全部放入結晶釜，放料結束后，關閉濃縮釜底閥。打開結晶釜冷凍閥，待降溫至5℃時，關閉冷凍閥，待離心過濾。離心前要將結晶釜底閥下面抹干凈，打開結晶釜底閥，用不銹鋼移動裝料車盛滿，盛滿后關結晶釜底閥，將料車推到離心機旁，打開料車蝶閥，將物料緩慢倒入離心機，每臺離心機放入一車料，操作詳見《離心機標準操作和維護保養(yǎng)規(guī)程（左旋）》（）），慢速離心過濾3分鐘后，再快速離心過濾40分鐘。濾液自然流入合成區(qū)地缸中，后抽入成品母液貯罐，待處理。濾餅用丙酮沖洗。每機用丙酮量為不銹鋼桶沖洗刻度處，丙酮倒入離心機要浸泡10分鐘后離心過濾，離心過濾時，先慢速離心過濾2分鐘，再快速離心過濾8分鐘后出料，出料時用不銹鋼鏟轉移物料，不得抖松濾袋，出料時發(fā)現(xiàn)袋壁有黑點時，要將濾袋放入專用白塑料桶中用純化水將濾袋上黑點清洗干凈后使用。出料裝袋時物料需均勻分裝，再移入沸騰干燥器料斗中待干燥。丙酮沖洗液抽至丙酮母液冷凍釜，5℃以下冷凍24小時后過濾，將濾干后的丙酮母液料裝袋，并填寫物料標簽（此丙酮母液料可投入成鹽釜重新成鹽套用），抽濾后的丙酮濾液灌入丙酮專用桶，定置存放待處理。7.4.4干.燥2、.過5篩先打開輔機房電源及蒸汽閥壓力將再打開電控柜上電源，按松袋將捕塵袋裝好,裝好后用搖把搖上至頂部,按緊袋后將搖把反轉兩圈,將濾袋邊翻起扣緊,并鎖牢,將出機的潮品稱重后倒入干燥料斗最大量不得超過整批料分三次干燥裝好后將料斗推入干燥器機體并對接好插好接地和溫度探頭，打開空壓閥5再按電柜上容器升開風機電源料到系統(tǒng)畫面設定進風溫度6℃5料頻率40抖料袋12秒0三次料按風機開后再轉到開機畫面按升溫按扭料再轉到系統(tǒng)畫面料此時真空沸騰干燥器開始工作，干燥15分鐘后，按降溫按扭，待料溫降至45℃以下，關風機并按容器降，將料斗拉出，將干燥好的物料裝袋。將干燥的物料分次移入提升料斗整粒機（30目）整粒過篩，過篩后的物料裝入塑料袋，用推車運至內(nèi)包間，待取樣、化驗合格后，稱重包裝，零頭料及時填寫物料標簽放入指定地點托盤，完畢計總重量。需混合的物料按《移動提升加料機標準操作及維護保養(yǎng)規(guī)將過篩完畢后物料及上批零頭稱重后按《移動提升加料機標準操作及維護保養(yǎng)規(guī)程》將物料裝入專用混合料斗。按《料斗混合機標準操作規(guī)程》將物料混合分鐘后出料。將混合后成品放入內(nèi)襯兩層塑料袋的包裝桶內(nèi)，稱重（桶）計總重量，物料存放于待檢包裝區(qū)，填寫請驗單交質(zhì)量管理部，零頭存放于零頭存放處，桶內(nèi)外分別放置標簽。內(nèi)包裝檢驗合格后開始包裝，校正計量器具，仔細檢查待包裝產(chǎn)品的批號。包裝人員認真稱量每桶的重量。每批剩余的零頭料總重量相加大于時可以一起總混。用拉扣扎口，連同批包裝記錄一起交給外包裝。外包裝檢查有無上批產(chǎn)品的清場合格證，在包裝產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號。按照生產(chǎn)指令領取包裝需要的標簽、合格證。按要求打印標簽、合格證。合格證放入包裝桶內(nèi)，標簽整齊的貼在包裝外。填寫好批包裝記錄，待入庫。8.取樣計劃及可接受標準取樣計劃:除常規(guī)取樣外增加加速試驗、高溫試驗的取樣，按藥典規(guī)定留樣數(shù)量取樣，另外增加質(zhì)控點驗證取樣，具體如下:.取2樣規(guī)定:回收丙酮增加不溶物檢測，成品按批號每桶取樣，左旋堿每袋取樣，達到內(nèi)控原料標準。取樣計劃表格20092009200920098.1.取2樣規(guī)定:按成品批號每桶取樣，其它也應每桶（或袋）取樣達到內(nèi)控原料標準8.內(nèi)2控標準成品質(zhì)量標準檢驗項目法定標準內(nèi)控標準性狀本品為白色或類白色的針狀結晶或結晶性粉末；無臭，味苦。在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶，在丙酮中極微溶解。熔點?℃比旋度不低于1鑒另IJ①、②、③應符合規(guī)定檢查溶液的澄清度應符合規(guī)定光吸收《《酸度2二氫苯基咪唑2噻唑鹽酸鹽《干燥失重《《熾灼殘渣《亞氨基噻唑烷衍生物應符合規(guī)定含量測定三三微生物限度應符合規(guī)定鹽.酸3左旋咪唑成品檢驗標準:中國藥典.驗證結果

結論檢驗人：日期：復核人：日期：9.2成鹽反應終點判斷:結論檢驗人：日期：復核人：日期：結論檢驗人：日期：復核人：日期：9.4干燥時間分段取樣檢測20092009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證20092009年鹽酸左旋咪唑工藝驗證批號溫度℃時間?F水份％6551015659151365815179.5濃縮終點控制：批號溫度（℃）真空（）時間（小時）水份比重含量60-70246860-70246860-702468結論檢驗人：日期:復核人：日期:9.6混合均一性驗證批號裝量時間轉速熔點含量外觀溶解比色結論檢驗人：日期：復核人：日期：9.7過篩后晶形、粒度分布粒度分布（1）、本公司鹽酸左旋咪唑產(chǎn)品有普粉，一次微粉，二次微粉三種?，F(xiàn)將粒度分布情況介紹如下：普粉粒度分布：在841m~420m約占20%在420m~150m約占50%在150m~58m約占30%（2）、本公司生產(chǎn)的鹽酸左旋咪唑連續(xù)三批產(chǎn)品粒度分布表及粒度分布圖篩號目數(shù)篩孔內(nèi)徑m通過百分比（％）批號批號批號120841230590340420450355