藥理學(xué) 血液、造血器官藥

29章作用于血液

及造血系統(tǒng)的藥物2022/11/151概述生理情況下，機體內(nèi)存在著凝血與抗凝血、纖維蛋白溶解與抗纖溶兩個對立統(tǒng)一的機制。二者經(jīng)常保持動態(tài)平衡，保證血液流動，發(fā)揮各項功能。平衡遭破壞，凝血亢進、纖溶不足,引發(fā)“血栓栓塞性疾病”；低凝、纖溶亢進則引起“出血性疾病”。血細胞數(shù)量、功能、循環(huán)血量也會因為各種原因發(fā)生病理改變（貧血、休克）。2022/11/152血液造血系統(tǒng)藥物發(fā)展史16世紀——抗貧血藥鐵劑的應(yīng)用1916年，Mclean——發(fā)現(xiàn)肝素1925年——發(fā)現(xiàn)維生素B12能治愈“惡性貧血”20世紀30年代——纖維蛋白溶解藥開始應(yīng)用.20世紀70年代——基于基因工程的造血生長因子開始用于臨床,開創(chuàng)了藥物治療血液和造血器官疾病的新紀元。近年來，抗血小板藥物逐漸成為研究的熱點.2022/11/153作用于血液與造血系統(tǒng)的藥物抗凝血藥:肝素、香豆素類、體外抗凝藥、凝血酶抑制劑抗血小板藥：抑制血小板代謝藥、阻礙血小板活化藥、膜糖蛋白受體阻斷藥等纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、葡激酶、蛇毒溶栓劑。促凝血藥：維生素K、魚精蛋白、凝血酶、纖溶抑制藥抗貧血藥：鐵劑、葉酸類、維生素B12、粒細胞集落刺激因子促白細胞增生藥：GM-CSF血容量擴充劑：右旋糖酐。2022/11/154教學(xué)目的和要求掌握抗凝藥；抗貧血藥；促凝血藥的藥理作用、機制和應(yīng)用。熟悉溶栓藥鏈激酶、尿激酶、組織凝血酶原激活物的特點、應(yīng)用了解血液凝固的機制、抗血小板藥物及其他2022/11/155第一節(jié)抗凝血藥干擾生理凝血過程的某些環(huán)節(jié)，預(yù)防血栓形成和防治血栓發(fā)展的藥物。2022/11/156抗凝血藥及分類注射用抗凝藥肝素藥物分類口服抗凝藥香豆素類

體外抗凝藥枸櫞酸鈉其他水蛭素、阿加曲班2022/11/157生理凝血過程血液凝固：多種凝血因子參與的一系列蛋白質(zhì)有限水解過程.參與的凝血因子有十四種，除了因子IV（Ca2+）外，均為蛋白質(zhì)。其中四個（II、VII、IX、X)需要維生素K參與合成。包括：I~XIII（VI已經(jīng)廢除）HMW-Kininogen（高分子激肽原）Pre-K(prekalikrein,前激肽釋放酶)凝血過程分為三個階段（cascade瀑布學(xué)說）：因子Ⅹ的激活(形成凝血酶原激活復(fù)合物）凝血酶（thrombin)的形成纖維蛋白（fibrin)的形成2022/11/158凝血酶原激活物Xa+Va+Ca2++PF32022/11/159靜脈中的紅色血栓動脈中的白色血栓2022/11/1510一、注射用抗凝血藥2022/11/1511肝素Heparin來源：最初從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，藥用肝素主要從牛肺臟和豬小腸粘膜提取，為粘多糖硫酸酯，呈酸性。體內(nèi)主要存在于肥大細胞、血漿、血管內(nèi)皮細胞。普通heparin的相對分子質(zhì)量為(3~30)

103，平均相對分子質(zhì)量約12

103

。強酸性，帶有大量負電荷且與其抗凝作用有關(guān)。商品用肝素均以活性效價單位U表示。試驗中用2ml：12500U規(guī)格的，稀釋成1000U/ml使用D-葡糖胺L-艾杜糖醛酸D-葡糖醛酸2022/11/1512藥理作用1、抗凝作用抗凝特點迅速、強大，短暫，體內(nèi)、外均抗凝。抗凝機制增強內(nèi)源性ATⅢ活性的抗凝作用。ATⅢ(抗凝血酶Ⅲ）是α2-球蛋白，含有Arg-Ser（精氨酸-絲氨酸）活性部位，能與許多凝血因子發(fā)生緩慢的化學(xué)結(jié)合，形成穩(wěn)定的1:1的復(fù)合物，發(fā)揮抗凝血作用。帶負電荷的肝素可與帶正電荷的ATⅢ的賴氨酸殘基結(jié)合,暴露后者的精氨酸殘基,加速其對凝血因子IIa\IXa\Xa\XIa\XIIa的滅活,可加速1000倍,高分子量肝素須同時結(jié)合ATIII和凝血因子。高濃度肝素激活肝輔助因子II，促進纖溶，輔助抗凝隨后肝素從復(fù)合物上脫離,循環(huán)利用,ATIII-凝血因子復(fù)合物被單核-巨噬細胞系統(tǒng)消除。2022/11/15132022/11/15142、抗動脈粥樣硬化作用（降血脂、保護內(nèi)皮）調(diào)節(jié)血脂：低于抗凝劑量時，使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、VLDL,調(diào)節(jié)血脂（TG、VLDL↓，HDL↑)保護動脈內(nèi)皮：與血管內(nèi)皮粘附力高，增加內(nèi)皮表面負電荷量，阻止血小板等物質(zhì)粘附于內(nèi)皮，從而抑制血小板聚集抗血管平滑肌、血管內(nèi)膜增殖：低濃度即產(chǎn)生3、抑制炎癥介質(zhì)的活性和活動：能抑制白細胞游走、趨化及粘附，中和多種致炎因子，減少氧自由基形成和滅活多種酶等，發(fā)揮抗炎作用。

藥理作用2022/11/1515體內(nèi)過程1、帶負電荷大分子，消化道給藥不吸收；皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血腫，應(yīng)予避免。常靜脈給藥，靜注后在血管內(nèi)立即生效。80%可與血漿白蛋白結(jié)合，主要分布血漿2、肝素主要通過內(nèi)皮細胞和巨噬細胞及腎臟代謝消除,此外,肝素還經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝素酶清除。3、半衰期平均1-2h，抗凝活性t1/2與給藥量有關(guān)。4、不能透過胸膜、腹膜、胎盤屏障，不經(jīng)乳汁分泌（妊娠婦女應(yīng)禁用，增加母體出血危險引起早產(chǎn)和死胎）。2022/11/1516臨床應(yīng)用1、血栓栓塞性疾病的防治：2、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期：3、體外抗凝：4、缺血性心臟病：不穩(wěn)定性心絞痛靜脈血栓肺栓塞周圍動脈栓塞各種原因引起的DIC早期。DIC早期高凝狀態(tài)下，消耗大量凝血因子，DIC晚期因缺乏凝血因子而引起繼發(fā)出血。2022/11/1517不良反應(yīng)和禁忌癥1、出血:最常見的不良反應(yīng)。發(fā)生率為5%~10%，輕者停藥，重者可緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白對抗（1：1)。2、血小板減少癥HIT：早期1-4天發(fā)生的多為免疫無關(guān)的一過性I型；II型重型發(fā)生在用藥1周以上，應(yīng)注意HITT(血栓栓塞）的發(fā)生，檢測血小板計數(shù)。也可見于停藥后。3、其他：長期應(yīng)用（3-6月）引起骨質(zhì)疏松，發(fā)生自發(fā)性骨折。早產(chǎn)、死胎、偶有過敏反應(yīng)。2022/11/1518【禁忌癥】對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴重高血壓細菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用。【藥物相互作用】

肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達莫等合用，可增加出血危險；與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖；靜脈同時給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。不良反應(yīng)和禁忌癥2022/11/1519上世紀70年代后的新型抗凝藥。分子鏈較短，平均4500，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時結(jié)合形成復(fù)合物，因此主要對Ⅹa選擇性抑制?？鼓^少出血。對已經(jīng)與血栓結(jié)合的凝血酶沒有抑制作用亦是其局限性。常用制劑有依諾肝素、替地肝素、阿地肝素等用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。毒性小、安全、持久、少出血低相對分子質(zhì)量肝素LMWH2022/11/1520二、口服抗凝藥2022/11/1521香豆素類Coumarins

含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因口服有效，又稱口服抗凝藥。代表藥：華法林、雙香豆素、醋硝香豆素雙香豆素華法林2022/11/1522【藥理作用】抗凝特點：1、作用緩慢、持久2、口服后體內(nèi)抗凝，體外無效作用機制：香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻止維生素K的反復(fù)利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在無活性的前體階段，從而影響凝血過程。2022/11/15232022/11/1524【體內(nèi)過程】

【臨床用途】【不良反應(yīng)】1、口服有效，但起效慢；2、血漿蛋白結(jié)合率高達90～99%；3、華法林口服吸收完全，起效快；雙香豆素吸收慢而不規(guī)則；4、肝臟代謝，以代謝物的形式從腎臟排泄。血栓栓塞性疾病。防止血栓形成發(fā)展。優(yōu)點：口服有效，作用持久，應(yīng)用方便。缺點：起效慢，劑量不容易控制。先用肝素快速抗凝再用香豆素類維持。過量引起自發(fā)性出血，長時間用藥需監(jiān)測凝血時間，可用維生素K對抗，必要時用新鮮血液或血漿。禁忌癥同肝素。2022/11/1525三、體外抗凝

枸櫞酸鈉Sodiumcitrate體外抗凝藥，可以絡(luò)合血中鈣離子，妨礙凝血，故可抗凝。常用2.5%溶液加入采血器中，1ml可抗凝10ml血液。2022/11/1526四、凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban)

阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。

2022/11/1527水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

是從水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制劑。主要優(yōu)點：能抑制與血塊結(jié)合的凝血酶,抗凝作用不需要抗凝血酶或其它內(nèi)源性因子參與。在抑制已經(jīng)形成的凝血酶的作用方面,它與標(biāo)準肝素同樣有效,但肝素在防止凝血酶形成及防止因子Ⅴ和Ⅷ激活方面優(yōu)于水蛭素。臨床主要用于預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療、DIC、血液透析及體外循環(huán)等。腎衰竭患者慎用。四、凝血酶抑制劑2022/11/1528第二節(jié)抗血小板藥抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機制可分為四類：一

抑制血小板代謝的藥物：二阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：三凝血酶抑制藥：四GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：2022/11/1529一、抑制血小板代謝藥物（一）阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）小劑量阿司匹林抗血小板聚集作用機制小劑量阿司匹林不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶（cox)的活性，減少血栓素A2（TXA2）的生成，從而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2的合成恢復(fù)需要7-8d時間，在新生血小板已經(jīng)補充之后。小劑量阿司匹林對血管內(nèi)皮的cox抑制作用弱，故PGI2的合成不受影響。TXA2/PGI2↓，血液不易凝固2022/11/1530細胞膜磷脂

PLA2花生四烯酸

環(huán)氧酶阿司匹林

環(huán)內(nèi)過氧化物

PGI2合成酶TXA2合成酶

（血管內(nèi)皮）（血小板）

PGI2

TXA2

抗血小板聚集血小板聚集擴張血管收縮血管

2022/11/1531（二）利多格雷（ridogrel）——TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥

TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2、PGH2）蓄積，從而促進PGI2生成。從藥理學(xué)角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑有更高的療效。利多格雷（ridogrel）為強大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。不良反應(yīng)較輕。一、抑制血小板代謝藥物2022/11/1532（三）磷酸二酯酶抑制藥（雙嘧達莫）潘生丁作用機制：1.抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁損傷部位；2.使血小板內(nèi)cAMP含量↑，抑制血小板聚集（1）激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP含量↑；（2）抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP水解；3.抑制血小板TXA2生成，降低其促血小板聚集作用；4.直接刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PGI2，增強其抗血栓活性。臨床應(yīng)用：主要用于治療血栓栓塞性疾病，與口服抗凝血藥合用，可增強療效。一、抑制血小板代謝藥物2022/11/1533二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物噻氯匹定ticlopidine抗血栓機制：ADP（二磷酸腺苷）是內(nèi)源性血小板聚集的誘導(dǎo)劑之一。本藥抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面的GPIIb/IIIa受體上的纖維蛋白原結(jié)合位點的暴露（該位點暴露是血小板聚集的關(guān)鍵步驟）抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌（該顆粒含各種促進血小板粘連的物質(zhì)）拮抗ADP對血小板腺苷酸環(huán)化酶的抑制（ADP抑制腺苷酸環(huán)化酶是一種負反饋調(diào)節(jié)機制，抑制ADP的這一作用，就可增加血小板內(nèi)的cAMP水平，對抗血栓形成）2022/11/1534三、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥本藥阻礙血小板同纖維蛋白原、vWF及內(nèi)皮誘導(dǎo)因子等配體結(jié)合，抑制血小板聚集。阿昔單抗（abciximab阿伯西馬）是較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板聚集作用明顯，對血栓形成、溶栓治療防血管再閉塞有明顯治療作用。藥物正在臨床觀察階段，試用于急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等，也是今后抗栓藥物研發(fā)的方向之一。2022/11/1535第三節(jié)纖維蛋白溶解藥（熟悉）定義：是一類能使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進纖維蛋白溶解，從而溶解血栓的藥物，又稱血栓溶解藥（溶栓藥）。主要用于治療急性血栓栓塞性疾病，對已機化的血栓無法復(fù)通。常用纖維蛋白溶解藥鏈激酶（streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)組織型纖溶酶原激活物（t-PA）重組葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（anistreplase）2022/11/1536溶栓的意義血液凝固所產(chǎn)生的纖維蛋白可被血漿中纖維蛋白溶酶系統(tǒng)重新溶解，對于防止血栓形成和保持血流通暢具有重要意義。2022/11/1537纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原纖維蛋白降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物鏈激酶尿激酶+組織型激活物血液型激活物2022/11/1538纖溶酶原激活物組織激活物主要存在于組織細胞溶酶體中，以子宮、前列腺、甲狀腺、肺、腎等含量較多。其中研究最多的是腎中的尿激酶(urokinase)，因其可少量出現(xiàn)在尿液中而得名。對腎小管血栓的溶解具有重要作用。血液激活物主要來自靜脈、微靜脈的血管內(nèi)皮細胞。在受到某些刺激(如劇烈運動、情緒緊張、創(chuàng)傷、休克等)時，可促使內(nèi)皮細胞合成增多并釋放入血。2022/11/1539第三節(jié)纖維蛋白溶解藥鏈激酶（streptokinase）

機制：與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。應(yīng)用：主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)：出血，注射局部血腫。嚴重出血可注射對羧基芐胺對抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴重高血壓患者。有抗原性，引起過敏反應(yīng)。近期鏈球菌感染者使用本藥須先小劑量中和體內(nèi)抗體。2022/11/1540第三節(jié)纖維蛋白溶解藥尿激酶（urokinase）

可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對鏈激酶過敏者。2022/11/1541第三節(jié)纖維蛋白溶解藥阿尼普酶（anistreplase）二代溶栓藥。為鏈激酶和乙?；w溶酶原復(fù)合物。進入血液后彌散到血栓含纖維蛋白表面，通過復(fù)合物的賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結(jié)合，緩慢脫掉乙?；螅ㄉ侠w維蛋白表面的纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶而發(fā)揮溶解血栓作用。很少引起全身性纖溶活性增強，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善癥狀，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。2022/11/1542第三節(jié)纖維蛋白溶解藥組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）

t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反應(yīng)小，是較好的第二代溶栓藥。第二代溶栓藥還有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。2022/11/1543附：纖維蛋白溶解抑制藥即“抗纖溶藥”氨甲苯酸（PAMBA，對羧基芐胺）氨甲環(huán)酸（AMCHA,凝血酸）作用機制：抑制纖溶酶原激活物，組織纖維蛋白溶解，止血。用途：溶栓過度所導(dǎo)致的出血（鏈激酶引起的出血）肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)所致的出血（臟器中及尿中有組織型纖溶酶原激活因子）2022/11/1544第四節(jié)促凝血藥（掌握）維生素K【結(jié)構(gòu)與來源】基本結(jié)構(gòu)：甲萘醌維生素K1：脂溶性，存在于植物中。維生素K2：脂溶性，由腸道細菌合成或來自腐敗魚粉。維生素K3、維生素K4：水溶性，人工合成品。脂溶性的需要膽汁協(xié)助吸收。2022/11/1545藥理作用和機制是γ羧化酶的輔酶，主要參與肝臟合成的II,VII,IX,X，抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等前體蛋白的活化過程。促進這些前體蛋白的谷氨酸殘基發(fā)生γ羧化而活化，維持正常凝血功能。2022/11/1546【臨床應(yīng)用】用于維生素K缺乏引起的出血1、腸道VitK吸收和利用障礙阻塞性黃疸、膽瘺，膽汁缺乏導(dǎo)致K1、K2

不能正常吸收；慢性腹瀉、胃腸廣泛手術(shù)后K的產(chǎn)生和吸收受影響長期應(yīng)用廣譜抗生素（導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)）2、新生兒、早產(chǎn)兒出血3、口服抗凝藥(香豆素類、水楊酸類）引起的出血2022/11/1547不良反應(yīng)1、維生素K1不良反應(yīng)最少，但靜脈注射太快可致顏面潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫（改用肌注）2、維生素K3不良反應(yīng)較多，大劑量可使新生兒、早產(chǎn)兒發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白癥。3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，K3可誘發(fā)溶血。2022/11/1548第五節(jié)抗貧血藥循環(huán)血液中RBC的數(shù)和Hb的量低于正常稱為貧血。根據(jù)病因及發(fā)病機制分類缺鐵性貧血由鐵缺乏所致巨幼紅細胞性貧血由葉酸或維生素B12缺乏所致再生障礙性貧血骨髓造血功能低下所致溶血性貧血遺傳性G6PD缺乏、血型不合等所致其他類型貧血的治療采用對因及補充療法，缺鐵性貧血可補充鐵劑，巨幼紅細胞性貧血補充葉酸或維生素B12。2022/11/1549鐵制劑【體內(nèi)過程】①吸收：十二指腸及空腸上段。無機鐵以Fe2+形式吸收；食物中血紅蛋白、肌紅蛋白的Fe3+以血紅素的形式也容易吸收。食物中的非血紅素鐵是三價鐵，必須還原為二價鐵吸收，而且受飲食成分干擾大。促進吸收的：胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸影響吸收的：胃酸缺乏、磷酸鹽、草酸鹽、鞣酸、四環(huán)素等臨床上常用口服補鐵制劑：硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨（檸檬酸鐵）、右旋糖酐鐵、山梨醇鐵②儲存：直接進入骨髓造血或以鐵蛋白形式儲存③轉(zhuǎn)運：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白（ferritin）。④排泄：每日1mg2022/11/1550臨床應(yīng)用治療缺鐵性貧血（小細胞低色素性）。慢性失血如月經(jīng)過多、痔瘡出血、子宮肌瘤癥、營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長發(fā)育所引起的貧血，用藥后癥狀改善迅速，一般用藥1~2周網(wǎng)織紅細胞達高峰，血紅蛋白1~2月接近正常。一般在血紅蛋白正常后，再用半量維持2~3個月以補充體內(nèi)的儲存鐵量。2022/11/1551不良反應(yīng)胃腸道刺激癥狀主要是Fe3+引起，減小劑量，或餐后服用可減輕便秘主要因Fe2+與腸道內(nèi)的硫化氫結(jié)合減弱了腸蠕動所致。鐵中毒見于小兒誤服1g以上鐵劑。表現(xiàn)壞死性腸胃炎癥狀。可用磷酸鹽溶液或碳酸鹽溶液（小蘇打）洗胃，并肌注或胃內(nèi)注入特殊解毒劑——去鐵胺（deferoxamine)，結(jié)合殘留的鐵。2022/11/1552葉酸葉酸是水溶性B族維生素，由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成，又稱蝶啶酰谷氨酸，在自然界常以蝶啶酰多聚谷氨酸形式存在。廣泛存在于動、植物中，尤以酵母、肝臟及綠葉蔬菜中含量較多，不耐熱，食物烹調(diào)后可損失50％以上。正常時每日需要量為50-100ug2022/11/1553

還原葉酸

5-甲基四氫葉酸

四氫葉酸

（食物中）甲基化（甲基供體）

VitB12

甲基VitB12四氫葉酸可作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝。①嘌呤核苷酸的從頭合成②dUMPdTMP③促進氨基酸的互變藥理作用2022/11/1554藥理作用1．參與氨基酸轉(zhuǎn)化，促進互變：2．參與胸腺嘧啶核苷酸的合成3．參與嘌呤核苷酸的從頭合成與B12一同促進紅細胞成熟：缺乏葉酸時，DNA合成減少,細胞有絲分裂減少，細胞數(shù)量減少RNA合成正常，RNA/DNA↑DNA位于細胞核，RNA位于胞漿，產(chǎn)生的細胞體積大，核成熟障礙，稱為“巨幼紅細胞”2022/11/1555【臨床應(yīng)用】1、治療巨幼紅細胞性貧血。2、惡性貧血，需合并應(yīng)用維生素B12。3、甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶所致的巨幼紅細胞性貧血用甲酰四氫葉酸鈣治療。因藥物可以抑制二氫葉酸還原酶的活性，故單純補充葉酸無效2022/11/1556維生素B12含鈷的化合物，是細胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需的成分。藥用的維生素B12是從放線菌屬灰鏈絲菌的發(fā)酵液中分離提出的，有氰鈷胺、羥鈷胺。體內(nèi)有具有輔酶活性的甲鈷胺和5‘-脫氧腺苷鈷胺等維生素B12。維生素B12富含于動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。植物中含量很少。2022/11/1557藥理作用參與兩種代謝過程：參與葉酸的利用：當(dāng)vitaminB12缺乏時，葉酸代謝循環(huán)受阻，導(dǎo)致葉酸缺乏癥。缺乏B12和缺乏葉酸癥狀基本相同，除了缺乏B12還會引起神經(jīng)癥狀外，兩藥可互相糾正血象的異常。維持有髓鞘的神經(jīng)纖維的功能：甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁彷o酶A，參與三羧酸循環(huán)，與神經(jīng)髓鞘脂蛋白合成有關(guān)。2022/11/1558臨床應(yīng)用1．惡性貧血及巨幼紅細胞貧血

VitaminB12必須與胃粘膜中的壁細胞所分泌的一種糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合后，才能免受胃液消化而進入回腸遠端的空腸中吸收。胃粘膜萎縮導(dǎo)致“內(nèi)因子”缺乏，可影響VB12吸收，引起巨幼紅細胞貧血，稱為“惡性貧血”。治療惡性貧血需注射給藥，口服無效。因為內(nèi)因子分泌極度缺乏，同時胃酸缺乏影響其吸收，有時需終身給藥，因胃粘膜萎縮難恢復(fù)。2．神經(jīng)炎，神經(jīng)萎縮，病毒性肝炎2022/11/1559第六節(jié)造血生長因子

紅細胞生成素（EPO)是祖細胞增殖的調(diào)節(jié)因子，缺乏時，會出現(xiàn)貧血。促進紅祖細胞增殖、分化、成熟，增加網(wǎng)織紅細胞數(shù)目、紅細胞壓積、血紅蛋白含量，臨床主要用于紅細胞生成素缺乏性貧血。粒細胞集落刺激因子G-csf(非格司亭）促進中性粒細胞增生、分化、成熟、釋放，明顯增加中性粒細胞數(shù)目及其趨化和吞噬功能，臨床用于中性粒細胞減少癥。粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF（沙格司亭）刺激骨髓細胞分化、增殖、成熟，增加粒細胞、單核細胞和巨噬細胞數(shù)目，提高其吞噬和免疫活性。臨床主要用于骨髓移植病人，促進白細胞增長，輔助治療中性粒細胞減少癥。2022/11/1560第七節(jié)血容量擴充劑(了解）右旋糖酐Dextran為葡萄糖的聚合物分類：右旋糖酐70中分子量