兒童急性淋巴細(xì)胞白血病

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病現(xiàn)代治療使兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療結(jié)果明顯改善，多數(shù)病人的無(wú)事件生存率超過(guò)75%破壞白血病進(jìn)展的心的治療方法。Dr.Carrol的遺傳學(xué)異常及早期治療反映的參數(shù)系統(tǒng)，總結(jié)了遺傳學(xué)和proteomics出現(xiàn)的新技術(shù)及此新技術(shù)可能建立以生物學(xué)為根底、更合理的分類系統(tǒng)。第二局部，Drs.MaryRelling和StellaDavies6-MP代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶〔巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移Downing與CherylWillmanALLDr.Willman描述了她實(shí)驗(yàn)室對(duì)嬰兒白血病和pre-BALLMICDr.DowningALL80%病人采用同一研究治療方7個(gè)白血病?類包括：BCR-ABL，E2A-PBX1，TEL-AML1，MLL基因重排，超二倍>50個(gè)染色體〕和T-ALL。鑒定表達(dá)的基因有助于預(yù)測(cè)治療結(jié)果，但在確定治療方案之前需要證實(shí)這種基因。Reed講述了主要凋亡途徑和其中關(guān)鍵蛋白的特殊作用，例如BCL2,BAX和caspse3適用于治療兒童ALL。Ⅰ兒童ALL根據(jù)危險(xiǎn)分組治療的新方法最近四十年兒童ALL療增加的毒副作用。目前幾乎所有的兒童腫瘤均根據(jù)危險(xiǎn)分組治療。ALL方案最重要的一些因素用一個(gè)合理的系統(tǒng)來(lái)比擬分析用不同方案治療的相似或相同病人的治療結(jié)果。預(yù)測(cè)危險(xiǎn)分組的臨床特征預(yù)測(cè)結(jié)果的兩個(gè)最重要的特征是確診時(shí)的年齡和WBC數(shù)。NCI/羅馬的分組標(biāo)準(zhǔn)是年齡1-9WBC<50000/ul/WBC≥50000/ulWBC170%這些病人有預(yù)后不良的MLLWBC數(shù)反映腫瘤負(fù)荷，WBC數(shù)升高與預(yù)后不良相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制還不清楚。其他與腫瘤負(fù)荷高的特征如肝脾腫大，縱隔腫塊也與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。BFM協(xié)作臨床實(shí)驗(yàn)組的研究者把外周血原始細(xì)胞數(shù)和肝脾大小作為危險(xiǎn)分組的一個(gè)變量。EFSMy+ALL既往研究認(rèn)為預(yù)后差，現(xiàn)在研究顯示與典型的pre-ALLT細(xì)胞免疫表型與EFST-ALL病人目前合理的獨(dú)特治療方案是根據(jù)T-原始細(xì)胞的藥理學(xué)特性制定的，即對(duì)如L-asp和506U相對(duì)敏感，對(duì)低劑MTX確診時(shí)出現(xiàn)CNS病變也是預(yù)后差因素之一，即使強(qiáng)化治療+額外鞘注治療+CNS放療。CSF常規(guī)未出現(xiàn)WBC升高但甩片出現(xiàn)原始細(xì)胞〔所謂的“CNS2〞狀態(tài)〕或者出現(xiàn)腰穿損傷即RBC>10/ul伴原始細(xì)胞〔TLP+〕也與預(yù)后較差相關(guān)。有證據(jù)顯示增加鞘注治療和近來(lái)更多應(yīng)用以DEX為根底的治療方案有益于克服CNS2狀態(tài)對(duì)預(yù)后的不良影響。白血病細(xì)胞遺傳和分子學(xué)特征ALL原始細(xì)胞含個(gè)體獲得的遺傳學(xué)異常，在發(fā)病機(jī)理有重要意義并影響預(yù)后。大約1/3ALL病人染色體數(shù)目增加〔如超二倍體，>47條染色體，超高二倍體，>50條染色體〕其原始細(xì)胞形成一特殊集落，在體外凋亡和對(duì)化療藥物敏感性增加。具有上述特征的病人預(yù)后很好EFS75-90+4+1+17ALL病人7年EFS>90<45條染色體預(yù)后差。45條染色體病人預(yù)后與正常核型相似，具有33-44<28EFS40%，25%。1/3病人ALLT〔1；19q23；q13〕是局部pre-Bcyu+〕的一特征，E2A和PBX6%ALL病人有11q23MLL基因易位及有30MLL易位最常見(jiàn)為41q2；q23〕在大局部嬰幼兒ALL中可監(jiān)測(cè)到。最近一系列證據(jù)顯示11q23重排與預(yù)后較差有關(guān)〔20-2511q23Pht〔3-5%成人ALLBCR-ABLPh+ALL是兒童白血病中最難治的。盡管一些EFS50%，這類病人WBCPh+ALL復(fù)發(fā)者用酶抑制劑格列衛(wèi)可以取得短暫效應(yīng)，但幾乎所有病人會(huì)復(fù)發(fā)。目前正在評(píng)價(jià)與化療聯(lián)合應(yīng)用的效果?！病骋孜灰渤Ｒ?jiàn)，用分子生物學(xué)技術(shù)約25%pre-BALL12p12TEL基因座〔也稱ETV6AML1基因〔也稱CBFA2RUNX1〕融合。其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是轉(zhuǎn)AMLTEL/AML1BFMTEL/AML1示TEL/AML1其有用。這個(gè)概念將被兒童腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)組對(duì)低危ALL證實(shí)。有趣的是對(duì)雙胞胎研究顯示TEL/AML1易位在白血病發(fā)生前許多年就發(fā)生了，提示隨后的遺傳事件包括TEL等位基因缺失對(duì)惡性轉(zhuǎn)化是必需的。有趣的是，對(duì)晚期復(fù)發(fā)TEL/AML1+ALL研究顯示是從相同前惡性干細(xì)胞從頭發(fā)生開(kāi)展而來(lái)的ALL。這一點(diǎn)可以說(shuō)明對(duì)晚期復(fù)發(fā)病人補(bǔ)救治療的反響。治療的早期反映體內(nèi)對(duì)治療的反響可以作為預(yù)測(cè)治療結(jié)果的最有用指標(biāo)之一ALLBFM研究顯示予一周強(qiáng)的松及MTX<1000/ul的病人EFS61>1000/ulEFS38StJude兒童研究醫(yī)院的研究顯示常規(guī)誘導(dǎo)治療1CCG7/149014M177天骨髓分別為M2，M3狀態(tài)，其EFS80%〔±174%〔±2，68%〔±2%7MTXL-ASP5EFS75%，55%。所有上述開(kāi)始治療反響的檢測(cè)依賴腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)識(shí)別1000-1000000001流式細(xì)胞檢測(cè)MRD應(yīng)用大多數(shù)pre-B和T-AL10-3-1-4分MRD。個(gè)體T細(xì)胞受體和免疫球蛋白基因經(jīng)歷一個(gè)獨(dú)特的克隆重排，所以它們可以作為靶分子檢測(cè)腫瘤殘留。用一致的引物擴(kuò)增連接區(qū)序列，從正常細(xì)胞中鑒別產(chǎn)物長(zhǎng)度，敏感度約10-3。為了提高敏感度，可以測(cè)序起始產(chǎn)物和設(shè)計(jì)基因的他特殊引物〔敏感度10-51/3一些研究證實(shí)了檢測(cè)MRDMRD水平，這些評(píng)價(jià)與EFSMREFS>90MRD10-23EFS251/3-1/2〔10-3-10-4Coustan-Smith研究中，誘導(dǎo)緩解時(shí)流式細(xì)胞檢測(cè)MRD+的321418個(gè)病人MRD101946天，.MRD水平比移植與治療效應(yīng)更相關(guān).兒童腫瘤危險(xiǎn)分組WBC數(shù)免疫表型：細(xì)胞，嬰兒，高危pre-B，標(biāo)危pre-BPre-BALL8/15，2929MRDpre-BALL采用基因表達(dá)進(jìn)行白血病分組所有潛在基因的活性轉(zhuǎn)錄和大量的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物構(gòu)成一個(gè)細(xì)胞靜動(dòng)全貌。DNA芯片研究結(jié)果在腫瘤分子分級(jí)，根據(jù)預(yù)后分組及新的治療靶方面具有應(yīng)用前景。1999年，MoosALL，TB-ALLTEL/AML+ALL75%-100%。而且，NCI/羅馬標(biāo)準(zhǔn)選用基因區(qū)分危險(xiǎn)組，但預(yù)測(cè)率低61%-6573于骨髓復(fù)發(fā)。Yeoh等對(duì)327份兒童ALL標(biāo)本的研究把ALL分為7MLL重排，超二倍體〔>5039000轉(zhuǎn)錄本〕對(duì)上述標(biāo)本重新分析。第三局部Dr.JamesDowning在用微量分析進(jìn)行分類的解釋中Armstrong提出MLL是區(qū)別與ALL和AMLMLLMLLFLT3HOX70MLLMosquera-Caro126MLLWillman微量分析法有潛力作為一線診斷和評(píng)價(jià)預(yù)后應(yīng)用于臨床法精確性正進(jìn)行改良，精確的預(yù)測(cè)是否需要整個(gè)基因片段還是傳統(tǒng)基因片段有待于解決。急性白血病細(xì)胞死亡途徑caspase蛋白家族。在包括化療的細(xì)胞壓力下p53Apaf-ATcaspase-9caspase-另一條相似的細(xì)胞死亡途徑涉及細(xì)胞外表死亡受體信號(hào)。結(jié)合于CD95-LTNF或TNF-α和TRAIL引起受體三聚化和招集調(diào)節(jié)分子。這些分子包括FADD/MORT-1caspase-8caspasecaspases包括caspase-3BID，后者使線粒體移位和細(xì)胞色素CBcl-2策和執(zhí)行中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前，鑒定出24個(gè)Bcl-2家族成員作為促凋亡〔Bax,Bak,Bcl-Xs,Bid,Bad,Noxa〕或抗凋亡(Bcl-2,Bcl-Xl)蛋白。Bcl-2蛋白形成同源和異源二聚體復(fù)合物來(lái)調(diào)控線粒體通道形成和隨后細(xì)胞色素C釋放。幾項(xiàng)關(guān)于白血病凋亡蛋白表達(dá)的預(yù)后意義的研究ALL的兒童惡性病中p53<5p53復(fù)發(fā)者M(jìn)dm-2蛋白高表達(dá)，其廢除p53Liu331，6，4p53VCR，Pred的標(biāo)危病人中沒(méi)發(fā)現(xiàn)p53，p21MDM-2p53p53蛋白和p21能揭示凋亡蛋白表達(dá)模式對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)意義。小結(jié)目前根據(jù)危險(xiǎn)分組的治療方法是根據(jù)病人和白血病克隆的臨床和生物學(xué)特征制定的腫瘤形態(tài)學(xué)消退和MRD退和耐藥的機(jī)制有一些見(jiàn)解。Ⅱ。急性淋巴細(xì)胞白血病的藥物遺傳學(xué)對(duì)長(zhǎng)期治療的急性淋巴細(xì)胞白血病原始細(xì)胞獲得性遺傳學(xué)改變分布已廣泛研究要影響，根據(jù)這些變化加強(qiáng)〔如MLL重排〕或減弱〔如TEL/AML1〕治療。種系和遺傳對(duì)ALL治療結(jié)果的影響減少。505DNA始。其他相關(guān)還有SNP聚生體等，顯示我們基因組沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，平均每約300-1500核苷酸態(tài)性的重要功能感興趣，同時(shí)，也對(duì)一些疾病的個(gè)體花治療非常重要。兒童ALL75%多的病人；藥物治療范圍宰，因?yàn)樗幬锒拘韵嚓P(guān)死亡或第二腫瘤是死亡重要原因〔還有復(fù)發(fā)ALLALL治療結(jié)果ALL獲得的遺傳學(xué)變化發(fā)生率或特征，從而直接或間接影響原始細(xì)胞原有的敏感性。建立基因型/表型相關(guān)方法包括廣泛的基因組方法和靶基因方法，少局部基因測(cè)序很巧妙，ALL相關(guān)基因多態(tài)性。ALL治療一關(guān)鍵藥物6-MP.TPMT是6-MPTPMT3001TPMTTPMT90TPMT3SNPs1TPMT6MP6MPTPMT雜合性結(jié)局沒(méi)有去除界定。對(duì)接受以抗代謝為根底治療的182名兒童ALL6MP劑ALLTPMT6MP100357P<.001〕-提106mp6MPEFS1TPMT6MPALLALL6-30倍，幾乎均為接受顱腦放療。對(duì)接受StJude1212.8%。腦瘤發(fā)生率明顯受TPMTTPMT42%VS8.3%；P=.0077ALL2個(gè)獨(dú)立組已證實(shí)TPMT缺陷與TopoTPMT缺陷病人巰鳥(niǎo)嘌呤嵌入寡核苷酸DNATopo異構(gòu)酶Ⅱ穩(wěn)定DNADNADNADNATPMT6MP響也有潛在影響〔如TopoTSdUMPdTMPTS腫瘤藥物的作用點(diǎn)包括TSTS5205名用不同MTX方案治療的兒童ALL研究顯示TSLautenBFM4040ALLTSTS2ALL多態(tài)性影響可能與ALL一組獨(dú)特的分子和免疫表型有關(guān)。比Krajinovic應(yīng)用的MTXMTXTSMTX在ALL治療中很重要，幾項(xiàng)研究顯示MTXRFC1RFC1G(80)AALLMTX204名兒童ALL等位基因比GG基因型的兒童EFS差。而A等位基因純合者M(jìn)TXMTX相關(guān)靶目標(biāo)和解釋基因多態(tài)性的酶可能相互作用影響ALL5，10MTHFR5，105-甲基四氫葉酸，對(duì)677位核苷酸CMTHFR但比稀有突變使MTHFR10%高加索人和非洲美裔人等位基因?yàn)榧兒?77T/TMTHFR1298A>CSNP53步研究中沒(méi)有把MTHFR基因型和MTX677位為T(mén)期應(yīng)用低劑量MTXMTX作用的影響還不清楚，可能與MTX治療具體情況決定〔高劑量，低劑量，慢性胱硫醚βGSTsGSTM1,GSTT1基因成多態(tài)性，酶活性缺50%白28GSTM1GSTs氧化損傷，所以GST71ALL例μGST398227μGST1452μGST3StJude197ALL學(xué)研究顯示GSTM1/或GSTT1GSTM1裸型病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)不常見(jiàn)，與BFMCCG710里兒童ALLGST確診時(shí)WBC或TGST細(xì)胞因子調(diào)節(jié)正常造血細(xì)胞的增殖和活化TNF和IL-10血漿濃度水平與血液系統(tǒng)惡性病的治療結(jié)果相關(guān)響。TNFIL-10ALL214ALLTNFTNF單倍體未發(fā)現(xiàn)與性別，數(shù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，免Lauten135BFM治療的兒童ALL分析TNFIL-10BFM8資料顯示強(qiáng)的松反響差在IL10GGIL10TNF2等位基因的病人與TNF1TNF2與不表達(dá)TNF2IL-10ALL對(duì)TNF基因型與高危ALLALL治療中感染是一嚴(yán)重和常見(jiàn)并發(fā)癥，是復(fù)發(fā)后治療第二常見(jiàn)的死亡原因。抑制骨髓的治TNFα,IL10,和蛋白結(jié)合的甘露糖在其他人群中與感染危險(xiǎn)有關(guān)，但在ALL一些研究組報(bào)道了黑人和白人一些次要結(jié)果/治療結(jié)果分析中，種族基因型獲得表型的適宜方法還沒(méi)有證實(shí)。Ⅲ急性白血病的表型方法學(xué)方面微量分析表達(dá)平臺(tái)，以cDNA分析表達(dá)平臺(tái)幾百到33000RNA，或冷凍活性細(xì)胞懸液以后別離RNA.RNARNARNAALL入選標(biāo)準(zhǔn)是樣品至少含有70%原始淋巴細(xì)胞。第二關(guān)鍵因素是取得樣品到別離RNA的時(shí)間。實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)新鮮別離的白血病原始細(xì)胞表達(dá)情況與冷凍或室溫保存超過(guò)一定時(shí)間的細(xì)胞表達(dá)情況有改變。樣品距RNARNA質(zhì)量和純度以及微量分析標(biāo)記和雜交的效率的程序以提供高質(zhì)量RNAALLALL具有重要預(yù)后意義的遺傳學(xué)?型。包括B-細(xì)胞系白血病t(922)[BCR-ABL],t(1;19)[E2A-PBX1],t(12;21)[TEL-AML1],11q23MLL基因重排，或超二倍體核型〔>50條染色體，和T-細(xì)胞系白血病表達(dá)圖很適合鑒定白血病分組在很多不同實(shí)驗(yàn)室研究中大量確診兒童ALL樣品取得表達(dá)圖譜。我們自己的試驗(yàn)里，用AffymetrixU95芯片分析327名多確診的樣品，得出一個(gè)兒童ALL表達(dá)資料芯片含有約10000基因的探針對(duì)照組病人大局部選擇無(wú)偏,80%樣品資料取自用一個(gè)研究方案治療的病人因?yàn)榻M成改變明顯影響資料的解釋因此資料的組成是非常重要的變量對(duì)于特殊白血病?型特征的鑒定適宜的是設(shè)定的資料與臨床中白血病?型正常分布相似此外病人總體EFS不應(yīng)該與臨床實(shí)踐中明顯不同我們?cè)O(shè)計(jì)的資料努力到達(dá)上述目標(biāo)。最近，我們用含有33000基因探密度更高的AffymetixU133A&B芯片通過(guò)分析了一組病人132名〕擴(kuò)展了資料分析2個(gè)研究的資料在以下網(wǎng)址可找到： ：// /data/ALL1和 :// /data/ALL3.所有的基因通過(guò)一個(gè)可變過(guò)濾器非監(jiān)督的一系列逐步分析法分析這些資料鑒定7個(gè)明顯區(qū)別的白血病?型。其中6個(gè)代表一致有重要預(yù)后意義的白血病?型包括：BCR-ABL，E2A-PBX1，TEL-AML1，MLL基因重排，超二倍體核型〔>50條染色體，和T-細(xì)胞系白血病。此外，14例病人缺乏其他的遺傳學(xué)損害，但有常見(jiàn)的表達(dá)圖譜，提示這些病人可能表一個(gè)新的白血病?型。tALL，用AffymetrixU133A和B芯片鑒定的經(jīng)典基因，不同試驗(yàn)組得出的結(jié)果明顯不同，鑒定出2000多明顯特征的基因，E2A-PBX1200為了正規(guī)評(píng)價(jià)鑒定的基因是否可用于準(zhǔn)確的診斷ALL?型，我們借助計(jì)算機(jī)輔助監(jiān)督分析96%〕診斷兒童ALL?ALL診斷不同白血病?型需要的基因數(shù)目20取代標(biāo)準(zhǔn)的RT-PCRFCM.E2A-PBX1白血病C-MER后者編碼MERTK受體酪氨酸激酶。正常HSCs中不表達(dá)MERTK這體資料提出以下可能，E2A-PBX1MERTK異常表達(dá)，這個(gè)假設(shè)值得驗(yàn)證。假設(shè)被證實(shí)，MERTK將代表一個(gè)好的治療靶分子，從而開(kāi)展特殊的酪氨酸激酶抑制劑。AMLALL3個(gè)典型的預(yù)后組：預(yù)后良好，包括t(15;17),t(8;21),inv(16)3個(gè)主要AMLt(15;17),t(8;21),inv(16個(gè)基因?qū)τ跍?zhǔn)確診斷AML價(jià)大范圍AML我們用AffymetrixU133A130里兒童AMLAMLt(15;17)(PML-RARα),t(8;21)AML1-ETO基因重排，>95AMLs。因此，這些基因特征對(duì)診斷AML經(jīng)典基因也提供了對(duì)白血病分子病理一個(gè)見(jiàn)解和產(chǎn)生一些可值得證實(shí)的假設(shè)擬。例如，我們用核心結(jié)合因子白血病的鼠模型〔TEL-AML1,AML1-ETO，CBFβ-MYH11〕,從造血細(xì)胞獲得從前白血病階段到完全白血病的表達(dá)圖譜?型獲得的表達(dá)譜比擬。這種方法先于可能改變表達(dá)產(chǎn)生相關(guān)功能的基因。表達(dá)圖譜的預(yù)后預(yù)測(cè)上述提到的資料證實(shí)表達(dá)譜通過(guò)準(zhǔn)確地確定ALL和AML的有預(yù)后意義的重要?型來(lái)提供預(yù)后信ALL早期工作提示表達(dá)特征在預(yù)測(cè)ALL病人是否有復(fù)發(fā)高小結(jié)結(jié)果。Ⅳ應(yīng)用基因表達(dá)圖譜在兒童ALL療結(jié)果的基因的發(fā)現(xiàn)60年，兒童ALL療使兒童ALL25%接受強(qiáng)化20年兒童ALLALL目前兒童ALLWBCALLALL首先應(yīng)用的事NCI1-9.99WBC<5000>10WBC>5000以年齡和初診WBCB-ALLBT-ALLB-ALL(占前B-ALL的22%)為NCI危險(xiǎn)分組標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)危，有低危染色體異常〔t(12;21)/TEL;AML1或+4,+10，+7ALL50NCINCI高危組但具有低危的細(xì)胞遺傳學(xué)特征或誘導(dǎo)治療中原始細(xì)胞消失慢ALL為高危組，與NCIB-ALL3t〔9；22，<45條染色體的?二倍體T-ALL傳統(tǒng)上不像B-ALLT-ALLMRDALL和較低強(qiáng)化治療ALL許多研究者從事應(yīng)用大規(guī)模的遺傳學(xué)技術(shù)來(lái)檢測(cè)白血病細(xì)胞基因表達(dá)整體情況ALL診斷和危險(xiǎn)分組及預(yù)測(cè)個(gè)體治療反響或耐藥。NCIChallengeProgramNCIALL病人回憶性對(duì)照研究的綜合基因表達(dá)圖譜，由Dr.JonSchusterPOG11272〕254名兒童前B-ALLT-ALLALLALLALL5年內(nèi)COG嬰兒急性白血病的基因表達(dá)研究：新的生物學(xué)組落和預(yù)測(cè)預(yù)后的基因過(guò)去3年，許多研究組開(kāi)展了純化白血病原始細(xì)胞且可重復(fù)的方法別離，線性擴(kuò)增寡聚核苷酸雜交和Cdna微量分析印記。我們的方法是修飾由 Princeton大學(xué)IhorLemischka和同事建立的成倍擴(kuò)增方法。用AffymetrixU95A.v2〕寡核苷酸序列，我們?cè)赨NM癌癥研究機(jī)構(gòu)所屬的KUGR的ALL病人中取得了基因表達(dá)圖().我們用強(qiáng)有力的多方位非監(jiān)督獲知分析法和數(shù)據(jù)顯示工具來(lái)進(jìn)行分類研究和鑒定兒童白血病內(nèi)在生物學(xué)組落監(jiān)督計(jì)算機(jī)獲知方法用于明顯與我們?cè)赨NM和SandiaNational實(shí)驗(yàn)室合作者作的多變量參數(shù)〔預(yù)后，特殊的細(xì)胞遺傳學(xué)異?！诚嚓P(guān)的基因和基因組.嬰兒白血病隊(duì)列研究2POG142<365<25%〕.142127名作為研究，由于總RNA,cNDA15例。127名中，用傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和免疫分型方法，79名為ALL,48AML.12759MLL用于基因表達(dá)信息的等級(jí)集簇和其他集簇方法的非監(jiān)督獲知工具對(duì)于發(fā)現(xiàn)病人組中內(nèi)在生<100>100病例>12000基因〕多種集落是不夠的，會(huì)產(chǎn)生偏見(jiàn)和限制分析。在回憶性的嬰兒白血病中，AffymetixU95A.v2芯片中ESTs1272;(1PCA(2)VxInsight,SandiaNational實(shí)驗(yàn)室我們合作者建立的用于非監(jiān)督集落和顯現(xiàn)遺傳學(xué)資料的新的非常有用的工具。VxInsight有分類VxInsightPCA3ALL/AML標(biāo)記或根據(jù)每一組均有的累計(jì)MLL的預(yù)測(cè)。重要的是，當(dāng)用PCA3VxInsightPCA99%相關(guān)，2個(gè)高度不同的多方面集落分析法得出高度相似的結(jié)果令人滿意。每一組落里，個(gè)體病人代表一個(gè)金字塔(每一組高度相似的病人高水平的重疊)。在VxInsight真實(shí)時(shí)間問(wèn)卷調(diào)查中，我們能確定病人分為ALL或AML或那些病人有MLL我們?cè)赩xInsight進(jìn)行了ANOVAA21ALL5AMLHSCAHSCs的轉(zhuǎn)化或HSC層發(fā)育TGF-β//SKI癌基因途徑受累的混亂在這組病人中是獨(dú)一無(wú)二的，可以提供新的治療方法。有MLL的大局部病人為t(4;11)。最左的一組5251ALL.其中許多有t(4;11t(4;11)的病人與AArmstrong和BBA名中，名AML,12名ALL.MLL變異比t(9;11MLLRASRASRAS這組病人也表達(dá)DNA修復(fù)和GST3組病人不能通過(guò)ALL或AML標(biāo)記或含有MLLVxInsightPCAVxInsight兒童ALL基因表達(dá)研究：新的生物學(xué)集落和初診時(shí)能強(qiáng)烈預(yù)測(cè)預(yù)后的新基因Dr.JonathanShuster設(shè)計(jì)限制小數(shù)量獨(dú)立pre-BALL的病例對(duì)照研究。從幾個(gè)完成得POG臨床治療試驗(yàn)中選擇了一些病例包括t(4;11),t(9;22).t(1;19),-7,-21非洲美裔人，拉丁美洲人，和POGAlinC15A病例，但多數(shù)來(lái)自POG9000驗(yàn)中病人的樣品進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞遺傳學(xué)分析通常沒(méi)有檢測(cè)t(12;21),我們用RT-PCR方法對(duì)大量的病例研究選擇了具有t(12;21822名〕的病例。44例對(duì)照研究也包括T-ALL.研究設(shè)計(jì)應(yīng)該效率高和最大限度的重疊非常重要，對(duì)個(gè)體病例對(duì)>90%〕2.5RNARNAsAffymetixU95A.v2類的發(fā)現(xiàn)：ALL的非監(jiān)督獲知法以前YeohRossALLYeoh等首先用監(jiān)督的獲知分析法確定與ALL中每一個(gè)復(fù)現(xiàn)遺傳學(xué)異常相關(guān)的表達(dá)基因271個(gè)基因系列，采用嚴(yán)密的集落或PCA。與期待的一樣，用共有的基因表達(dá)圖譜和與美一組相關(guān)的遺傳學(xué)異?？梢远x特征明顯的ALL。與此相似，我們也首先用監(jiān)督獲知方法確定POGALL147ALL9個(gè)新的ALL2T-ALL,7preB-ALL2T-ALL.用ANOVA,我們鑒定了100多明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義獨(dú)特的基因來(lái)區(qū)別這些隊(duì)列；回憶這些基因顯示許t(12;21C,ZXVxInsightC組中的例子更與S2組中的t(1;19)病例比A,Bt〔9；22pre-BFine我們不理解這結(jié)果的意義，但她提示t9；22〕是白血病前期，或觸發(fā)的遺傳學(xué)損傷對(duì)白〔〕克隆遺傳學(xué)上不穩(wěn)定，在許多途徑上可能發(fā)生轉(zhuǎn)化和遺傳學(xué)進(jìn)一步惡化。這些結(jié)果提示單純的細(xì)胞遺傳學(xué)分類方案對(duì)于準(zhǔn)確的診斷和危險(xiǎn)分類ALLALL分類預(yù)測(cè)：高度預(yù)測(cè)ALL預(yù)后的新的基因確實(shí)定我們近期研究的第二個(gè)主要目標(biāo)是確定能用于預(yù)測(cè)預(yù)后和耐藥及治療失敗的基因系列CCR復(fù)發(fā)的標(biāo)記不是純的完全獨(dú)立衍生的資料。為了確定兒童ALLPOGALL采用監(jiān)督互致分析法和良好的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。通過(guò)這種方法，我們鑒定了一組限制的能預(yù)測(cè)ALLBayesianG0.G1,G2我們的分析顯示兒童ALL白血病細(xì)胞相對(duì)高表達(dá)預(yù)后非常好的基因，而低表達(dá)與治療失敗相GO，AffymetixU95AEST何加設(shè)蛋白鑒定的新基因，我們已克隆并命名為OPAL1，最具有強(qiáng)烈預(yù)后意義和位于用監(jiān)督獲知分析法預(yù)測(cè)系列的上層。評(píng)價(jià)OPAL1病人分成預(yù)后好〔高水平，OPAL1表達(dá)的意義的詳細(xì)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示OPAL1低表達(dá)與誘導(dǎo)治療失敗相關(guān)，而高表達(dá)與長(zhǎng)期EFS相關(guān)，尤其男性。較高水平的OPAL1也與一定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常有關(guān)〔如t(12;21OPAL1劃分出低危組ALLOPAL1治療獲益的有用。由于非常有意義的證實(shí)這個(gè)新基因在預(yù)測(cè)預(yù)后的重要性，我們?cè)赟tJude和YeohOPAL1在這組病例中也高度預(yù)測(cè)預(yù)后，ALL回憶性隊(duì)列中高水平的OPAL1OPAL1也高度預(yù)測(cè)T-ALLpre-BALLⅤ血液惡性腫瘤的靶向凋亡治療程序化細(xì)胞死亡機(jī)制缺陷在血液惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制和惡化中扮演重要角色修復(fù)錯(cuò)誤和染色體正常分裂觸發(fā)細(xì)胞死亡，作為鏟除遺CTLsNK增加細(xì)胞死亡閾值因而需要更高劑量藥物殺傷腫瘤中起作用。凋亡途徑的CaspasesCaspases定位于上游的凋亡觸發(fā)子或下游的效應(yīng)子。激活Caspases持續(xù)的幾條途徑。首先，線粒體通過(guò)釋放cyt-c至胞漿誘導(dǎo)凋亡，而后引起Caspase活化的多蛋白復(fù)合物聚集，形成凋亡小體。凋亡小體的中心組分為Apaf1,結(jié)合與cyt-c的寡聚Caspase活化蛋白，而后通過(guò)接觸Caspase募集結(jié)構(gòu)域結(jié)合于前Caspase-9。線粒體途徑的凋亡也稱內(nèi)源性途徑，被極大量的刺激物激活，包括生長(zhǎng)因子喪失，氧化劑Ca2+超負(fù)荷損傷劑除了線粒體也釋放其他蛋白包括核酸內(nèi)切酶G,AIF,IAP-拮抗劑SMAC和OMI,其中一些促進(jìn)Caspase非依賴細(xì)胞死亡誘導(dǎo)凋亡的第二條途徑是針對(duì)CTL和NK細(xì)胞，對(duì)靶細(xì)胞釋放誘導(dǎo)凋亡的蛋白酶。GraB后通過(guò)IGFR2運(yùn)輸進(jìn)細(xì)胞，通過(guò)穿孔素通道進(jìn)入細(xì)胞效應(yīng)組分GraB是絲氨酸蛋白酶，但與Caspases相似，切割A(yù)sp殘基底物，包括幾種Caspases和Caspases底物。第三條途徑累及TNF家族受體30個(gè)成員中個(gè)在胞漿末端有DD含有DD的TNF家族受體利用Caspase活化作為信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，包括TNFR1/CD120a；Fas/APO1/CD95;DR3/Apo2/Weasle;DR4/TrailR1;DR5/TrailR2和DR6.細(xì)胞外表這些受體的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白的募聚 于這些受體的胞漿結(jié)構(gòu)域，包括前-Caspases，形成誘導(dǎo)凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，觸發(fā)Caspase活化，組成所謂的外源性凋亡DISC的特殊CaspasesCaspase-10Caspases在NDEDs的DED,因此與TNFPMLNBs〕.PMLAPLt(15;17)易位產(chǎn)生的RARαpml亡抵抗。促進(jìn)凋亡的幾種蛋白定位于PODs，包括Daax,Zip激酶，Par4,在腫瘤中證明這些核結(jié)構(gòu)聚集缺陷。還需要確定PODs怎樣與Caspase活化途徑聯(lián)系。最后，提出Caspase活化途徑通過(guò)未知的許多細(xì)節(jié)與ER/高爾基體壓力聯(lián)系。凋亡抑制子發(fā)現(xiàn)多條Caspase內(nèi)源性途徑Bcl-2cyt-c和其他促進(jìn)凋亡蛋白?？沟蛲龅鞍譈CL-2或BCL-XL以上，使腫瘤細(xì)胞對(duì)許多凋亡刺激物抵抗，包括多數(shù)細(xì)胞毒抗癌藥?？朔┌Y中BCL-2和BCL-XL32〕用反義寡核苷酸誘mRNA〕關(guān)閉基因轉(zhuǎn)錄首先，用小分子藥物攻擊BCL-2BCL-XLBCL-2BCL-XLBH3α-螺旋結(jié)構(gòu)域，結(jié)合于BCL-2BCL-XL外表的疏水裂隙。用合成的BH3BCL-2或BCL-XL的BH3去除他們的細(xì)胞保護(hù)功能。實(shí)際上，幾組關(guān)于BH-3模擬復(fù)合物提供了臨床前期資料。這些復(fù)合物的SARBCL-2第二，針對(duì)BCL-2mRNA的三BCL-2的二期臨床資料提示傳統(tǒng)化療中加BCL-2BCL-XL基因轉(zhuǎn)錄的藥物調(diào)節(jié)分子式SRTFsBCL-XLRAR,RXR,PPARγ,VDR成員的活性在特殊癌癥和白血病細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)RAR和配體已經(jīng)在一些白血病和淋巴PPARγ調(diào)節(jié)分子在肺癌和前列腺癌的異種移植中已證實(shí)抗腫瘤活性，有時(shí)與視黃醛有協(xié)同作用，可能局部由于PPARγRXR體結(jié)合于DNA.抑制HDACs子，在一些腫瘤系中對(duì)調(diào)控BCL-2和BCL-XL開(kāi)掘內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄途徑來(lái)抑制抗凋亡bcl-2家族基因的表達(dá)，用他們作為化療或放療的致敏物，而不是作為單一制劑的抗腫瘤活性。然而，提示惡性細(xì)胞對(duì)SRTF配體反響或抵抗的遺傳學(xué)特征還未知，這類制劑和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物復(fù)雜的藥理學(xué)相互作用也未知。外源性途徑體內(nèi)TNFDDDED的CaspasesCTL,NKFc融合蛋白的應(yīng)用通過(guò)細(xì)胞免疫機(jī)對(duì)CTL介導(dǎo)的腫瘤殺傷重要，TRAILNK化療難治的細(xì)胞在內(nèi)源性途徑有缺陷，假設(shè)細(xì)胞毒藥物和X-射線在細(xì)胞死亡的線粒體途徑TNF作為癌癥治療的生物制劑被細(xì)胞因子的前炎癥效應(yīng)沖擊Caspase途徑活化NF-κB家族因子FasLTRAIL觸發(fā)CaspaseNF-Κb-有希望成功用于癌癥治療，而TNF由于毒性不行。而觸發(fā)受體的有促進(jìn)作用的抗體，F(xiàn)as,TRAIL受體的TRAIL和促進(jìn)抗體。實(shí)際上，用直接針對(duì)TRAIL-R1的促進(jìn)抗體目前已在人類完成一期臨床。用選擇的人類腫瘤細(xì)胞系在異種移植鼠和直接針對(duì)TRAIL-RTRAIL因此成功的生物治療依賴恢復(fù)外源性途徑的能力。目前用合成的triterpenoid完成這個(gè)目的的研究顯示了可能的機(jī)制，如CDDO,CDDOmFLIP的泛素化和降解，結(jié)合Caspase-8-10TRAILCasp