涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南

涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南IRBSQ/01.02/03.0涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南第一章研究的科學(xué)設(shè)計與實施一、研究依據(jù)1倫理原則人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理合理性在于有望發(fā)現(xiàn)有益于人類健康的新方法(CIOMS人林生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南2002年，第1條)涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實驗室研究和恰當(dāng)?shù)膭游飳嶒灋榛A(chǔ)(赫爾辛基宣言2013年，第21條)2審查要點2.1研究的科學(xué)價值和社會價值醫(yī)學(xué)研究的主要目的是為了獲得新的知識，包括對疾病的起因，發(fā)展和影響的認(rèn)識，以及改進(jìn)現(xiàn)有的預(yù)防、診斷和治療措施。涉及人的醫(yī)學(xué)研究的倫理合理性在于該研究是為了使人類健康獲益，井且以人為研究對象是達(dá)到研究目的的唯一途徑。沒有任何科學(xué)價值和社會價值的研究，將受試者置于不必要的研究風(fēng)險之中，這在倫理上是不被接受的。研究方案需提供相關(guān)的研究背景，以說明研究問題的重要性和必要性，以及預(yù)期獲益，并列出與研究背景相關(guān)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)。倫理委員會基于研究問題的背景信息判斷該研究是否具有科學(xué)價值和社會價值。2.2研究的科學(xué)依據(jù)研究方案應(yīng)說明此項研究相關(guān)的前期研究結(jié)果，包括實驗室研究，動物實驗研究，以及科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，以支持研究的合理性。倫理委員會應(yīng)審查評估所提供的信息是杏充分，證據(jù)的來源和可靠性，必要時，可進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索，確認(rèn)信息的真實性；評估研究方法和設(shè)計是否具有充分的科學(xué)依據(jù)，例如新藥臨床研究中目標(biāo)病癥，效應(yīng)指標(biāo)，給藥途徑，給藥劑量和療程等是否具有相應(yīng)的依據(jù)；評估研究設(shè)計的依據(jù)是否符合公認(rèn)的科學(xué)原理。二、研究設(shè)計1倫理原則所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的，并適用于研究的階段與類型(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，第1條)2審查要點2.1研究目的任何一項研究都必須有明確的研究目的，即這個研究將要回答或解決什么問題。倫理委員會對方案進(jìn)行科學(xué)性審查時，需要確認(rèn)方案明確闡述了研究目的，包括主要目的和次要目的，進(jìn)一步考慮該研究目的是否合理與可行。以藥物臨床研究為例，研究目的基本圍繞藥物的安全性和有效性，但在藥物研發(fā)的不同階段，研究目的有所不同。早期階段，側(cè)重于藥物的短期安全性與耐受性，獲得藥效學(xué)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，為劑量探索提供依據(jù)。在完成探索性研究的基礎(chǔ)上開展以確認(rèn)療效和安全性為目的的確證性研究。因此，可以參考研究所處階段以及前期研究結(jié)果衡量研究目的是否合理。研究目的的可行性受到客觀條件的限制。過多的研究目的增加研究數(shù)據(jù)采集和結(jié)果分析的復(fù)雜性，對可行性會有影響。2.2研究階段臨床研究的階段可分為探索性研究和確證性研究。探索性研究是對新的科學(xué)問題進(jìn)行初步了解，以探索和形成研究假設(shè)，發(fā)展適用的研究方法，為周密的研究設(shè)計提供基礎(chǔ)。藥物I期臨床試驗和II期臨床試驗的早期，屬于探索性研究階段。確證性研究是確證探索性臨床研究的原始證據(jù)，如藥物III期臨床試驗是證明藥物對預(yù)期適應(yīng)證和受試人群的安全性和有效性。倫理審查一般基于前期研究信息，判斷該項研究所處的階段：評估研究方法是否適用于研究的階段。2.3研究類型根據(jù)研究有無設(shè)計干預(yù)因素，可以將研究分為兩大類型,即實驗性研究(experimentalresearch)和觀察性研究(observationalresearch)。實驗性研究包括隨機(jī)對照研究和非隨機(jī)對照研究。研究者按照研究目的，人為地對受試對象設(shè)置干預(yù)措施，按重復(fù)、對照、隨機(jī)化原則控制非干預(yù)措施的影響，總結(jié)干預(yù)措施的效果。觀察性研究以客觀、真實的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進(jìn)行描述和客觀分析影響被觀察者的因素是客觀存在的，研究者只能被動地觀察和如實地記錄。觀察性研究包括有對照的分析性研究(隊列研究，病例對照研究，橫斷面調(diào)查)，以及無對照的描述性研究。就研究的證據(jù)強(qiáng)度而言，實驗性研究的論證強(qiáng)度大于觀察性研究，隨機(jī)對照研究的論證強(qiáng)度大于非隨機(jī)對照試驗，描述性研究處于研究證據(jù)等級的最末位。研究方法的選擇取決于研究目的。倫理委員會應(yīng)對每種研究方法的適用范圍及優(yōu)缺點有所了解，在審查時需要評估該研究方法是否能夠回答研究問題。觀察性研究中，因為研究過程中不采取其他干預(yù)措施，這一特點決定了觀察性研究的倫理審查要點及涉及的倫理問題和實驗性研究不盡相同。2.4隨機(jī)與盲法對受試者以隨機(jī)方式分配治療方案，可以有效地控制選擇和混雜偏倚，并有利于盲法的設(shè)置。因此，隨機(jī)對照方法被公認(rèn)為實驗性研究的最佳標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)對照的研究，方案中應(yīng)明確說明產(chǎn)生序列分配的方法，如通過計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，說明執(zhí)行分配序列的機(jī)制，如通過中央電話，描述如何確保不會在分組前獲知序列號。倫理審查時應(yīng)確認(rèn)存在臨床均勢性(clinicalequipoise)，即不同治療組之間對比治療效果處于不確定的真實狀態(tài)，這是在倫理上接受隨機(jī)分組的前提。在隨機(jī)分組的基礎(chǔ)上，為了避免測量偏倚，可以采用盲法。方案中說明對誰設(shè)盲(如受試者、研究者、結(jié)局評估者)，單盲抑或雙盲，以及如何實施盲法。倫理委員會需要評估為了對受試者設(shè)盲而采用的模擬藥物或模擬治療對受試者帶來的不便和風(fēng)險是否在可接受范圍。對于沒有按照隨機(jī)方法進(jìn)行分組(如外部對照)，或不設(shè)盲的研究，方案中應(yīng)說明理由，并描述如何控制由此產(chǎn)生的偏倚。倫理委員會需要評估設(shè)計的理由是否充分，對研究結(jié)果的影響，以及是否能達(dá)到研究目的。2.5對照對照的選擇包括：①安慰劑對照；②不予治療，即“空白對照”；③陽性對照；④不同劑量組對照；⑤外部對照(包括歷史對照)。不同劑量組對照研究是為了明確量-效關(guān)系，通常會設(shè)一個安慰劑組或其他陽性藥作為對照。外部對照選擇的是該研究以外的患者，包括通過病史回顧選擇的既往患者或是同期接受治療的患者。由于選擇外部對照時對基線和影響因素缺乏可控性，研究結(jié)果的可靠性常令人質(zhì)疑?！逗諣栃粱浴?2013版)第33條規(guī)定：一種新的干預(yù)措施的益處，風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和效力，必須與被證明的最佳干預(yù)措施進(jìn)行對照試驗，但下述情況除外：-在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的：或-出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，必須使用一種效力欠佳的干預(yù)措施，安慰劑或是不予干預(yù)作為對照，以確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性。而且，患者不會因為沒有獲得最佳干預(yù)措施而遭受任何額外的嚴(yán)重的風(fēng)險或不可逆的傷害。根據(jù)上述規(guī)定，對照首選當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。因此，以陽性藥物或其他治療措施作為對照的研究，倫理審查時需要確認(rèn)該治療措施是當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。對照為陽性藥物時，方案中應(yīng)明確藥物的通用名、生產(chǎn)廠家、給藥途徑和給藥劑量。對照為非藥物治療措施時，方案應(yīng)準(zhǔn)確詳盡描述。若當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是符合倫理原則的。不予治療，又稱“空白對照”，與安慰劑對照最主要的區(qū)別在于研究不設(shè)盲。當(dāng)試驗用藥，如化療藥物，存在明顯的毒副作用，而主要評價指標(biāo)為客觀指標(biāo)，并非主觀感受時，可以采用“空白對照”。安慰劑或空白對照并不等于對照組不接受任何治療。如果存在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療尤其是該標(biāo)準(zhǔn)治療能夠降低死亡率或不可逆的發(fā)病率時，方案應(yīng)采用“疊加設(shè)計”，明確規(guī)定所有受試者都接受標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療。當(dāng)目前已存在被證明的最佳干預(yù)措施，采用次于最佳的干預(yù)措施、安慰劑或是不予干預(yù)作為對照，必須符合《赫爾辛基宣言》的要求，具備“令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由”。如果最佳干預(yù)措施存在很大的毒副作用，或是出于可及性等問題，該最佳干預(yù)措施并非是當(dāng)?shù)厥走x治療，則有理由不選擇最佳干預(yù)措施作為陽性對照。倫理委員會需要確認(rèn)不提供最佳干預(yù)措施不會給受試者帶來任何額外的嚴(yán)重風(fēng)險或不可逆的傷害。安慰劑對照的優(yōu)點在于：①可以鑒別發(fā)生的不良事件是緣于藥物還是疾病本身或其他干擾因素；②使用較小的樣本量下即可發(fā)現(xiàn)治療差異；③能夠測出藥物介導(dǎo)的全部治療效果。如果所研究的疾病存在自限性，或者以陽性藥物作對照需要很大的樣本量，而目前研發(fā)仍處于探索階段，鑒于上述安慰劑對照的優(yōu)點，使用安慰劑存在科學(xué)合理的理由。此時倫理委員會同樣必須確認(rèn)不提供最佳干預(yù)措施不會給受試者帶來任何額外的嚴(yán)重風(fēng)險或不可逆的傷害。2.6樣本量實驗性研究的樣本量一般通過統(tǒng)計學(xué)方法計算得出，需要考慮的因素包括：·研究設(shè)計類型。·主要評價指標(biāo)的數(shù)量及相關(guān)統(tǒng)計學(xué)檢驗方法?！ぶ饕u價指標(biāo)的變異性?！ぷ钚’熜Р町悺！そy(tǒng)計學(xué)檢驗類型?！蝹?cè)檢驗或雙側(cè)檢驗?！類錯誤(α,假陽性)?！I類錯誤(β,假陰性)?！なгL率。研究目的決定了研究設(shè)計、主要評價指標(biāo)、單側(cè)/雙側(cè)檢驗，以及統(tǒng)計學(xué)檢驗類型。最小療效差異和主要評價指標(biāo)的變異性基于前期的研究數(shù)據(jù)和經(jīng)驗推斷。計算樣本量的指導(dǎo)原則是樣本量能確保研究有足夠的把握(power)回答研究問題。通常情況下，臨床研究結(jié)論的把握度(power,其值=1-β)小于80%即不被接受。倫理審查時應(yīng)確認(rèn)方案中對樣本量的計算和上述因素的考量有明確說明，必要時可咨詢生物統(tǒng)計學(xué)專家的意見。從倫理角度評估樣本量的合理性，在確認(rèn)把握度的同時，考慮用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的可能性。當(dāng)樣本量非計算獲得時，方案中應(yīng)予以解釋，說明其合理性，如所研究的是非常罕見的疾病，或處于探索階段的試驗。2.7受試人群方案中對于受試人群的描述，首先應(yīng)該說明研究將在何處開展，研究所在地的地域特點，研究中心的數(shù)目。倫理委員會根據(jù)上述信息，結(jié)合研究目的，評估受試者招募是否符合公平原則(參見第三章受試者的招募)。納入/排除標(biāo)準(zhǔn)取決于目標(biāo)適應(yīng)證，以及對研究藥物或治療措施的安全性和有效性的認(rèn)知程度。方案應(yīng)明確規(guī)定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，包括：人口統(tǒng)計學(xué)信息(年齡，性別，人種等)，健康狀況和疾病要求，合并用藥，既往治療，其他影響因素等。納入/排除標(biāo)準(zhǔn)中對于疾病及其嚴(yán)重程度的規(guī)定，建議采用公認(rèn)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免為了研究目的而刻意修改診斷標(biāo)準(zhǔn)，這將影響研究結(jié)果的可靠性。有關(guān)納入受試者的疾病嚴(yán)重程度，除考慮目標(biāo)適應(yīng)證的要求外，倫理審查時需要關(guān)注研究步驟及相關(guān)的干預(yù)措施對于此類患者的健康是否會造成傷害，潛在的風(fēng)險是否在可控范圍內(nèi)。對合并疾病的限制，以及行為和生活習(xí)慣的限制，如吸煙，飲酒，目的在于控制混雜因素，便于發(fā)現(xiàn)治療效果，并降低發(fā)生非預(yù)期嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險。但過多的限制條件，選擇的受試者人群將無法代表患者人群的真實情況，造成研究結(jié)果的局限性。通常在探索性研究階段，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的限制較嚴(yán)格。在確證性研究階段，受試者人群特點應(yīng)能代表目標(biāo)患者人群的特點。出于安全性考慮，通常規(guī)定受試者不可同時參加≥2項臨床試驗；對于先前參加過藥物臨床試驗的受試者，明確規(guī)定距離上次用藥的洗脫期。通常情況下，要求處于生殖期的婦女在研究階段采取有效的避孕措施。如果不能排除研究藥物對于男性生殖系統(tǒng)的誘變或毒性可能，方案應(yīng)該明確男性受試者在研究階段應(yīng)采取有效的避孕措施。倫理審查應(yīng)確認(rèn)方案中受試者人群的選擇具有代表性，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定準(zhǔn)確清晰，符合研究目的，控制了混雜因素，并排除了高危人群。2.8評價指標(biāo)臨床研究的目的是為臨床醫(yī)療決策提供依據(jù)，因此，選擇的評價指標(biāo)應(yīng)該是那些對患者影響最大、最直接，患者最關(guān)心、最想避免的臨床事件，如死亡和心腦血管突發(fā)事件。方法學(xué)上有效的評價指標(biāo)應(yīng)具有以下特點：·適于回答研究所提出的問題，符合研究目標(biāo)?！そ缍?zhǔn)確、敏感、可測量。·明確主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)?！た蛇M(jìn)行統(tǒng)計分析?！ぱ芯繉嵤┣凹匆衙鞔_。臨床研究的評價指標(biāo)通常包括效應(yīng)指標(biāo)、安全性指標(biāo)和耐受性指標(biāo)。安全性指標(biāo)和耐受性指標(biāo)的區(qū)別在于：安全性指標(biāo)是那些對患者的健康可能構(gòu)成威脅的事件，而耐受性指標(biāo)顯示的是那些令人討厭的，但并不存在危險的事件，例如瘙癢，惡心。倫理審查時確認(rèn)方案中明確說明了研究的評價指標(biāo)及其測量或評估方法，倫理委員會在此基礎(chǔ)上衡量評價指標(biāo)的有效性。作為真正疾病結(jié)局的終點指標(biāo)，通常存在發(fā)生時間晚、試驗所需時間較長、所需樣本量大、花費大、研究過程中易受其他非干預(yù)因素影響的情況。有些臨床研究采用了替代指標(biāo)，即那些能夠代替重要的臨床結(jié)局的實驗室測量指標(biāo)，臨床癥狀或體征，經(jīng)過干預(yù)可使其變化。合格的替代指標(biāo)必須滿足兩個條件：一是該指標(biāo)必須與真正的臨床結(jié)局有因果關(guān)系，即替代指標(biāo)與真正的臨床結(jié)局有高相關(guān)性，并且可以預(yù)測疾病結(jié)局；二是它可以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)。現(xiàn)實中替代指標(biāo)很難完全滿足這兩個條件，因此存在局限性。方案中應(yīng)說明替代指標(biāo)的合理性。倫理審查時評估選擇的替代指標(biāo)是否經(jīng)過充分的驗證，其存在的局限性是否影響研究目的。2.9控制研究風(fēng)險的措施臨床研究的風(fēng)險既來自干預(yù)措施，也來自研究設(shè)計本身。方案設(shè)計應(yīng)采取針對性的措施控制研究風(fēng)險。在“對照”這一節(jié)中提及的疊加設(shè)計即是一種控制風(fēng)險的措施。在安慰劑對照研究中，無論試驗組還是安慰劑組的患者都將接受基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療(standardtreatment)。疊加設(shè)計中的標(biāo)準(zhǔn)治療必須滿足以下條件：①能夠降低死亡率或不可逆的發(fā)病率；②并非百分之百有效；③作用機(jī)制不同于試驗用藥。慢性病的臨床研究中采用的“替換試驗”(replacementstudy)類似疊加設(shè)計，在研究開始時患者均接受常規(guī)治療，研究過程中根據(jù)疾病的穩(wěn)定程度劑量逐漸減少，直至停用常規(guī)治療。這樣的設(shè)計曾用于激素依賴的患者，以及抗癲癇藥物單藥治療的患者。當(dāng)長期使用安慰劑不能被接受時，可以考慮縮短安慰劑的使用時間。這樣的設(shè)計更適于那些側(cè)重短期療效和安全性觀察的研究。對于預(yù)期的不良反應(yīng)，方案中應(yīng)明確處理措施，包括如何進(jìn)行監(jiān)測和隨訪，以及如何調(diào)整干預(yù)措施和對癥處理的規(guī)定。方案中確定提前中止研究的標(biāo)淮能夠保護(hù)患者的健康與安全。當(dāng)患者的疾病狀況未能改善或出現(xiàn)惡化，或是發(fā)生嚴(yán)重或不能耐受的藥物不良反應(yīng)時，患者將被提前中止研究干預(yù)措施。方案應(yīng)對判斷標(biāo)準(zhǔn)作出明確規(guī)定，必要時應(yīng)明確補(bǔ)救的治療措施(rescuetreatment)。雙盲設(shè)計的研究，方案中應(yīng)有明確的緊急揭盲的規(guī)定，確保研究者能從患者的安全和健康出發(fā)，及時采取有效的救治措施，同時避免影響整個研究的有效性。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(DataandSafetyMonitoringBoard)，ICHGCP1.25定義為“由申辦者負(fù)責(zé)組建的一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，階段性地對研究進(jìn)展、安全數(shù)據(jù)及重要的效應(yīng)評價指標(biāo)進(jìn)行評估，向申辦者提出繼續(xù)研究、修改方案、或提前終止研究的建議”。具有以下特點的臨床研究可以考慮設(shè)置數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會：·對照研究，以死亡或重大疾病的發(fā)病率為終點指標(biāo)?！ひ栽u估有效性和安全性為目的，新的干預(yù)措施旨在降低死亡率或重大疾病的發(fā)病率。·干預(yù)措施高風(fēng)險，且研究尚處于早期階段?！τ谠谘械母深A(yù)措施的安全信息知之甚少，或已知有潛在的毒性?！ぱ芯吭O(shè)計復(fù)雜，或研究過程中獲得的數(shù)據(jù)結(jié)果可能對研究設(shè)計和受試者安全有影響。·受試者為弱勢群體。·多中心、大樣本量、持續(xù)時間長。·出于倫理的考慮，一旦得到陽性或陰性的結(jié)果，研究就應(yīng)終止。方案中應(yīng)明確是否設(shè)置數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，提供有關(guān)組成、責(zé)任和具體章程的信息，說明如何進(jìn)行中期分析以及研究終止的決定。雖然不是每項臨床研究都需要設(shè)置數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，但對每項研究的安全性進(jìn)行監(jiān)查是必須的。倫理委員會應(yīng)確認(rèn)研究的風(fēng)險被充分評估并確信能被滿意地控制，如所有研究相關(guān)步驟都是研究目的所需，且沒有將受試省置于不必要的風(fēng)險之中，包括研究用藥劑量的選擇和調(diào)整方案，研究過程中對常規(guī)治療的影響(如需要延遲治療或洗脫期的要求)，放射性、侵入性診斷方法的應(yīng)用，隨訪次數(shù)和頻率的安排等。三、研究實施(一)研究條件與研究人員1倫理原則唯有受過適當(dāng)倫理和科學(xué)教育、培訓(xùn)并具備一定資格的人員方可開展涉及人體受試者的研究。針對患者或健康受試者的研究需要由一位勝任并有資質(zhì)的醫(yī)生或其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員負(fù)責(zé)監(jiān)督(赫爾辛基宣言，2013年，第12條)倫理委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項審議試驗方案：(一)研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，2003年，第12條)2審查要點2.1研究者資質(zhì)倫理委員會應(yīng)要求研究者提供有關(guān)臨床研究管理規(guī)范(GoodClinicalPractice,GCP)和研究倫理的培訓(xùn)記錄或證書，最新的個人履歷(包括教育背景，專業(yè)背景和研究經(jīng)歷)，據(jù)此評估其是否具備研究資質(zhì)。鑒于法規(guī)和指南的定期更新和修訂，倫理委員會應(yīng)要求研究者提供最新的相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)記求，以及適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)繼續(xù)教育記錄。根據(jù)我國的法規(guī)，新藥臨床研究必須在經(jīng)藥監(jiān)部門認(rèn)定的有資質(zhì)的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)中開展，這要求主要研究者必須具備在該機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格。倫理委員會應(yīng)審查分派的研究任務(wù)與參加人員的資質(zhì)背景是否相符。倫理委員會審查過程中必須充分考愿試驗萬案的具體要求，在此基礎(chǔ)上衡量研究者的資質(zhì)是否能承擔(dān)研究職責(zé)，包括研究者的專業(yè)育景是杏匹配，是否有相關(guān)的研究經(jīng)歷。下列情況時，倫理委員會對研究者的資質(zhì)應(yīng)予以特別關(guān)注，可要求研究者提供與該研究相關(guān)的經(jīng)驗證明或資格證明文件：·研究風(fēng)險較高?！ぱ芯可婕叭鮿萑后w。·研究屬于非研究者本專業(yè)領(lǐng)域。·研究者發(fā)起的研究，同時承擔(dān)申辦方的職責(zé)。對于研究者是否有充分的時間參加臨床試驗，倫理委員會可在了解研究者目前承擔(dān)的在研項目的基礎(chǔ)上，考慮試驗進(jìn)度安排，計劃招募人數(shù)，試驗風(fēng)險以及試驗流程復(fù)雜程度，結(jié)合研究人員的配備，綜合進(jìn)行評估。藥物臨床試驗的主要研究者不得同時進(jìn)行不同申辦者相同品種的藥品臨床研究，并不得同時進(jìn)行多品種的臨床研究(一般不超過3個品種)。2.2研究人員的配備主要研究者負(fù)責(zé)組建研究團(tuán)隊，確保研究人員在數(shù)量上滿足研究工作量的要求，研究人員的資質(zhì)和接受的培訓(xùn)滿足研究崗位職責(zé)的要求。倫理委員會應(yīng)要求研究者提供研究團(tuán)隊人員的姓名，職稱，執(zhí)業(yè)類別、GCP培訓(xùn)情況，并說明各自在研究中承擔(dān)的職責(zé)。根據(jù)上述文件信息，倫理委員會對研究人員的資質(zhì)、數(shù)量，以及研究崗位的配備是否滿足研究要求進(jìn)行評估。2.3設(shè)備條件倫理委員會應(yīng)確認(rèn)本機(jī)構(gòu)具備開展該研究的資質(zhì)，如新藥臨床研究，該專業(yè)組必須獲得藥監(jiān)部門的資格認(rèn)定。根據(jù)方案要求，確認(rèn)設(shè)備條件滿足研究所需。對于可能發(fā)生的緊急情況或嚴(yán)重不良事件，尤其是當(dāng)研究實施地不是在大型綜合性醫(yī)院，倫理委員會應(yīng)確認(rèn)具備相應(yīng)的應(yīng)急措施和處理條件。(二)研究的公開1倫理原則每項涉及人的研究必須在招募第一個受試者前，在公眾可及的數(shù)據(jù)庫上注冊登記(赫爾辛基宣言，2013年，第35條)陰性的或未得出結(jié)論的研究結(jié)果應(yīng)同陽性結(jié)果一樣發(fā)表或公開，或通過其他途徑使公眾可以得到。在發(fā)表物上應(yīng)聲明資金來源，機(jī)構(gòu)隸屬以及利益沖突等(赫爾辛基宣言，2013年，第36條)2審查要點2.1臨床研究注冊臨床研究注冊有利于提高透明度，避免不必要的重復(fù)研究。根據(jù)《赫爾辛基宣言》要求，每項涉及人的研究必須在招募第一個受試者前，在公眾可及的數(shù)據(jù)庫上注冊登記。倫理委員會審查時應(yīng)該確認(rèn)涉及人的研究方案中有試驗的標(biāo)識符和注冊名稱。若尚未注冊，方案中明確將在公開的臨床研究注冊網(wǎng)站上進(jìn)行臨床研究的注冊”。申辦者負(fù)責(zé)臨床研究的注冊，研究者自發(fā)的研究則由主要研究者完成研究注冊。國家食品藥品監(jiān)督管理總局2013年9月發(fā)布了“關(guān)于藥物臨床試驗信息平臺的公告”，要求凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗批件并在我國進(jìn)行臨床試驗(含生物等效性試驗，PK試驗，I、II、III、V期試驗等)的，均應(yīng)登錄信息平臺(網(wǎng)址：)，按要求進(jìn)行臨床試驗登記與信息公示。對于其他類別的涉及人的研究，倫理委員會需要確認(rèn)的是有計劃在一個公眾可及的數(shù)據(jù)平臺上公開該研究的信息，可以是申辦者或研究機(jī)構(gòu)的對外信息網(wǎng)站，或是國家/地區(qū)的試驗或研究注冊網(wǎng)站。ClinicalT是美國國立衛(wèi)生院于2000年(U.S.NationalInsti-tutesofHealth)創(chuàng)建的面向全球的臨床研究注冊平臺。世界衛(wèi)生組織于2005年8月建立了國際臨床研究注冊平臺(簡稱ICTRP)。中國臨床試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegistry,ChiCTR)是由衛(wèi)生部指定代表我國參加世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心。WHOICTRP網(wǎng)站(/ictrp/network/trds/en/)可檢索注冊的具體內(nèi)容和要求。2.2研究結(jié)果的公開研究結(jié)果的公開有利于研究成果的分享，符合促進(jìn)人類健康的研究主旨。WHOICTRP的要求是“所有臨床研究的發(fā)現(xiàn)必須予以公開”。通過臨床研究注冊平臺，可以避免發(fā)表偏倚(一種陽性結(jié)果臨床試驗容易獲得發(fā)表，而陰性的研究結(jié)果不容易獲得發(fā)表的傾向)和選擇性報告偏倚。倫理委員會在審查時應(yīng)確認(rèn)方案中明確說明了研究者和申辦者如何向受試者、醫(yī)療專業(yè)人員、公眾和其他相關(guān)團(tuán)體傳達(dá)研究結(jié)果，如通過發(fā)表、在公開的臨床試驗注冊網(wǎng)站上公開等。申辦者應(yīng)向研究者提供所有的研究數(shù)據(jù)和匯總的研究結(jié)果供其審閱。如果申辦者對研究者查閱數(shù)據(jù)和發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)利有所限制，應(yīng)在方案中明確說明，倫理委員會審查確認(rèn)這樣的安排不會影響全面完整地公開研究結(jié)果。研究者自發(fā)的多中心臨床研究，應(yīng)明確規(guī)定誰負(fù)責(zé)總結(jié)研究結(jié)果并予以公開。特殊情況下，如開展的流行病學(xué)、社會學(xué)或遺傳學(xué)研究的結(jié)果可能會對社會、特定的人群或族群帶來負(fù)面影響，基于“不傷害”原則的考慮，可以不公開研究結(jié)果，但應(yīng)說明如何能夠查閱到研究結(jié)果，倫理委員會確認(rèn)這樣安排的倫理合理性。(三)利益沖突1倫理原則研究方案應(yīng)包括有關(guān)資金來源、申辦者、機(jī)構(gòu)隸屬關(guān)系、其他潛在的利益沖突(赫爾辛基宣言，2013年，第22條)在發(fā)表物上應(yīng)聲明資金來源，機(jī)構(gòu)隸屬以及利益沖突等(赫爾辛基宣言，2013年，第36條)2審查要點研究者的首要職責(zé)是保護(hù)受試者的健康和權(quán)益，以及確保研究結(jié)果的真實可靠。當(dāng)研究者直接或間接(如通過其家屬)與研發(fā)的產(chǎn)品、研究申辦者之間存在的一些利益關(guān)系，如專利、股份等商業(yè)和經(jīng)濟(jì)利益，可能會影響研究者的公正判斷時，此時即被認(rèn)為存在利益沖突。方案應(yīng)說明研究資助的來源和種類；研究贊助者的名稱和聯(lián)系方式；如有研究資助者和贊助者，其在研究設(shè)計、收集、管理、分析及詮釋資料、報告撰寫、出版等環(huán)節(jié)的角色，以及誰擁有最終決策權(quán)。知情同意書應(yīng)告知研究資金來源、任何潛在的利益沖突、研究人員的機(jī)構(gòu)隸屬關(guān)系。整個研究項目的負(fù)責(zé)人和各個研究中心的主要研究者應(yīng)聲明存在的財政和其他利益沖突。倫理委員會審核研究人員的經(jīng)濟(jì)利益沖突，評估其對履行研究者職責(zé)可能帶來的負(fù)面影響，必要時可采取以下措施，如：·建議由獨立的第三方監(jiān)督研究?！げ辉试S在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研究者?！げ辉试S有重大經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。是否為重大經(jīng)濟(jì)利益沖突，需要考慮所在地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和社會價值觀，可參考當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)工作者的收入。研究機(jī)構(gòu)的《研究利益沖突政策》對此應(yīng)作出具體規(guī)定，包括重大經(jīng)濟(jì)利益數(shù)額的界定及相對應(yīng)的限制措施，作為倫理審查的決定依據(jù)。除上述經(jīng)濟(jì)利益的考慮外，研究者的時間和精力、承擔(dān)的其他角色和任務(wù)，是否會影響其公正負(fù)責(zé)地進(jìn)行研究，亦屬于利益沖突的考慮范疇，需要倫理委員會加以確認(rèn)。(劉海濤，熊寧寧)第二章研究的風(fēng)險與受益一、研究的風(fēng)險1倫理原則在醫(yī)學(xué)實踐和醫(yī)學(xué)研究中，大多干預(yù)措施具有風(fēng)險，會造成負(fù)擔(dān)(赫爾辛基宣言，2013年，第16條)除非醫(yī)生相信已對研究相關(guān)的風(fēng)險進(jìn)行了充分評估，并能滿意地控制風(fēng)險，否則不可以參與該涉及人體受試者的研究(赫爾辛基宣言，2013年，第18條)2審查要點2.1定義預(yù)期的研究風(fēng)險參加臨床研究時，受試者面臨的風(fēng)險包括研究風(fēng)險和醫(yī)療風(fēng)險。所謂研究風(fēng)險是指研究行為(包括研究干預(yù)措施和研究程序)對受試者可能造成的傷害或損傷。所謂醫(yī)療風(fēng)險是指即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風(fēng)險。只有研究風(fēng)險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。例如一項評價車禍后腦出血患者顱腦術(shù)后記憶功能變化的臨床研究，顱腦手術(shù)是車禍腦出血患者的常規(guī)醫(yī)療措施，在此項研究中不屬于研究干預(yù)措施，因此，不在研究風(fēng)險評估范圍之內(nèi)。倫理審查需要評估的是測試記憶功能的一些檢測方法的研究風(fēng)險。此外，需要注意的是，研究對照干預(yù)措施也屬于研究干預(yù)的范疇，其風(fēng)險應(yīng)被界定為研究風(fēng)險。研究風(fēng)險的類別包括：①生理方面：身體的傷害，各種不適；②心理方面：情感折磨，心理壓力；③社會方面：研究涉及的隱私信息一旦泄漏后受試者可能受到他人歧視，影響就學(xué)或就職；④經(jīng)濟(jì)方面：研究有關(guān)的花費，包括參加研究引起的誤工費等。在評估研究風(fēng)險時，要考慮到除了研究干預(yù)措施，為了獲得科學(xué)的研究結(jié)果而采取的一些研究設(shè)計和檢查步驟，同樣會給受試者帶來風(fēng)險。例如試驗設(shè)計為隨機(jī)分組時，受試者可能因此而無法獲得對他/她而言更有效的治療；雙盲的研究中，一些對受試者的治療有益的信息，可能暫時無法獲得；出于研究目的而進(jìn)行的放射性或侵入性檢查。倫理委員會應(yīng)從研究設(shè)計類型、研究干預(yù)、研究程序等方面，同時考慮受試者人群的特點，全面分析并定義預(yù)期的研究風(fēng)險。2.2研究風(fēng)險的程度和概率研究風(fēng)險的程度可分為最小風(fēng)險，大于最小風(fēng)險兩類。最小風(fēng)險是指研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活，或進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險，倫理審查對于最小風(fēng)險的評估還應(yīng)結(jié)合受試人群的特點。對受試者沒有診斷、治療或預(yù)防的直接受益前景的研究，或涉及弱勢群體的研究，最小風(fēng)險的評估以健康人群為參照；對受試者有直接受益前景的研究，最小風(fēng)險的評估以研究目標(biāo)人群為參照。大于最小風(fēng)險：對于大于最小風(fēng)險的研究項目，倫理委員會應(yīng)特別關(guān)注高風(fēng)險的評估。高風(fēng)險是指發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事件有很大的可能性；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性，例如：涉及新的化學(xué)藥物或裝置，在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗。在臨床試驗的早期，由于了解和掌握的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限，研究風(fēng)險的不確定性相對較大。研究風(fēng)險主要源自研究干預(yù)措施。醫(yī)療器械可以根據(jù)我國的《醫(yī)療器械分類規(guī)則》評估其風(fēng)險級別。試驗藥物可以根據(jù)生化特性和其作用機(jī)制特點進(jìn)行評估，如可能導(dǎo)致機(jī)體重要臟器功能嚴(yán)重紊亂的藥物，可能被認(rèn)為是高風(fēng)險的。倫理審查時還應(yīng)參照文獻(xiàn)資、臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)，對研究風(fēng)險發(fā)生的可能性進(jìn)行評估。2.3研究風(fēng)險的影響因素影響研究風(fēng)險程度和發(fā)生概率的因素很多，倫理委員會需依據(jù)研究干預(yù)措施的實驗室研究資料、已有的臨床經(jīng)驗、目標(biāo)受試人群特征(如疾病狀況、體質(zhì)差異等)等，仔細(xì)分析影響研究風(fēng)險程度和發(fā)生概率的因素。受試者人群特征(如受試者的年齡、疾病狀況、體質(zhì)差異等)是影響研究風(fēng)險的重要因素。當(dāng)研究涉及兒童、年老體弱、重癥或疾病終末期患者時，研究風(fēng)險相應(yīng)會有所增加。如果試驗藥物主要從肝臟代謝，肝功能異?；颊叩娘L(fēng)險會高于肝功能正常者，肝功能正常與否是該藥物臨床研究風(fēng)險的重要影響因素。2.4風(fēng)險最小化的措施倫理委員會針對預(yù)期的研究風(fēng)險及其影響因素，審查方案所采取的研究風(fēng)險最小化的措施。倫理審查時可以從以下幾個方面評估方案的風(fēng)險控制措施：·方案中的風(fēng)險防范措施及處理預(yù)案，如排除了存在高危因素的受試者，嚴(yán)密的監(jiān)測，疊加設(shè)計，制定了退出和中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃，確定急救措施(rescuetherapy)，緊急破盲流程等；·確認(rèn)研究步驟中每一個環(huán)節(jié)的科學(xué)性和必要性，尤其是侵入性檢查，不會給受試者造成不必要的傷害；·研究人員的資質(zhì)和必要的急救設(shè)備符合研究要求。二、研究的受益1倫理原則受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，2003年，第8條)2審查要點2.1預(yù)期的受益研究的受益包括受試者的受益，科學(xué)和社會的受益。預(yù)期受益的評估同樣包括對其發(fā)生的可能性及受益程度的評估。倫理審查所考慮的受試者受益是指研究對受試者具有診斷、治療、或預(yù)防的直接益處。免費提供研究干預(yù)，作為激勵或報答向受試者支付的報酬或其他形式的補(bǔ)償，不應(yīng)被考慮為研究的“受益”。倫理委員會在平衡研究各方利益時，切記個體研究受試者福祉必須高于所有其他利益。盡管醫(yī)學(xué)研究的主要目的是獲得新的知識、促進(jìn)人類健康，但絕不能因此而傷害受試者個人的權(quán)益。2.2受益最大化的措施倫理委員會還應(yīng)考慮研究受益最大化的措施，如反饋相關(guān)檢查結(jié)果，提供醫(yī)療健康咨詢，研究結(jié)果共享，幫助提高當(dāng)?shù)蒯t(yī)療和研究水平等，使得受試者或研究所在地區(qū)最大可能地通過參加研究而獲益。三、風(fēng)險與受益的合理性1.倫理原則唯有研究目的之重要性超出受試者承擔(dān)的研究內(nèi)在的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)時，涉及人體受試者的研究方可開展(赫爾辛基宣言，2013年，第16務(wù))所有涉及人體受試者的研究在實施前，必須對參加研究的受試個體和群體，就可預(yù)見的研究風(fēng)險和負(fù)擔(dān)，與帶給他們及其他受到研究疾病狀況影響的個體或群體的可見的益處對比，進(jìn)行謹(jǐn)慎評估(赫爾辛基宣言，2013年，第17條)在試驗開始前，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡個體受試對象和社會的可預(yù)見的風(fēng)險、不便與預(yù)期受益：只有當(dāng)預(yù)期受益大于風(fēng)險時，才應(yīng)開始和繼續(xù)一項臨床試驗(ICHGCP，2.2)受試者的權(quán)益，安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，2003年，第8條ICHGCP，2.3)機(jī)構(gòu)審查委員會/獨立倫理委員會應(yīng)根據(jù)人類受試對象的風(fēng)險度，對每項正在進(jìn)行的試驗繼續(xù)定期審查，至少每年一次(ICHGCP，3.1.4)2.審查要點2.1風(fēng)險/受益合理性的評估研究的風(fēng)險相對于受益是否合理，在很大程度上取決于研究所處的階段，受試產(chǎn)品，研究的疾病，標(biāo)準(zhǔn)診療技術(shù)水平。當(dāng)研究大于最小風(fēng)險，且對受試者有直接診斷，治療或預(yù)防益處時，倫理審查時應(yīng)確認(rèn)：①研究干預(yù)與任何可得到的替代方法相比至少是同樣有利的；②受試者的風(fēng)險相對于預(yù)期的受益是合理的。對受試者沒有直接診斷，治療或預(yù)防益處的研究，倫理委員會依據(jù)受試者健康考慮優(yōu)先的原則，審查受試者的風(fēng)險相對于社會預(yù)期受益(可概括為知識)是否合理，并且不會給受試者造成嚴(yán)重的，不可逆的傷害；必須確認(rèn)知情同意充分告知了風(fēng)險，招募和知情同意過程中避免了過度勸誘。2.2年度/定期審查倫理委員會對研究風(fēng)險的評估是基于已有證據(jù)的“預(yù)期”推斷，因此，倫理委員會在批準(zhǔn)研究的同時，還應(yīng)根據(jù)預(yù)期的研究風(fēng)險程度和發(fā)生概率，確定年度/定期審查的頻率，最長不超過1年。倫理委員會應(yīng)要求研究者提交研究進(jìn)展報告，報告研究實施中發(fā)生的可能影響研究風(fēng)險/受益評估的事件和信息，跟蹤審查研究風(fēng)險的實際發(fā)生情況。第三章受試者的招募一、招募對象的選擇1.倫理原則應(yīng)通過公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的方式，選擇研究受試者人群。排除可能受益于參加研究的人群必須是合理的(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，2002年，第12條)應(yīng)使那些在醫(yī)學(xué)研究中缺乏代表性的人群有機(jī)會參加研究(赫爾辛基宣言，2013年，第13條)2.審查要點招募對象的選擇應(yīng)遵循公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的原則。所有受試者，不分群體和等級，其負(fù)擔(dān)均不應(yīng)超過其參加研究公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。同樣，任何人群都不應(yīng)被剝奪其公平地獲得研究利益，包括參加研究的直接受益，以及受益于研究項目產(chǎn)生的新知識。倫理委員會審查研究的負(fù)擔(dān)和利益是否在研究目標(biāo)人群、以及招募的人群中公平分配時，應(yīng)考慮以下要點：·研究目的是否證明研究目標(biāo)人群的選擇是科學(xué)的，公平的?！こ袚?dān)研究風(fēng)險的特定受試者/特定受試者群體是否從研究獲益?！は拗颇承┛赡苁芤娴娜巳簠⒓友芯康睦碛杀仨毷呛侠淼摹Ｒ驗檫@種排除，可能導(dǎo)致無法獲得充分的有關(guān)這類人群疾病診斷、治療和預(yù)防的信息。·從研究所在的地理區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時，不應(yīng)考慮種族、人種、經(jīng)濟(jì)地位或性別，除非存在合理的科學(xué)理由。·某些人群因為經(jīng)濟(jì)或行政管理的原因，被過多地用作受試者，如僅因為窮人更容易受到小額報酬的引誘而參加研究，就有選擇地招募窮人作為受試者，這是不公平的。但是，弱勢群體也不能被絕對地排除在研究之外，他們也有同樣的權(quán)利從對非弱努群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益，特別是當(dāng)沒有更好的政等效的治療方法時。(參見第7章)當(dāng)招募對象與主要研究者存在上下級政來屬天系時，如實驗室主任邀請其雇員或教授邀請自己的學(xué)生作為受試者參加自己的研究課題，可能存在強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)挠绊?，即使是公開招募，受試者的“自愿”也會受到質(zhì)疑。倫理委員會審查應(yīng)關(guān)注并避免發(fā)生這種情況。有些情況下，倫理審查還需考慮民族的風(fēng)俗習(xí)慣和宗教信仰。如信仰伊斯蘭教的回族、維吾爾族等民族的飲食禁忌豬肉，如果處方含有豬膽汁的中藥研究，招募對象就應(yīng)避免選擇該人群。二、招募方式1倫理原則必須采取一切措施保護(hù)研究受試者的隱私和他們個人信息的機(jī)密(赫爾辛基宣言，2013年，第24條)能夠知情同意的個體作為受試者參加醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的(赫爾辛基宣言，2013年，第25條)在尋求參與研究項目的知情同意時，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或可能會被迫表示同意，醫(yī)生應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在這些情況下，必須由一個適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來尋求知情同意(赫爾辛基宣言，2013年，第27條)無論研究者本人還是試驗的有關(guān)人員均不能強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌咦龀鍪欠駞⒓踊蚶^續(xù)參加試驗的決定(ICHGCP，4.8.3)2.審查要點2.1從臨床醫(yī)療過程中直接招募當(dāng)病人的主治醫(yī)生同時又是研究者，在臨床醫(yī)療過程中認(rèn)為病人符合研究條件時，可以邀請病人參加研究。倫理委員會應(yīng)審查醫(yī)生/研究者的身份是否可能對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)?shù)挠绊?。受試者與醫(yī)生/研究者之間可能存在依賴關(guān)系，例如住院患者不能選擇其主治醫(yī)生，嚴(yán)重疾病或疾病晚期患者通常會依賴醫(yī)生/研究者的醫(yī)療，尤其是研究方案中包含治療部分的情況下，主治醫(yī)生作為研究者招募受試者時，就可能對惠者產(chǎn)生不正當(dāng)?shù)挠绊?。在這種情況下，倫理委員會可以建議由研究團(tuán)隊中不是該患者的主治醫(yī)師(一個中立的第三方)負(fù)責(zé)招募。在以疾病患者為受試人群的研究中，如果研究人員不是臨床醫(yī)生，研究人員獲知患者的醫(yī)療信息的方法和過程，可能會涉及惠者隱私的保密問題。倫理委員會審查應(yīng)考慮首先由醫(yī)生征求患者對參加該項研究的意向，然后介紹研究人員業(yè)獲取知情同意，而不宜開始由研究人員直接接觸息者。2.2公開招募一般而言，以公開、書面方式邀請受試者參加臨床試驗，如廣告、海報、傳單等，而不是以個人鼓動的方式招募，可以降低強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響的可能性。2.3通過郵件招募通過郵件向目標(biāo)人群發(fā)送招募信息，可以使招募更有針對性。但是，在以疾病惠者為受試人群的研究中，如果研究人員不是患者的主治醫(yī)生，郵件發(fā)送者也不是醫(yī)院，收件人有理由認(rèn)為醫(yī)院侵犯了患者的隱私權(quán)，將姓名，地址和疾病狀況等私人信息在未經(jīng)患者許可的情況下泄露給了第三方。倫理委員會審查應(yīng)考慮隱私保密的問題，可以建議首先以醫(yī)院或患者主治醫(yī)師的名義發(fā)送介紹研究的邀請函，征求對研究感興趣患者的同意，允許研究人員直接與其聯(lián)系，或建議其直接與研究人員聯(lián)系。2.4通過數(shù)據(jù)庫招募大規(guī)模流行病學(xué)研究，或以人口學(xué)為基礎(chǔ)的研究可能需要通過醫(yī)療記錄，病案登記，健康檔案等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行招募。這種招募方法的優(yōu)點是能使研究者快速篩選符合研究要求的受試者。但是，研究者在沒有獲得受試者同意的情況下收集其私人健康信息，然后由研究者直接聯(lián)系受試者，這種方式可能侵犯受試者的隱私。倫理委員會審查應(yīng)考慮隱私保密的問題，可以建議首先以數(shù)據(jù)庫擁有者的名義與受試者聯(lián)系，介紹研究概況，發(fā)出參加研究的邀請，征求對研究感興趣患者的同意，允許研究人員直接與其聯(lián)系，或建議其直接與研究人員聯(lián)系。2.5通過第三方介紹或招募通過第三方(如中介或其他醫(yī)師)介紹或協(xié)助招募受試者時，倫理審查應(yīng)首先確認(rèn)支付給第三方的介紹費或招募費不能從給予受試者的報酬或補(bǔ)償中按比例提成。此外，第三方的招募程序和招募材科也應(yīng)提交倫理委員會審查。倫理審查應(yīng)同樣考慮本章所述的原則和要點。2.6招募材料招募材料的信息包括研究項目的概況，招募對象的條件，報名的聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。倫理委員會審查招募材料應(yīng)考慮以下要點：·明確說明項目的研究性質(zhì)：對于申請注冊的藥物，醫(yī)療器械，新技術(shù)的臨床研究，采用“試驗藥物”，“試驗治療”而不是“新藥”，“新治療”的用語，避免誤導(dǎo)受試者將接受已被證明有效的新產(chǎn)品?！け苊饪浯笫芤?，低估風(fēng)險：對于研究干預(yù)的安全性或有效性不應(yīng)作任何聲明，任何明確聲稱或含蓄暗示試驗藥物是安全的或有效的，優(yōu)于其他治療或療效相當(dāng)，都是一種誤導(dǎo)。·避免不適當(dāng)?shù)某兄Z：作為研究必要的醫(yī)療檢測項目，理應(yīng)由申辦方承擔(dān)費用，不應(yīng)表述為“免費醫(yī)療”?！け苊庖孕涯孔煮w等方式強(qiáng)調(diào)給予受試者的補(bǔ)償，或把應(yīng)有的補(bǔ)償表述成額外的獎勵。·如廣告內(nèi)容引用方案，應(yīng)確認(rèn)所有內(nèi)容與方案一致?！ぐl(fā)布方式：可以通過電視、電臺、報紙、網(wǎng)絡(luò)、或在公開場所(如候診大廳、教學(xué)大樓入口處)發(fā)布招募材料。有些招募涉及患者的疾病隱私(如性病)，不宜在診室張貼招募材料，避免第三者將就診的患者與招募材料的疾病產(chǎn)生特定的關(guān)聯(lián)。三、報酬與補(bǔ)償1.倫理原則受試者在參加一項研究中發(fā)生的收入損失、路費，及其他開支可得到補(bǔ)償；他們還能得到免費醫(yī)療。受試者，尤其是那些不能從研究中直接受益的，也可因研究帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或得到其他補(bǔ)償。然而，報酬不應(yīng)過大，或提供的醫(yī)療服務(wù)不應(yīng)過多，否則誘使受試者不是根據(jù)他們自己的更佳判斷而同意參加研究(“過度勸誘”)所有提供給受試者的報酬，補(bǔ)償和醫(yī)療服務(wù)都必須得到倫理審查委員會的批準(zhǔn)(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，2002年，第7條)2.審查要點2.1合理的報酬與補(bǔ)償，避免過度勸誘受試者可以得到與參加研究有關(guān)的交通和其他開支，包括時間和收入損失的補(bǔ)償。沒有從研究直接受益的受試者也可由于參加研究帶來的不便而得到適當(dāng)?shù)膱蟪昊蜓a(bǔ)償。研究機(jī)構(gòu)可以根據(jù)收集標(biāo)本的類型(血液，尿液或唾液等)和收集標(biāo)本的時間(白天或夜晚)，建立收集一次組織或液體標(biāo)本的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)：可以根據(jù)研究的持續(xù)時間和研究是否需要入住研究病房，建立按小時或固定時間量向受試者支付補(bǔ)償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)：還可以對由研究程序造成的不便(如，強(qiáng)迫接受飲食限制)建立相應(yīng)的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)。對于受試者參加研究的交通費，停車費，誤工費，看管孩子的費用等，可以按實際支出進(jìn)行補(bǔ)償。倫理委員會應(yīng)審查給予受試者參加研究的報酬與補(bǔ)償是否合理，避免對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)影響。“過度勸誘”可能會使受試者失去對風(fēng)險適當(dāng)?shù)呐袛嗄芰?，還可能會使受試者刻意隱瞞那些可能使他們喪失參加研究資格的信息。倫理委員會應(yīng)基于研究的復(fù)雜程度，占用受試者的時間，預(yù)期的風(fēng)險，不適和不便，參加研究的額外開支等，并參考本地平均工資/收入水平，審查報酬或補(bǔ)償?shù)臄?shù)目是否合理。倫理委員會還需要熟悉受試者所在群體的價值觀，以判斷報酬或補(bǔ)償?shù)暮线m性。倫理委員會審查應(yīng)注意：給受試者錢或?qū)嵨锏膱蟪昊蜓a(bǔ)償過大時會誘使他們放棄自己的更佳判斷而甘冒過度的風(fēng)險，這并非真正“自愿”參加研究。以削弱一個人自主選擇能力的報酬或補(bǔ)償為前提而獲得的知情同意是無效的。倫理委員會應(yīng)根據(jù)研究所在地互贈禮物和人情往來的文化風(fēng)俗，以及被提供補(bǔ)償人群的價值觀，判斷物質(zhì)利益或激勵措施是否構(gòu)成不適當(dāng)?shù)挠绊?。對于沒有直接受益前景的研究，應(yīng)特別謹(jǐn)慎避免過度的物質(zhì)利誘。對于涉及重大風(fēng)險的研究，如何判斷報酬或補(bǔ)償是否合適，是否存在強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)挠绊?，這是倫理委員會審查面臨的最復(fù)雜的問題之一。倫理委員會必須確認(rèn)：一是充分告知風(fēng)險，二是報酬或補(bǔ)償不能成為經(jīng)濟(jì)誘惑。無行為能力的人容易被其監(jiān)護(hù)人為經(jīng)濟(jì)獲利而利用。倫理委員會審查應(yīng)確認(rèn)除了交通費用和有關(guān)開支外，不應(yīng)給予監(jiān)護(hù)人其他補(bǔ)償。2.2支付方式倫理委員會應(yīng)審查給受試者報酬或補(bǔ)償?shù)闹Ц斗绞?，以確保既不強(qiáng)迫受試者也不對其施加不恰當(dāng)?shù)挠绊?。給受試者的報酬應(yīng)按實際完成研究的比例支付，而不完全以受試者完成研究為條件。倫理委員會應(yīng)確保有關(guān)對受試者支付報酬的信息，包括支付的方式，金額和付款時間表已在知情同意書或其他提供給受試者的書面資料中闡明，應(yīng)詳細(xì)注明按比例付款的方式。按比例支付報酬或補(bǔ)償?shù)姆绞娇赏瑯舆m用于提前退出的受試者。（關(guān)鑫，陳曉云）第四章知情同意一、知情同意書告知的信息1.倫理原則涉及有知情同意能力受試者的醫(yī)學(xué)研究，每位潛在受試者必須被充分告知：研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究人員的機(jī)構(gòu)隸屬關(guān)系、研究預(yù)期的獲益和潛在的風(fēng)險、研究可能造成的不適、試驗結(jié)束后的條款，及任何其他相關(guān)方面的信息。潛在受試者必須被告知有拒絕參加研究或隨時地回同意退出研究而不會因此受到報復(fù)的權(quán)利。應(yīng)特別關(guān)注個體潛在受試者對于特定信息的需求，以及傳遞信息的方式(赫爾辛基宣言2013年，第26條)所有醫(yī)學(xué)研究的受試者有權(quán)選擇是否被告知研究的總體結(jié)局和研究結(jié)果(赫爾辛基宣言2013年，第26條)醫(yī)生必須完全告知患者治療的哪些方面與研究有關(guān)(赫爾辛基宣言2013年，第31條)2.審查要點倫理委員會根據(jù)不同的研究設(shè)計類型，審查需告知受試者的信息是否完整。2.1實驗性研究2.1.1研究項目的信息·項目屬于研究性質(zhì)。·研究目的。·研究背景，研究的申辦者，研究資金的來源，任何可能的利益沖突，研究人員隸屬的機(jī)構(gòu)?！ぱ芯恐委煼桨福约半S機(jī)分到各組的可能性。如果是隨機(jī)雙盲的研究，·說明在研究完成或破盲以前受試者不會被告知所分配的治療方法?！に枳裱难芯坎襟E，如各訪視時點的檢查項目(包括所有侵入性操作)?！な茉囌邊⒓友芯康念A(yù)期持續(xù)時間，包括到研究中心隨訪的次數(shù)和時間。·受試者的責(zé)任?！ふf明哪些是常規(guī)醫(yī)療以外的研究性干預(yù)措施/程序?！ぱ芯可婕笆茉囌叩拇笾氯藬?shù)。2.1.2風(fēng)險與受益·與參加研究相關(guān)的、給個人(或他人)帶來的任何預(yù)期的風(fēng)險、疼痛、不適和不便，包括給受試者配偶或伴侶的健康帶來的風(fēng)險，對胚胎，胎兒或哺乳嬰兒帶來的風(fēng)險?！ず侠眍A(yù)期的受益，包括受試者預(yù)期的直接受益(診斷，治療或預(yù)防的益處)，對于社區(qū)或整個社會的預(yù)期受益，或?qū)茖W(xué)知識的貢獻(xiàn)。如果對受試者沒有預(yù)期受益，應(yīng)加以告知?！げ粦?yīng)做出關(guān)于研究的受益，風(fēng)險或不便的不合理的保證，不能夸大受益，低估風(fēng)險。2.1.3醫(yī)療與保護(hù)·受試者可能獲得的其他備選治療或療法，及其重要的受益和風(fēng)險?！な茉囌邊⒓友芯靠赡鼙唤K止的預(yù)期情況和或原因?！と绨l(fā)生與研究相關(guān)的損害事件，受試者可能獲得的補(bǔ)償和/或治療。說明對研究損害負(fù)責(zé)醫(yī)療的機(jī)構(gòu)與負(fù)責(zé)補(bǔ)償?shù)慕M織。說明受試者將不需要提出訴訟和舉證就能獲得補(bǔ)償/賠償和免費醫(yī)療。沒有要求或暗示受試者放棄他們獲得補(bǔ)償/賠償?shù)臋?quán)利。沒有如果發(fā)生損害研究者將免于責(zé)任的文字。·說明哪些醫(yī)療風(fēng)險不在補(bǔ)償和免費醫(yī)療的范圍內(nèi)。2.1.4研究相關(guān)費用·對受試者參加研究所預(yù)定的，按比例支付的報酬(如有)。說明報酬的種類和數(shù)量，以及按比例的支付方式，什么情況下會扣除部分或全部報酬。·受試者參加研究的預(yù)期花費(如有)，以及相關(guān)的補(bǔ)償(如有)。說明補(bǔ)償?shù)捻椖?如收入損失，路費)，金額，支付時間等。·參加研究所提供的免費檢查和治療項目，以及其他醫(yī)療服務(wù)項目和福利。2.1.5隱私與保密·監(jiān)查員，稽查員，倫理委員會和政府管理部門應(yīng)被準(zhǔn)予在法律和法規(guī)準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，在不侵犯受試者的隱私的情況下，直接查閱受試者的原始醫(yī)療記錄，以便核查臨床研究的程序和/或數(shù)據(jù)。受試者或其合法代理人在簽署書面知情同意書時即授權(quán)這種查閱?！ぴ诜珊?或法規(guī)準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，有關(guān)識別受試者的記錄應(yīng)保密，不能公開泄露。如公開發(fā)表研究結(jié)果，受試者的身份仍然是保密的。2.1.6受試者權(quán)利·受試者參加研究是自愿的，受試者可以拒絕參加或在任何時候退出研究，而不會因此受到處罰或其應(yīng)得利益不會遭受損失?！と绻玫娇赡苡绊懯茉囌呃^續(xù)參加研究的信息，受試者或其合法代理人將及時得到通報?！ば枰M(jìn)一步了解有關(guān)研究資料和受試者的權(quán)益時，以及發(fā)生研究相關(guān)的傷害時的聯(lián)系人和聯(lián)系方式?！び袡?quán)選擇是否被告知研究的總體結(jié)局和研究結(jié)果。通常每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。2.1.7其他·知情同意書告知的信息與研究方案一致?！ぱ芯克跈C(jī)構(gòu)倫理委員會的聯(lián)系人和聯(lián)系方式?！惱韺彶槲瘑T會已經(jīng)批準(zhǔn)了研究方案。此外，倫理委員會審查時應(yīng)確認(rèn)知情同意書標(biāo)注了版本號和版本日期。2.2出于研究目的使用受試者的生物材料一項臨床研究需要采集受試者的生物材料進(jìn)行相關(guān)實驗室檢查，需要告知受試者相關(guān)信息，并獲得受試者參加研究項目的同意，但不需要同時另外獲得受試者對使用生物材料的同意。研究者需要利用一項臨床研究所采集的生物材料，開展另外一項基礎(chǔ)研究(如藥物靶基因的研究)，知情同意書除了征求受試者參加臨床研究的同意外，還應(yīng)包括單獨的一個章節(jié)，征求受試者對使用其生物標(biāo)本用于基礎(chǔ)研究的同意。研究使用受試者的生物材料，應(yīng)告知研究結(jié)束時是否計劃將研究中收集的生物標(biāo)本銷毀，如果不是，關(guān)于它們貯存的細(xì)節(jié)(地點，如何存，存多久，和最后的處置)和將來可能的利用，以及受試者有權(quán)做出關(guān)于將來的使用，拒絕貯存和讓其銷毀的決定。如果使用受試者的生物材料的研究與商業(yè)開發(fā)有關(guān)，知情同意應(yīng)告知是否會從生物標(biāo)本中開發(fā)出商業(yè)產(chǎn)品，研究參加者是否會從此類產(chǎn)品的開發(fā)中獲得錢或其他收益。2.3健康信息或生物標(biāo)本二次利用的研究利用因研究目的、經(jīng)知情同意而采集的健康信息或生物標(biāo)本，開展一項新的研究，這種健康信息或生物標(biāo)本二次利用的研究通常受到原知情同意條件的限制。因而，重要的是在最初的研究知情同意過程中預(yù)見將來利用這些信息或標(biāo)本用于研究的計劃(這在某種程度上是可行的)。在最初的知情同意過程中告知受試者以下信息：·將來是否肯定有或可能有二次利用，如有，二次利用的研究是否局限于本項研究的類型?！ぴ谑裁辞闆r下要求研究者和受試者聯(lián)系，為二次利用尋求再次授權(quán)。·若有的話，研究者銷毀或去除健康信息或標(biāo)本上個人標(biāo)識符的計劃。·受試者有權(quán)要求對生物標(biāo)本，或健康信息，或他們認(rèn)為特別敏感的信息總價(如照片，錄像帶或錄音磁帶)進(jìn)行銷毀或匿名。2.4遺傳學(xué)研究遺傳學(xué)研究可能對相關(guān)人群的利益帶來風(fēng)險，可能正確或錯誤地提示，如某一人群的精神病的發(fā)病率比平均發(fā)病率要高，或特別易患某些遺傳性疾病。遺傳學(xué)研究應(yīng)注意這類問題，需要注意研究期間和研究之后的保密，需要注意要以一種尊重所有各相關(guān)方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果，或者在某些情況下不發(fā)表研究結(jié)果。倫理審查委員會應(yīng)確認(rèn)所有各相關(guān)方的利益都得到了適當(dāng)考慮；明智的做法通常是征求個體知情同意，再輔以社會咨詢。計劃用可辨認(rèn)出個體身份的生物標(biāo)本，進(jìn)行已知臨床或預(yù)后價值的遺傳學(xué)研究，必須獲得受試者的知情同意。知情同意書應(yīng)告知受試者隱私保護(hù)措施，如生物標(biāo)本將以代碼標(biāo)識，限制訪問數(shù)據(jù)庫的權(quán)限，并且向他們解釋這些過程。出于醫(yī)學(xué)的或者研究的理由，有計劃要將遺傳學(xué)研究的結(jié)果告知給受試者或受試者的醫(yī)生時，應(yīng)在知情同意書中明確說明并向受試者解釋該計劃。沒有受試者的同意，研究者不應(yīng)將診斷性遺傳學(xué)研究的結(jié)果公開給受試者的親屬。在直系親屬通常希望被告知這類結(jié)果的地方，倫理審查委員會批準(zhǔn)的研究方案中應(yīng)說明沒有受試者同意情況下防止將結(jié)果公開的預(yù)防措施；這類計劃應(yīng)在獲取知情同意的過程中清楚地加以解釋。2.5觀察性研究需告知的信息觀察性研究需告知受試者研究的目的及性質(zhì)，研究將要求他做什么和承擔(dān)什么樣的風(fēng)險，他將從該研究中獲得什么樣的益處，以及個人信息的利用與保密等。觀察性研究與實驗性研究的主要不同點在于前者不涉及隨機(jī)化分配，不涉及研究干預(yù)，以及由此導(dǎo)致的不良反應(yīng)及其補(bǔ)償。因此，觀察性研究不存在告知此類信息的要求。2.6信息的隱瞞為了保證研究的有效性，有時候研究者在知情同意過程中隱瞞某些信息，典型做法是隱瞞特定程序的目的，如不告知受試者藥物計數(shù)的目的是監(jiān)測其依從性，因為如果他們知道其依從性正受到監(jiān)測，他們可能改變行為，使結(jié)果變得無效。倫理委員會應(yīng)審查所隱瞞信息的合理性：若如實告知受試者此信息將導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚：所隱瞞的信息對受試者決定是否參加研究不會有任何影響；研究者有計劃在研究完成后告知受試者所隱瞞的信息。信息的任何隱瞞必須得到倫理審查委員會明確的批準(zhǔn)。二、知情同意的過程1.倫理原則在獲得知情同意書前，研究者或其指定的人員應(yīng)給予受試者足夠的時間和機(jī)會以詢問有關(guān)試驗的詳細(xì)情況并決定是否參加試驗。受試者或其合法代理人提出的所有與試驗相關(guān)的問題均應(yīng)得到令其滿意的答復(fù)(ICHGCP，4.8.7)在確保潛在研究受試者理解了告知信息后，醫(yī)生或其他適當(dāng)?shù)挠匈Y格的人員必須尋求其自主的知情同意，最好是書面形式。如果不能以書面形式表達(dá)同意，非書面同意必須被正式記錄并有見證(赫爾辛基宣言2013年，第26條)在尋求參與研究項目的知情同意時，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或可能會被迫表示同意，醫(yī)生應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在這些情況下，必須由一個適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來尋求知情同意(赫爾辛基宣言2013年，第27條)對無知情同意能力的潛在受試者，醫(yī)生必須尋求其法定代理人的知情同意(赫爾辛基宣言2013年，第28條)當(dāng)一個被視為無知情同意能力的潛在受試者能夠做出同意參加研究的決定時，醫(yī)生除了尋求法定代理人的同意之外，還必須尋求該受試者的同意。該潛在受試者做出的不同意意見應(yīng)予以尊重(赫爾辛基宜言2013年，第29條)絕不能因患者拒絕參加研究或決定退出研究而對醫(yī)患關(guān)系造成不利影響(赫爾辛基宣言2013年，第31條)2.審查要點2.1知情同意的獲取知情同意是一個過程，從與一個可能的受試對象的初次接觸開始，貫穿于研究的整個過程。通過向可能的受試對象告知信息，重復(fù)和解釋，回答他們提出的問題，幫助每個人理解每項程序，研究者獲取他們的知情同意，并在這個過程中表現(xiàn)出對他們的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。研究者必須給予每個人足夠的時間以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時間。應(yīng)為知情同意過程留有充分的時間。倫理審查的送審文件(包括初始審查申請表)應(yīng)有獲取知情同意的責(zé)任者獲取知情同意的地點，獲取知情同意流程等信息。倫理委員會應(yīng)審查獲取知情同意責(zé)任者的資質(zhì)與培訓(xùn)，是否充分了解研究方案，能夠正確告知，解釋并回答受試者的提問；審查是否有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境獲取知情同意：確認(rèn)獲取知情同意流程能夠滿足受試者充分理解和自主決定的要求。獲取知情同意應(yīng)避免脅迫或不正當(dāng)?shù)挠绊?，研究者僅僅是在向受試者提供充分機(jī)會考慮是否參加的情形下尋求其同意，受試者參加研究將是真正“自主”的決定。倫理委員會需考慮招募者的身份是否會對受試者造成不正當(dāng)?shù)挠绊?。?yán)重疾病或疾病晚期患者可能產(chǎn)生對醫(yī)生強(qiáng)烈的依賴感，他們會擔(dān)心拒絕參加研究可能損害醫(yī)患關(guān)系或?qū)е轮兄贯t(yī)療服務(wù)，尤其是住院患者不能選擇主治醫(yī)師的情況下，倫理委員會可建議由研究團(tuán)隊中不是該患者的主治醫(yī)師來獲取知情同意。醫(yī)生/研究者必須保證不論患者是否決定參加研究，都不會影響醫(yī)患關(guān)系或患者應(yīng)得的其他利益。倫理委員會應(yīng)審查知情告知的信息沒有夸大或承諾研究的受益，低估研究的風(fēng)險，避免對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)?shù)挠绊憽惱砦瘑T會一般不批準(zhǔn)研究者本部門的志愿者或者研究者的學(xué)生參加臨床試驗，因為其中可能存在敏感的強(qiáng)制因素。此外，研究者不應(yīng)誘導(dǎo)受試者近親或領(lǐng)導(dǎo)影響其決定。倫理委員會應(yīng)審查確認(rèn)，知情同意的流程有規(guī)定研究者應(yīng)向受試者或其法定代理人提供經(jīng)過簽名并注明日期的知情同意書或其復(fù)印件。2.2理解受試者對知情告知信息的理解能力與個體的發(fā)育程度，智力和受教育程度相關(guān)。倫理委員會委員，特別是非醫(yī)藥專業(yè)的委員應(yīng)審查知情同意書的文字和語言表述，特別是醫(yī)學(xué)名詞術(shù)語，科學(xué)概念(如安慰劑，隨機(jī)化)是否適合受試者群體的理解水平；多中心臨床研究涉及多民族地區(qū)，審查應(yīng)注意不同地區(qū)受試者的語言和文化水平的差異，必要時需有不同文字版本的知情同意書。在知情同意的過程中，受試者如果有充分的機(jī)會提問，并能得到研究者耐心，客觀，準(zhǔn)確，全面并令人滿意的答復(fù)，能夠幫助受試者理解研究信息。倫理委員會應(yīng)審查確認(rèn)知情同意書有鼓勵受試者向研究者提問的表述，有告知受試者在研究前或研究期間的任何時間都可以向研究者提問的表述；審查確認(rèn)有程序規(guī)定，研究者應(yīng)響應(yīng)受試者的要求并回答其提問。對于某些程序復(fù)雜的研究，倫理委員會可以建議采用圖示或視頻資料，幫助受試者理解，必要時，可建議強(qiáng)化研究者溝通和解釋能力的培訓(xùn)。在有些情況下，可以要求使用一個口頭的或書面的測驗或其他方法來判斷受試者是否充分理解了研究信息。受試者在做出參加研究的決定前，有機(jī)會與其信任的人共同討論，也能幫助受試者理解研究信息。倫理委員會應(yīng)審查確認(rèn)知情同意書有鼓勵受試者與親戚朋友討論的表述。受試者在做出參加研究的決定前，有充分的時間考慮，有助于做出符合其意愿的決定。倫理委員會應(yīng)審查確認(rèn)有告知受試者經(jīng)過充分的時間考慮后再做決定的表述。2.3自主選擇受試者應(yīng)在完全告知，充分理解，沒有受到不正當(dāng)影響的前提下，自主做出參加研究的決定。研究者應(yīng)確定受試對象充分了解了參加研究的有關(guān)實情和后果，并有充分的時間考慮是否參加以后，才能征求同意。受試者同意參加研究的決定應(yīng)以書面文件表達(dá)。倫理委員會應(yīng)審查確認(rèn)知情同意書有受試者簽字并注明日期的規(guī)定：對于無知情同意能力的受試者，有其法定代理人簽字并注明日期的規(guī)定：有獲取知情同意的人員簽字并注明日期的規(guī)定。如果受試者不能以書面形式表達(dá)同意(如文盲)，按照國際規(guī)范“可以請見證人參與整個知情同意過程，并在知情同意書上簽字證實：研究者已向受試者或其合法代表準(zhǔn)確解釋了知情同意書和任何其他書面資料，受試者已經(jīng)理解所告知的內(nèi)容，并自愿同意參加研究。倫理委員會審查此類情況時應(yīng)考慮見證人是否符合“獨立于研究”的要求，其“獨立”的身份是否會被質(zhì)疑，研究者能否“舉證”。倫理委員會審查時應(yīng)注意，如果研究受試人群不涉及弱勢群體，不涉及不能以書面形式表達(dá)同意的受試者，則知情同意文件的簽署者不應(yīng)設(shè)計有法定代理人或見證人。2.4重新獲得知情同意對于以下情況，倫理委員會應(yīng)考慮要求研究者重新獲得受試者的知情同意：·研究的條件或程序發(fā)生了顯著的變化?！さ玫搅丝赡苡绊懯茉囌呃^續(xù)參加研究意愿的新信息，如從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗產(chǎn)品非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或替代產(chǎn)品的新信息?！らL期研究項目，即使該研究的設(shè)計或目標(biāo)沒有變化，也應(yīng)按事先確定的時間間隔，重新獲取每位受試者的知情同意。三、知情同意的例外：免除知情同意1.倫理原則對于使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)研究，可能有一些例外的情況，如對某些研究而言，獲得受試者同意已不可能或不現(xiàn)實，在這樣的情況下，唯有經(jīng)研究倫理委員會考慮并批準(zhǔn)后，研究方可進(jìn)行(赫爾辛基宣言2013年，第32條)研究者在沒有獲得每位受試者知情同意的情況下，絕不能開始涉及人類受試者的研究，除非他們已經(jīng)得到倫理審查委員會對這樣做的明確批準(zhǔn)。然而，當(dāng)研究設(shè)計僅僅涉及極小的風(fēng)險，并且要求個體的知情同感會便研究的實施不可行(例如，研究僅僅涉及摘錄受試者病案的數(shù)據(jù))，倫理審查委員會可以部分或全部免除知情同意(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，第4條)2.審查要點2.1使用臨床診療中獲得的健康信息和生物標(biāo)本申請免除知情同意的研究者有責(zé)任向倫理委員會解釋為什么沒有獲得受試之知情同意的情況下，該研究仍是符合倫理原則的。對于利用以往臨床診療中獲得的健康信息和生物標(biāo)本，甲請免除知情同意的研究項目，倫理委員會審查確認(rèn)符合以下全部要點，可以批準(zhǔn)免除知情同意：·研究目的是重要的。·研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險。·免除知情同意不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響?！な茉囌叩碾[私和個人身份信息得到保護(hù)?！と粢?guī)定需獲取知情同意，研究將無法進(jìn)行(病人有權(quán)知道他們的健康信息或標(biāo)本可能用于研究。知情告知后招募對象可能拒絕或不同意參加研究，這不是研究無法進(jìn)行，申請免除知情同意的正當(dāng)理由)?！ぶ灰锌赡埽瑧?yīng)在研究后的適當(dāng)時候向受試者提供適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。對于可能使用患者的健康信息和生物標(biāo)本開展研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，最佳的做法是在臨床醫(yī)療時就征求患者的意見，是否同意將來的醫(yī)學(xué)研究利用其健康信息和保存的生物標(biāo)本，給予患者自主選擇的機(jī)會。對于獲得“同意”的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本進(jìn)行標(biāo)記。將來若有使用這些醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究項目，在提交倫理審查時就可以申請免除知情同意。倫理委員會審查“本次研究是否符合原知情同意許可的研究范圍”，做出是否批準(zhǔn)免除知情同意的決定。若病人受試者先前已明確拒絕在將來的研究中使用其健康信息和生物標(biāo)本，只有在公共衛(wèi)生緊急需要時才可被使用。研究中獲得的健康信息或生物標(biāo)本的二次利用一項研究獲得的健康信息或生物標(biāo)本可能被將來另一項研究所利用。研究中獲得的健康信息或生物標(biāo)本的二次利用，通常受到原知情同意條件的限制。因此，最好的做法是能夠預(yù)見將來的研究計劃,在獲取該項研究知情同意時就征求受試者意見,是否同意將來另一項研究使用這些健康信息或標(biāo)本,研究者應(yīng)向受試者告知：將來是否還有研究將利用本次研究中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本；這樣的二次利用是否局限于使用這些材料的研究類型；匿名化處理的方式，即研究者銷毀或去除病歷或標(biāo)本上個人標(biāo)識符的計劃；受試者擁有要求對生物標(biāo)本、病歷或他們認(rèn)為特別政感的病歷部分(如照片,錄像帶或錄音磁帶)進(jìn)行銷毀或匿名的權(quán)利；如有必要,請求其同意允許其他的研究項目使用其在本次研究的病歷或標(biāo)本，或要求研究者在什么情況下可與受試者聯(lián)系，為二次利用尋求再次授權(quán)。研究者應(yīng)對獲得“同意”的健康信息和生物標(biāo)本進(jìn)行標(biāo)記、保存。將來的研究項目提交倫理審查時，研究者就可以申請免除知情同意。對于利用以往研究中獲得的健康信息和生物標(biāo)本的研究項目申請免除知情同意,倫理委員會審查確認(rèn)符合以下全部條件時,可以批準(zhǔn)免除知情同意：·以往研究已獲得受試者的書面同意，允許其他的研究項目使用其信息或標(biāo)本?！け敬窝芯糠显橥獾脑S可條件?！な茉囌叩碾[私和身份信息的保密得到保證。四、知情同意的例外：免除簽署知情同意書1.倫理原則如果研究的風(fēng)險極小,也就是說,不可能比常規(guī)的體格檢查或心理檢查的風(fēng)險大,以及如果在研究范圍以外進(jìn)行的、按照慣例不需要履行簽署知情同意的程序，倫理審查委員會可以批準(zhǔn)免除簽署知情同意書。當(dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{時，倫理審查委員會也可以批準(zhǔn)免除簽署知情同意書(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南,第4條)2.審查要點“同意”可以有多種方式表達(dá),受試者通過自愿的行動來表示同意,或口頭同意,或簽署一份同意書。通常,涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究要求受試者簽署一份“同意”的證明文件,即知情同意書。以下兩種情況，倫理委員會可以考慮批準(zhǔn)免除簽署知情同意書：·研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險,并且如果脫離“研究”背景,相同情況下的行為或程序不要求簽署書面知情同意。例如，訪談研究，郵件/電話調(diào)查?！ぎ?dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{，聯(lián)系受試者真實身份和研究的唯一記錄是知情同意文件，并且主要風(fēng)險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露。在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件。免除受試者在知情同意書上簽名，并不是免除知情同意的過程，仍然需要告知研究信息，并獲得受試者的同意，只是不需要受試者簽名。倫理委員會應(yīng)審查批準(zhǔn)知情告知的信息資料，這些信息資料頁在各方面都類似于知情同意書，但不需要受試者簽名。在有些情況下，尤其當(dāng)信息復(fù)雜時，最好給受試者信息資料頁保存。倫理委員會可以要求研究者向受試者提供書面的告知信息。如果受試者以自愿的行動來表示同意，如問卷調(diào)查或訪談研究，受試者對問題的回答就是其表示“同意”的證明。如果受試者以口頭的方式表示同意,研究者應(yīng)保存其“口頭同意”的證明文件,例如,要求受試者在信息資料頁上親筆寫“同意參加研究”，但不簽名。五、緊急情況下無法獲得知情同意的研究1.倫理原則研究涉及因身體或精神狀況而不能做出同意意見的受試者時，如喪失意識的患者，唯有導(dǎo)致受試者無法做出知情同意的身體或精神狀況是該研究人群的一個必要特征時，研究方可開展。這種情況下，醫(yī)生應(yīng)尋求法定代理人的知情同意。如果無法聯(lián)系到法定代理人，而且研究不能延誤時，在研究方案中陳述了需要納入處于不能做出同意意見情況下的受試者的特殊理由，且該研究已得到了倫理委員會批準(zhǔn)的前提條件下，研究可以在沒有獲得知情同意的情況下進(jìn)行。研究者必須盡早地從受試者或法定代理人處獲得繼續(xù)參與研究的同意意見(赫爾辛基宣言2013年，第30條)在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，2003年，第15條)急診條件下，在未獲得受試者同意前就打算開始的研究，如果沒有所在社會有力的支持，研究不應(yīng)進(jìn)行(CIOMS.人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，第6條)2.審查要點針對突然發(fā)生的緊急情況(如頭部創(chuàng)傷，心跳呼吸驟停和中風(fēng))，使得患者/受試者無法給予知情同意的研究，倫理審查應(yīng)要求研究者獲取其法定代理人的同意。一旦患者/受試者的狀態(tài)允許，應(yīng)告知其所有研究相關(guān)信息，并獲得其繼續(xù)參加研究的同意。急診條件下受試者不能給予同意的研究，如果可能(例如周期性復(fù)發(fā)的疾病，包括癲癇大發(fā)作等)，可事先設(shè)法確定將來可能發(fā)生符合研究條件疾病的人群，醫(yī)生在患者有充分能力給出知情同意的時候與之聯(lián)系，并請他們同意在將來無能力的時候參加研究。我國GCP關(guān)于緊急情況下無法獲得知情同意的研究，是指在危及生命的緊急情況下，無法取得受試者本人同意，也無法取得其合法代表人同意，并且缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛的研究。依據(jù)赫爾辛基宣言，如果導(dǎo)致受試者無法做出知情同意的身體或精神狀況是該研究人群的一個必要特征，且研究不能延誤，出于挽救患者生命的目的，在無法獲得患者或其合法代表人的同意時開展這類研究，是符合倫理原則的。但是，倫理審查還應(yīng)考慮我國法律的有關(guān)規(guī)定?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條規(guī)定：“醫(yī)師進(jìn)行實驗性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意”；第37條規(guī)定:“醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中，違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級以上人民政府衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任:……(八)未經(jīng)患者或者其家屬同意，對患者進(jìn)行實驗性臨床醫(yī)療的”。因此，對于無法獲得患者或其合法代表同意的研究，倫理委員會的審查還應(yīng)慎重考慮批準(zhǔn)這類研究所將面臨的法律風(fēng)險。需要補(bǔ)充說明的是，如果是以醫(yī)療為目的，在急診條件下，無法獲得患者或其合法代表的同意，《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》并沒有禁止相關(guān)緊急醫(yī)療行為。我國《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》第三十二條規(guī)定:“醫(yī)療機(jī)構(gòu)施行手術(shù)、特殊檢查或者特殊治療時，必須征得患者同意，并應(yīng)當(dāng)取得其家屬或者關(guān)系人同意并簽字；無法取得患者意見時，應(yīng)當(dāng)取得家屬或者關(guān)系人同意并簽字，無法取得患者意見又無家屬或關(guān)系人在場，或者遇到其他特殊情況時，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提出醫(yī)療處置方案，在取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人或者被授權(quán)負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)后實施”。這種情況不同于本文所論述的需要倫理委員會批準(zhǔn)的研究行為。（胡晉洪，伍蓉，黃瑾）第五章受試者的醫(yī)療和保護(hù)一、醫(yī)療保障1.倫理原則促進(jìn)和維護(hù)患者，包括那些參加醫(yī)學(xué)研究人們的健康和權(quán)益，是醫(yī)生的職責(zé)。醫(yī)生奉獻(xiàn)知識和良知履行這一職責(zé)(赫爾辛基宣言2013年，第4條)對于臨床試驗，研究方案應(yīng)當(dāng)說明研究結(jié)束后的安排(赫爾辛基宣言2013年，第22條)2.審查要點2.1研究人員倫理委員會應(yīng)根據(jù)研究方案，審查研究人員相應(yīng)的醫(yī)療執(zhí)業(yè)資質(zhì)和研究資質(zhì)，審查與研究需求相適應(yīng)的人員配備(參見第1章“研究實施”)。涉及介入性診療技術(shù)的研究項目，倫理委員會的審查應(yīng)特別關(guān)注研究人員是否具備相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)能力，能否勝任該項技術(shù)操作，保證醫(yī)療安全。對于涉及醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入的項目，倫理委員會應(yīng)審查研究人員是否通過該項醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用能力的技術(shù)審核。2.2公認(rèn)有效的干預(yù)一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗應(yīng)選擇公認(rèn)有效的干預(yù)作為對照。倫理委員會應(yīng)審查因研究目的而撤銷或不給予已被證實有效干預(yù)的