GMP質(zhì)量體系養(yǎng)血口服液工藝驗(yàn)證文件

文件編號(hào)：DS-P04-004版號(hào)：A/0益氣養(yǎng)血口服液工藝驗(yàn)證方案起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期生效日期藥業(yè)股份有限公司

益氣養(yǎng)血口服液工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證介紹1.驗(yàn)證的目的根據(jù)98版GMP的要求，為了保證口服液在生產(chǎn)過程中，質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)中間控制符合內(nèi)控要求，保證生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)過程中的順利進(jìn)行，且能生產(chǎn)出質(zhì)量合格、在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的成品，應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。2.驗(yàn)證計(jì)劃本驗(yàn)證以益氣養(yǎng)血口服液試生產(chǎn)三批為代表，對(duì)口服液生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的工藝執(zhí)行情況，中間控制情況及成品質(zhì)量的檢查，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析、總結(jié)，得出驗(yàn)證結(jié)果。2004年4月份成立驗(yàn)證小組。6月份完成驗(yàn)證工作。驗(yàn)證周期：二年。3.驗(yàn)證機(jī)構(gòu)驗(yàn)證組長(zhǎng)：劉偉成員：生產(chǎn)部：于桂莉質(zhì)檢部：孫懷珍化驗(yàn)室：金淵紅前處理提取車間：韓金寶口服液車間：于靖動(dòng)力設(shè)備部：劉長(zhǎng)生

二、驗(yàn)證方案1.處方工藝及工藝流程1.1處方工藝1.1.1提取生產(chǎn)處方物料名稱處方制造處方人參（去蘆）8.3g3.19kg黃芪83.4g32.03kg黨參75g28.80kg麥冬50g19.20kg當(dāng)歸33.3g12.79kg白術(shù)（炒）33.3g12.79kg地黃33.3g12.79kg制何首烏30g11.52kg五味子25g9.60kg陳皮33.3g12.79kg地骨皮25g9.60kg鹿茸1.7g0.65kg淫羊藿50g19.20kg蔗糖133g51.07kg煉蜜267g102.53kg香精適量200ml對(duì)羥基苯甲酸乙酯適量0.47kg理論產(chǎn)量1000ml38.4萬ml注：每支裝量10ml。1.1.2制劑生產(chǎn)處方物料名稱投料量益氣養(yǎng)血口服液群藥提取液120.32-135.36kg鹿茸提取液0.40-0.58kg蔗糖51.07kg煉蜜102.53kg對(duì)羥基苯甲酸乙脂0.47kg香精200m制成38.4萬ml1.1.3生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介提取液加入糖漿、煉蜜，煎煮30分鐘，冷卻后加入對(duì)羥基苯甲酸乙脂，和香精攪拌均勻，即得。（詳見益氣養(yǎng)血口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程）1.2工藝流程以益氣養(yǎng)血口服液生產(chǎn)工藝為代表，用方框圖標(biāo)明口服液生產(chǎn)工藝流程。見附件2.批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2.1批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容及形式：批生產(chǎn)記錄應(yīng)能及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)地記錄生產(chǎn)過程中的每一具體步驟及各工藝控制點(diǎn)，具有質(zhì)量的可追蹤性。其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)數(shù)量、日期、操作者及復(fù)核者簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題的記錄。其具體形式可見益氣養(yǎng)血口服液批生產(chǎn)記錄。與本驗(yàn)證有關(guān)的040501、040502、040503三批益氣養(yǎng)血口服液批生產(chǎn)存放在質(zhì)檢部，應(yīng)保存至有效期后1年。2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與口服液生產(chǎn)有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳見各相關(guān)工序的崗位操作SOP、設(shè)備操作SOP、設(shè)備清潔SOP等。3.與本工藝驗(yàn)證相關(guān)的驗(yàn)證文件空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證文件，純化水系統(tǒng)驗(yàn)證文件，空氣壓縮系統(tǒng)驗(yàn)證文件，廠房驗(yàn)證文件，中藥提取罐驗(yàn)證文件，單效循環(huán)蒸發(fā)器驗(yàn)證文件，配制罐驗(yàn)證文件，管式離心機(jī)驗(yàn)證文件，真空檢漏滅菌柜驗(yàn)證文件，灌封機(jī)驗(yàn)證文件。4.工藝驗(yàn)證4.1鹿茸提取4.1.1目的確認(rèn)藥材的提取濃縮液質(zhì)量應(yīng)符合要求。4.1.2驗(yàn)證操作按批生產(chǎn)指令從貴細(xì)庫領(lǐng)取鹿茸，稱量、復(fù)核無誤后，投入到多功能提取罐中，煎煮三次，停止加熱，將藥液過濾，送入貯罐中并計(jì)量總體積；將提取藥液濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.10(700C),向濃縮液中邊攪拌邊加3倍量80%乙醇，攪拌均勻，貼上桶簽，靜置24小時(shí)。濾取醉沉上清液，回收乙醇并濃縮至1.05（70℃），稱重，貼上標(biāo)簽，送冷庫。4.1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求性狀本品為淡黃色液體，腥水分75.0%-79.0%相對(duì)密度1.05(700C)出膏率16.0%-19.0%4.1.4收集驗(yàn)證資料收集益氣養(yǎng)血口服液中鹿茸在進(jìn)行提取、醇沉后的濃縮的各項(xiàng)中間控制結(jié)果，并記錄。4.1.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)，并由此得出鹿茸提取工序的驗(yàn)證結(jié)果，證明鹿茸提取工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可行性。4.2群藥提取4.2.1目的確認(rèn)藥材水提取濃縮后質(zhì)量應(yīng)符合要求。4.2.2驗(yàn)證操作按批生產(chǎn)指令從凈料庫領(lǐng)取凈藥材人參、黃芪、黨參、麥冬、當(dāng)歸、白術(shù)（炒）、地黃、制何首烏、五味子、陳皮、地骨皮、淫羊藿、12味藥材，均勻投入到提取罐中加水煎煮二次，停止加熱，將藥液過濾，送入貯罐中并計(jì)量總體積。將藥液送入單效循環(huán)濃縮器中，減壓濃縮，濃縮至相對(duì)密度為1.19（200C），并計(jì)量總體積，裝桶密封。4.2.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求性狀本品為棕色液體，味苦水分57.0%-60.0%相對(duì)密度1.19(200C)收率28.0%-30.0%4.2.4收集驗(yàn)證資料收集三批益氣養(yǎng)血口服液群藥水提濃縮液的各項(xiàng)中間控制結(jié)果，并記錄。4.2.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)，并由此得出群藥提取工序的驗(yàn)證結(jié)果，證明群藥提取工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可行性。4.3配制4.3.1目的確認(rèn)經(jīng)口服液配制工序所得的配制液，質(zhì)量應(yīng)符合要求。4.3.2驗(yàn)證操作稱取益氣養(yǎng)血口服液群藥提取液、鹿茸提取液、煉蜜與糖漿投入到配制罐內(nèi)，給汽加熱煎煮30分鐘，冷卻至300C以下時(shí)，邊攪拌邊加入對(duì)羥基苯甲酸乙脂乙醇溶液，再加純化水調(diào)整總量至38.4萬毫升，攪拌均勻，測(cè)相對(duì)密度，合格后將配制均勻的藥液通過板框過濾器濾過，濾膜孔徑為1.2μm，濾液析入貯罐，待灌封。4.3.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求性狀本品為棕黃色液體，味甜，微苦相對(duì)密度1.15-1.194.3.4收集驗(yàn)證資料收集三批益氣養(yǎng)血口服液配制結(jié)束后藥液所測(cè)的各項(xiàng)中間控制結(jié)果，并記錄。4.3.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并由此得出配制工序的驗(yàn)證結(jié)果，證明配制工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性可行性。4.4洗灌封4.4.1目的確認(rèn)洗灌封后的產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控要求4.4.2驗(yàn)證操作管制C型瓶的處理：在理瓶室手工進(jìn)行理瓶后，送洗瓶間，置洗瓶機(jī)內(nèi)，經(jīng)粗洗、精洗，用壓縮空氣吹出瓶?jī)?nèi)殘留水，再通過高溫滅菌隧道烘箱，干燥，200-2500C烘干30分鐘。將C型瓶瓶蓋置灌封機(jī)生產(chǎn)線，開機(jī)灌注，調(diào)試半裝量，待裝量（每一支裝9.5-10.5ml）符合要求后，正式開機(jī)灌封，灌封過程中，每15分鐘測(cè)一次裝量，每次連續(xù)抽取8支，裝量、外觀合格的產(chǎn)品，掛上簽，送暫存間。4.4.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求性狀本品為棕黃色液體，味甜，微苦裝量10-10.5ml4.4.4收集驗(yàn)證資料收集三批益氣養(yǎng)血口服液配制結(jié)束后藥液所測(cè)的各項(xiàng)中間控制結(jié)果，并記錄。4.4.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并由此得出洗灌封工序的驗(yàn)證結(jié)果，證明洗灌封工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性可行性。4.5檢漏、燈檢4.5.1目的確認(rèn)檢漏、燈檢后的產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控要求4.5.2驗(yàn)證操作將裝藥安瓿倒置在檢漏滅菌器內(nèi)檢漏，真空度-0.085±0.01Mpa條件下，檢漏10分鐘后取出，貼上簽，待燈檢。在日光燈下目檢外觀、異物等，燈檢結(jié)束后，貼上標(biāo)簽，送中間站。4.5.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求外觀性狀本品為棕黃色液體，并無異物收率98.0%-100.0%4.5.4收集驗(yàn)證資料根據(jù)生產(chǎn)工藝，在檢漏、燈檢后，對(duì)口服液的外觀性狀進(jìn)行觀察，計(jì)算收率并記錄數(shù)據(jù)。4.5.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)，并由此得出檢漏、燈檢工序的驗(yàn)證結(jié)果，證明檢漏工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可行性。4.6成品4.6.1通過對(duì)三批益氣養(yǎng)血口服液成品檢驗(yàn)，確認(rèn)益氣養(yǎng)血口服液成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。4.6.2驗(yàn)證操作三批成品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)（性狀、鑒別、相對(duì)密度裝量差異、微生物限度）。4.6.3成品控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求性狀本品為棕黃色的液體；味甜、微苦鑒別堿液層顯紅色，醚液層轉(zhuǎn)為無色相對(duì)密度1.15-1.19裝量差異10-10.5ml微生物限度細(xì)菌數(shù)≤80個(gè)/g，霉菌數(shù)≤80個(gè)/g；大腸桿菌、活螨不得檢出4.6.4收集驗(yàn)證資料對(duì)三批益氣養(yǎng)血口服液的成品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢查，并記錄。4.6.5小結(jié)對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)，并由此得出成品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果，證明現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的可行性。

附件1驗(yàn)證方案審核批準(zhǔn)表驗(yàn)證方案名稱：方案起草人：起草時(shí)間：方案審核人：審核意見：年月日方案批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)意見：備注：三驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄1與工藝規(guī)程相關(guān)的驗(yàn)證文件如下表：序號(hào)驗(yàn)證名稱驗(yàn)證文件編號(hào)廠房驗(yàn)證文件空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證文件空氣壓縮系統(tǒng)驗(yàn)證文件純化水系統(tǒng)驗(yàn)證文件管式離心機(jī)驗(yàn)證文件罐封機(jī)驗(yàn)證文件真空檢漏滅柜驗(yàn)證文件熱風(fēng)循環(huán)封箱驗(yàn)證文件2工藝驗(yàn)證2.1鹿茸提取2.1.1驗(yàn)證資料2.1.1.1浸泡按批生產(chǎn)指令從貴細(xì)庫領(lǐng)取鹿茸，稱量、復(fù)核無誤后，投入到多功能提取罐中，再加藥材重量的10倍體積的飲用水，浸泡2小時(shí)。2.1.1.2煎煮給多功能提取罐加熱至沸騰，開始計(jì)時(shí)，保持微沸狀態(tài)煎煮3小時(shí)。停止加熱，將藥液濾過，裝入貯罐中。再加藥材重量的5倍體積的飲用水，用同法煎煮3小時(shí)，藥液打入貯罐中，并計(jì)量總體積。2.1.1.3濃縮合并兩次提取藥液，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.10(700C)。2.1.1.4醇沉向提取濃縮液中邊攪拌加入3倍量80%乙醇，攪拌均勻，貼上桶簽，靜置24小時(shí)。2.1.1.5回收入醇濾取醇沉上清液，回收乙醇并濃縮至1.05（700C），稱量，貼上標(biāo)簽，送冷庫。檢查濃縮液的性狀、水分、相對(duì)密度等指標(biāo)，并計(jì)算鹿茸提取的理論出膏率，記錄所得數(shù)據(jù)。項(xiàng)項(xiàng)目樣品號(hào)批次性狀水分（%）相對(duì)密度出膏率（%）123123123表中，以“√”表示性狀符合要求，反之則以“×”表示2.1.2數(shù)據(jù)分析2.1.3小結(jié)執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部2.2群藥提取2.2.1驗(yàn)證資料將備好的物料均勻投入多功能提取罐中，按工藝規(guī)程及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行提取，提取液經(jīng)單效外循環(huán)濃縮器濃縮至規(guī)定要求。檢查濃縮液的性狀、水分、相對(duì)密度等指標(biāo)，并計(jì)算群藥提取工序出膏率，記錄所得數(shù)據(jù)。項(xiàng)項(xiàng)目樣品號(hào)批次性狀水分（%）相對(duì)密度出膏率（%）123123123表中，以“√”表示性狀符合要求，反之則以“×”表示2.2.2數(shù)據(jù)分析：2.2.3小結(jié)：

執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部2.3配制2.3.1驗(yàn)證資料將備好的物料投入口服液配制罐中，按工藝規(guī)程及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行配制，配制后藥液經(jīng)板框過濾機(jī)過濾。檢查藥液的性狀、相對(duì)密度等指標(biāo)，并計(jì)算配制工序物料平衡收率，記錄所得數(shù)據(jù)。項(xiàng)項(xiàng)目樣品號(hào)批次性狀相對(duì)密度123123表中，以“√”表示性狀符合要求，反之則以“×”表示2.3.2數(shù)據(jù)分析：2.3.3小結(jié)：執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部2.4洗灌封2.4.1驗(yàn)證資料經(jīng)檢查合格后的配制液按工藝要求進(jìn)行灌封，其裝藥管制C型瓶性狀、裝量，檢測(cè)情況如下表：批次樣品號(hào)123123123性狀裝量表中，以“√”表示性狀符合要求，反之則以“×”表示4.3.2數(shù)據(jù)分析4.3.3小結(jié)執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部4.4滅菌檢漏4.4.1驗(yàn)證資料經(jīng)檢漏對(duì)C型瓶的外觀性狀進(jìn)行觀察，計(jì)算收率，記錄結(jié)果見下表：批次樣品號(hào)123123123外觀性狀收率％4.4.2數(shù)據(jù)分析：4.4.3小結(jié)：

執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部4.54.5.1燈檢經(jīng)對(duì)C型瓶的外觀性狀進(jìn)行觀察，計(jì)算收率，記錄結(jié)果見下表：批次樣品號(hào)123123123外觀性狀收率％4.5.2數(shù)據(jù)分析：4.5.3小結(jié)：執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期制劑車間生產(chǎn)部設(shè)備動(dòng)力部質(zhì)檢部4.6成品4.6.1驗(yàn)證資料對(duì)成品質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果如下：

批批號(hào)目項(xiàng)批號(hào)批號(hào)批號(hào)性狀鑒別裝量相對(duì)密度微生物限度表中，以“√