川崎病發(fā)病機制及治療研究進展(全文)

川崎病發(fā)病機制及治療研究進展（全文）摘要研究進展。川崎?。↘awasakidisease，KD），又稱作皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是19675d雙眼球結(jié)膜充血、手足硬性水腫及指端脫皮等］KD5KD的標準治療方案為靜脈注射丙種球蛋白聯(lián)合大劑量的阿司匹林，盡管這樣可以明顯降低冠狀動脈瘤的發(fā)生率，但冠狀動脈損傷仍然存在］的發(fā)病與感染、遺傳易感性及免疫反應(yīng)顯著相關(guān)，其發(fā)病機制及治療方面仍需要進一步的研KD的病因、發(fā)病機制及治療的新進展進行綜述。1病因感染因素目前報道有多種病原體與KDKD的發(fā)病與感染有關(guān)［3］4例KD患兒被認為有病毒感染2［4］KD發(fā)病相關(guān)［5］。2019年底新型冠狀病毒（2019-NovelCoronavirus，2019-nCoV）2019-nCov感染兒童重癥病例，出KD或中毒性休克綜合征的癥狀［6-7］，inflammatorymultisystemsyndrome，PIMS）KD球結(jié)膜充血等［8］。根據(jù)目前文獻報道，KD還可以誘發(fā)巨噬細胞活化2019-nCoVKD患兒產(chǎn)生有害的影響］Loomba等［9］PIMSKD相C-D-PIMS并發(fā)癥復(fù)雜，包括血栓形成、缺血性事件和冠KD原體誘發(fā)KDKD的病理生理機制。遺傳易感因素遺傳因素在KD（SNPsCD40BLKCASP3、ITPKCFCGR2AHLAKD［10CD40屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一員，在體液及細胞免疫中發(fā)揮重要的作用。CD40主要參與自身免疫性疾病的進程，同時，CD40信號強度增加可以使靶組織內(nèi)產(chǎn)生促炎性細胞因子和趨化因子，進一步導(dǎo)致組織破壞和炎性細胞浸潤［11］。BLK主要存在于B淋巴細胞，負責(zé)B淋巴細胞受體信號傳導(dǎo)過程。在KD急性期和恢復(fù)期，對KD患者急性期給予靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）控制，BLKmRNA 呈現(xiàn)高表達，在IVIG制后，BLKmRNA 表達量會減少，在恢復(fù)期進一步降低，提示B淋巴細胞百分比與BLK呈正相關(guān)表達［12］。CASP3能夠引起免疫細胞和細胞蛋白等細胞凋亡，在CASP3中發(fā)現(xiàn)了多種變異，增加了它對KD的敏感性與KD的發(fā)病顯著相關(guān)］。綜上所述，基因遺傳因素與KD的易感性顯著相關(guān)，通過大樣本的人群數(shù)據(jù)研究KD的致病基因具有重要意義。免疫炎癥因素血管炎的發(fā)生主要是TKD免疫系統(tǒng)異?；罨?。目前認為細胞超抗原KD免疫異?；罨闹饕?。由于超抗原的影響，KDTCD4+細胞增加，CD8+細胞減少，導(dǎo)致兩者比值變大，提示了超抗原引起的免疫系統(tǒng)的異常激活在KD患者血管炎中起到了一定的作用，是形成血管免疫炎癥的關(guān)［14KD的發(fā)病關(guān)系密切。環(huán)境因素研究發(fā)現(xiàn)KD［15KD［16國外對KD暴發(fā)和蟲媒病毒感染季節(jié)性高峰重疊的觀察研究表明，這些病KD同時也是KD發(fā)病率最高的地區(qū)［17］KD發(fā)病的主要因素之一。發(fā)病機制免疫系統(tǒng)異?；罨壳按蠖鄶?shù)研究者認為，KD的發(fā)生主要是由病原菌入侵體內(nèi)，激活多種免疫細胞進而導(dǎo)致體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異常活化和炎癥因子的瀑布式釋放的過程］。研究顯示T定KDKDFoxp3表達TT在KD的發(fā)生發(fā)展中的重要作用［19］。炎性細胞因子釋放在對KD的發(fā)病機制研究中發(fā)現(xiàn)，多種炎性細胞因子會發(fā)生表達異常。在KD急性期，腫瘤壞死因子α）TNF-α對于KDKDTNF-α對于誘導(dǎo)冠狀動脈炎癥和冠狀動脈瘤是必需的［20］TNF-αKD冠狀動脈炎的小鼠模型［21］。血管內(nèi)皮細胞損傷與功能障礙血管內(nèi)皮細胞的損傷與功能障礙是KD患兒血液呈高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮細胞功能因素。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）被認為是多功能的細胞因子，主要參KD患兒整個發(fā)病過程中，發(fā)現(xiàn)VEGFVEGF的水平較無并發(fā)癥的水平也出現(xiàn)了顯著升高］KD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。與血管生成的調(diào)節(jié)，對損傷的血管內(nèi)皮細胞有修復(fù)作用。筆者課題組前期KD急性期，內(nèi)皮組細胞的數(shù)量會顯著增加，有利于內(nèi)皮細胞的修復(fù)［23］。在KD能明顯降低，與腫瘤壞死因子αC-KD的作用機制方面進行探索，但具體臨床效果需要大規(guī)模的臨床研究進行證實。KD之間的聯(lián)系轉(zhuǎn)錄組學(xué)是研究細胞表型和功能的一個重要手段。轉(zhuǎn)錄組測序的研究對象為特定細胞在某一功能狀態(tài)下所能轉(zhuǎn)錄出來的所有RNA的總和，主要包括mRNA 和非編碼RNA通過對基因表達的轉(zhuǎn)錄組廣泛變化的研究顯示炎性反應(yīng)和細胞黏附基因在血液和呼吸樣本中在KD和發(fā)熱患者之間，以及在KD的基線和隨訪之間表達有很大差異，此種方式可能會讓我們發(fā)現(xiàn)獨特的基因、途徑和新的診斷測試，以區(qū)分KD與表型相似的發(fā)熱疾?。?4］KD有關(guān)的靶點，對今后KD的診斷和治療提供了新的方向和策略。蛋白質(zhì)組概念可以定義KD果顯示KD患兒血清顯著改變了HCAECs的蛋白表達模式并影響與心血管KD的病理機制和治療靶標提供了新的依據(jù)［25］進行ELISA6KD蛋白生物標志物，包括蛋白S100-A8S100-A9S100-A12、過氧化物酶蛋白21和1-酸性糖蛋白1S100A12可能是KD的潛在治療靶點］。以上研究均能體現(xiàn)出蛋白質(zhì)組學(xué)的優(yōu)KD的發(fā)病機制，尋找疾病標志物KD代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，KDsST2IL-33sST2和IL-33KD患兒的心血管損傷程度及判斷預(yù)后［27］KD的研究，KD的發(fā)病機制，探索到有效的治療方法和藥物，評估相應(yīng)治療的效果。表觀基因組學(xué)是在基因組水平上對表觀遺傳學(xué)改變的研DNARNA調(diào)控等方式控制基因表達近期我國臺灣地區(qū)的一項研究中發(fā)現(xiàn)在KD急性期的表觀低甲基化和表達增加，證實了典型表現(xiàn)的KD患者中CD177的高表達與IVIG耐藥相關(guān)［28］。另外，m6AmRNA 甲基化心血管疾病的關(guān)系逐漸成為人們的關(guān)注熱點，目前的研究表明m6ARNAm6A與KD之間的聯(lián)系，是筆者課題組目前正在研究的一個主要內(nèi)容。治療丙種球蛋白丙種球蛋白是KD2019-nCov爆發(fā)后，類KD樣疾病的發(fā)病率增加，提示該病毒可能與KD有關(guān)［29］。李淑娟等［30在研究中通過檢測血管內(nèi)皮因子等指標發(fā)現(xiàn)對于大劑量丙種球蛋白聯(lián)合KD患兒血管內(nèi)皮細胞的損傷程度，心血管病1IVIG36h阿司匹林阿司匹林是一種通過抑制環(huán)氧化酶來發(fā)揮藥理作用的非甾體類藥物，在KD急性期的推薦劑量是30～50mg/（kgd），在體溫恢復(fù)正常3d后，逐漸將劑量降低至3～5mg/（kgd）。徐閃等［31研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒口服阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白的治療方案可明顯提高治療效果，縮短臨床癥狀消失時間，改善疾病的預(yù)后，降低冠狀動脈病變的發(fā)生率，是一種具有較高實際應(yīng)用價值的治療方法。皮質(zhì)類固醇激素皮質(zhì)類固醇激素在許多血管炎疾病中均發(fā)揮了明KD中的治療仍有爭議，對于IVIG性KD］IVIGKDKD熱程，降低冠狀動脈損傷發(fā)生的風(fēng)險［33］。因IVIGKDIVIGIVIGTNF-α阻滯劑TNF-α是一種重要的促炎因子KD患兒的血清中明顯升高，與冠狀動脈病變有關(guān)，英夫利昔單抗是目前最常用的特異性阻斷TNF-α的單克隆抗體TNF-α形成一種穩(wěn)定非解離免疫復(fù)合物，達到抑制TNF-α其產(chǎn)生生物活性的胞內(nèi)信號啟動。目前認為，英夫利昔單抗可用于治療頑固性KDIVIG［34］。IL-6IL-6單克隆抗體，主要通過抑制IL-6IL-6IL-6轉(zhuǎn)導(dǎo)，近年來成為治療自身免疫性疾病的重要藥物。國外一項托珠單抗治療KD48h7d了進一步巨大冠狀動脈瘤的發(fā)生，托珠單抗可能與新發(fā)的冠狀動脈瘤的形成有關(guān)［35］。其他環(huán)孢素）IVIGHamada等36］采用IVIG+CyA治療方案［5mg/（kgd）］作為分層嚴重KDKD是有效的。血漿置換也是KD的治療指南中，血漿置換療法為Ⅲ級C用于治療IVIG［37］。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制藥物，屬于烷化劑類抗腫瘤藥物，除了對腫瘤細胞具有細