環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素課件

第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性

作用及其影響因素

本章內(nèi)容

第一節(jié)

毒性作用

第二節(jié)

影響毒性作用的因素第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性

作用及其影響因素本章1※本章重點(diǎn)：1.毒性作用的基本概念2.影響毒性作用的因素※本章難點(diǎn)：1.環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用2.毒性作用的機(jī)制※本章重點(diǎn)：2第一節(jié)毒性作用一、基本概念二、毒性作用的類(lèi)型三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用四、毒性作用的機(jī)理

返回本章目錄第一節(jié)毒性作用一、基本概念返回本章目錄3一、基本概念（一）毒物（二）毒性（三）中毒（四）危險(xiǎn)度與危害性（五）劑量（六）效應(yīng)和反應(yīng)（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、基本概念4

（一）毒物

毒物（toxicant）是指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)。

（二）毒性

毒性（toxicity）是指一種物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。 （一）毒物5

（三）中毒

中毒（toxication）是指機(jī)體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。 （三）中毒中毒（toxicatio6（四）危險(xiǎn)度與危害性

危險(xiǎn)度(risk)也稱(chēng)危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，是指在一定暴露條件下引起機(jī)體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。危害性(hazard)的意義與危險(xiǎn)度相似，但缺乏定量概念，未考慮機(jī)體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的可能性。

（四）危險(xiǎn)度與危害性7（五）劑量

劑量（dose）是指給予機(jī)體的或機(jī)體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。劑量的單位通常是以單位體質(zhì)量接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體質(zhì)量）或機(jī)體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)和程度不同。（五）劑量劑量（dose）是指給予機(jī)體的或機(jī)體接觸8毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量概念1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量概念1．致死劑量（Lethaldose9致死劑量指以機(jī)體死亡為觀察指標(biāo)而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機(jī)體死亡率不同而有以下幾種致死劑量：最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)1.致死劑量致死劑量指以機(jī)體死亡為觀察指標(biāo)而確定10最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(1)絕對(duì)致死量（LD100）指能引起所觀察個(gè)體全部死亡的最低劑量，或在實(shí)驗(yàn)中可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD5011

(2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死濃度

半數(shù)致死量（LD50）又稱(chēng)致死中量，指引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來(lái)表示。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死最大耐受量（MTD）最小致12最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個(gè)體中僅引起個(gè)別死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使個(gè)體死亡。

最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(3)最小致死量最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個(gè)體中13

最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個(gè)體中不引起死亡的最高劑量。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(4)最大耐受量最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個(gè)體中不引起死亡的14

2.半數(shù)效應(yīng)劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)指外源化學(xué)物在一定的時(shí)間內(nèi)按一定的方式與機(jī)體接觸，引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。

2.半數(shù)效應(yīng)劑量1．致死劑量（Lethald151．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)最小有作用劑量（MEL）也稱(chēng)中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。3．最小有作用劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量161．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

最大無(wú)作用劑量（MNEL）又稱(chēng)未觀察到作用劑量（NOEL）或稱(chēng)未觀察到有害作用的劑量(NOAEL），指外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。

4．最大無(wú)作用劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量17（六）效應(yīng)和反應(yīng)1.效應(yīng)

效應(yīng)（effect）指一定劑量外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計(jì)量單位表示。 2.反應(yīng)

反應(yīng)（response）指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體數(shù)在某一群體中所占的比例。（六）效應(yīng)和反應(yīng)1.效應(yīng)18（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量–效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個(gè)體或群體中所引起的量效應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。 劑量–反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和192．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量–效應(yīng)關(guān)系和劑量–反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示(圖3-1)，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖所得的曲線。 （1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線2．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量–效應(yīng)關(guān)系和20圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）圖3-1b（拋物線型）圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）21圖3-1c（S型線型）圖3-1d劑量–反應(yīng)曲線圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1c（S型線型）圖3-1d劑量–22二、毒性作用的類(lèi)型（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)某些環(huán)境化學(xué)物可引起機(jī)體直接接觸部位的損傷，稱(chēng)局部毒性作用。環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱(chēng)為全身毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)二、毒性作用的類(lèi)型（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒23（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時(shí)間內(nèi)引起的毒性作用，稱(chēng)為速發(fā)毒性作用。遲發(fā)毒性作用是指一次或多次接觸某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時(shí)間后才呈現(xiàn)的毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和24（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱(chēng)可逆毒性作用。如果機(jī)體接觸化學(xué)物的濃度低、時(shí)間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進(jìn)一步發(fā)展。化學(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和25（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):是指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱(chēng)過(guò)敏性反應(yīng)。（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和26（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction):一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱(chēng)特發(fā)性反應(yīng)。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和27三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱(chēng)為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。

（一）聯(lián)合作用的類(lèi)型相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)28相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用

多種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強(qiáng)度是各自單獨(dú)作用的總和，此種作用稱(chēng)為相加作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)獨(dú)立作用多種環(huán)境化學(xué)29

兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)各化學(xué)物單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和，此種作用稱(chēng)為協(xié)同作用。

相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生生物學(xué)作30

一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，此種作用稱(chēng)為增強(qiáng)作用或增效作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)31

兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強(qiáng)度低于各自單獨(dú)作用的強(qiáng)度之和，此種作用稱(chēng)為頡頏作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另32

兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無(wú)影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對(duì)此稱(chēng)為獨(dú)立作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、33（二）聯(lián)合作用類(lèi)型的評(píng)定 1．聯(lián)合作用系數(shù)法聯(lián)合作用系數(shù)（K）=混合物的預(yù)期LD50∕混合物實(shí)測(cè)LD50。 混合物的預(yù)期LD50值的計(jì)算公式如下：

式中：A，B，，N，代表混合物中的各化合物；a，b，，n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)量比例，（二）聯(lián)合作用類(lèi)型的評(píng)定 1．聯(lián)合作用系數(shù)法342．等效應(yīng)線圖法如圖3-2所示，本法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的聯(lián)合作用，其原理是在試驗(yàn)條件和接觸途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩種化合物的LD50及其95%可信限。

注:ad—相加作用；at—頡頏作用；sy—協(xié)同作用橫縱坐標(biāo)分別表示乙、甲化學(xué)物的LD50及其95%可信上下限(mg/kg)。圖3-2聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線

2．等效應(yīng)線圖法如圖3-2所示，本法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的35四、毒性作用的機(jī)理

（一）干擾正常受體-配體的相互作用 受體（receptor）是許多組織細(xì)胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體–受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體–配體相互作用的能力有關(guān)。四、毒性作用的機(jī)理 （一）干擾正常受體-配體的相36

在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（此過(guò)程稱(chēng)為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)，internalization），因?yàn)榇藭r(shí)囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)—乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)–肌肉接頭部位特別敏感。呼吸肌麻痹是致死的主要原因。

在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神37（二）細(xì)胞膜損傷維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性對(duì)機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的?！衲承┉h(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變。●有些環(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動(dòng)性?！裼械目捎绊懩ど夏承┟傅幕盍??！衲ねㄍ感缘母淖冎饕彩悄さ鞍椎母淖?。（二）細(xì)胞膜損傷維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性對(duì)38細(xì)胞膜通透性的改變心臟毒素:穿插到細(xì)胞膜上,改變細(xì)胞膜間的通透性,利用三個(gè)指環(huán)與細(xì)胞膜作用。心臟毒素(摘自:.tw/~snake/protein/cxn_mem.html)細(xì)胞膜通透性的改變心臟毒素:心臟毒素(摘自:atp.life39（三）干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-7~10-8mol/L）,細(xì)胞外濃度較高（10-3mol/L）,內(nèi)外濃度相差103104倍。鈣作為細(xì)胞的第二信使,在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)功能方面起著關(guān)鍵性作用。 環(huán)境化學(xué)物可以通過(guò)干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起細(xì)胞損傷和死亡。（三）干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度較低（40

各種細(xì)胞毒物如硝基酚、醌、過(guò)氧化物、醛類(lèi)、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引起細(xì)胞損傷或死亡。

各種細(xì)胞毒物如硝基酚、醌、過(guò)氧化物、醛類(lèi)、二惡英41（四）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生機(jī)體內(nèi)的能量來(lái)源于糖類(lèi)和脂肪類(lèi)的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式貯存起來(lái)，為各種生命活動(dòng)提供能量，這種氧化磷酸化過(guò)程又稱(chēng)細(xì)胞呼吸鏈。有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類(lèi)氧化，使細(xì)胞不能產(chǎn)生ATP。（四）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生機(jī)體內(nèi)的能量42細(xì)胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。細(xì)胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。43（五）自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化 自由基（freeradical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)，如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過(guò)氧化作用，還可攻擊核酸。（五）自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化 自由基（freeradic44多不飽和脂肪酸鏈的過(guò)氧化作用

多不飽和脂肪酸鏈的過(guò)氧化作用45自由基對(duì)細(xì)胞膜的損傷自由基對(duì)細(xì)胞膜的損傷46

（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價(jià)結(jié)合和共價(jià)結(jié)合。 共價(jià)結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可47

（七）選擇性細(xì)胞致死 有些外源化學(xué)物對(duì)某種組織器官的細(xì)胞有選擇性致死毒性。（七）選擇性細(xì)胞致死 有些外源化學(xué)物對(duì)某種組織器官的細(xì)48（八）非致死性遺傳改變

某些環(huán)境化學(xué)物可干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定引起細(xì)胞死亡，但對(duì)體細(xì)胞可誘發(fā)細(xì)胞突變和癌變，對(duì)生殖細(xì)胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報(bào)網(wǎng))返回本章目錄（八）非致死性遺傳改變摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報(bào)網(wǎng))返回本章目錄49第二節(jié)影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、機(jī)體（宿主）狀況三、接觸條件四、環(huán)境因素返回本章目錄第二節(jié)影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)返回本50一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性

研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過(guò)比較來(lái)預(yù)測(cè)新化合物的生物活性、作用機(jī)理和安全限量范圍。如同系物的碳原子數(shù)、烴基、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性。一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性51（二）物理性質(zhì)與毒性環(huán)境化學(xué)物的物理性質(zhì)如分子量、熔點(diǎn)、折射率等對(duì)其毒性均有影響，其中主要有以下幾點(diǎn):

1.脂∕水分配系數(shù)即化合物在脂（油）相和水相的溶解達(dá)到平衡時(shí)的平衡常數(shù)，稱(chēng)為脂（油）∕水分配系數(shù)。2.電離度3.揮發(fā)度和蒸汽壓4.分散度5.純度（二）物理性質(zhì)與毒性環(huán)境化學(xué)物的物理52①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬(wàn)倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。

③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中532.電離度電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應(yīng)反之，離子型比例越高，較難吸收而易隨尿液排出2.電離度電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效543、揮發(fā)度和蒸汽壓有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對(duì)毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。3、揮發(fā)度和蒸汽壓有些有機(jī)溶劑的LD554、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。4、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其565、純度在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來(lái)化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。5、純度在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)57例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬(wàn)分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

例:除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)58二、機(jī)體（宿主）狀況(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物的感受性和耐受性，與其種屬、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)和健康狀況等有關(guān)。二、機(jī)體（宿主）狀況(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三59(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律不同種屬的動(dòng)物和同種動(dòng)物中的不同個(gè)體之間對(duì)同一毒物的感受性有差異，其原因主要是由于毒物在體內(nèi)的代謝差異（如代謝酶）所致。

(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健60物種間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無(wú)膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動(dòng)物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。

物種間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：61代謝的差異：

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N(xiāo)-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過(guò)葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。

物種間遺傳學(xué)差異：代謝的差異：物種間遺傳學(xué)差異：62(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律性別對(duì)化學(xué)物毒性的影響主要見(jiàn)于成年動(dòng)物。一般來(lái)說(shuō)雌、雄兩性動(dòng)物對(duì)毒物的感受性相似。但是對(duì)一部分類(lèi)型的化合物則出現(xiàn)性別差異，特別是大鼠。(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健63(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律新生和幼年動(dòng)物通常對(duì)毒物較成年動(dòng)物敏感，約敏感1.5～10倍。動(dòng)物發(fā)育的不同階段，某些組織器官和酶系等的發(fā)育并不相同。新生動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育還不完全，故對(duì)CNS的興奮劑敏感性較差，而對(duì)抑制劑則較敏感。(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健64(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律營(yíng)養(yǎng)不足或失調(diào)將影響化學(xué)物的毒性作用。蛋白質(zhì)缺乏將引起酶蛋白合成減少及酶活性降低，使毒物代謝減慢，機(jī)體對(duì)多數(shù)毒物的解毒能力降低，毒物毒性增加。(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健65(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律生物節(jié)律即生物鐘是生命進(jìn)化過(guò)程中長(zhǎng)期歷史形成的基本特征，故化學(xué)物的毒性與其進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮作用的時(shí)間有關(guān)。(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健66季節(jié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋季睡眠時(shí)間最短季節(jié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試67（二）溶劑（一）接觸途徑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸三、接觸條件（二）溶劑（一）接觸途徑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸三68（一）接觸途徑

接觸化學(xué)物的途徑不同，則吸收、分布、首先到達(dá)的組織器官不同，對(duì)其代謝轉(zhuǎn)化、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度也有影響。各種接觸途徑中以靜脈注射吸收最快，其它途徑的吸收速度一般依次為：呼吸道>腹腔注射>肌內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮。吸入接觸與靜脈注射的吸收速率相近。

（一）接觸途徑

接觸化學(xué)物的途徑不同，則吸收、分布、69染毒時(shí)往往要將毒物用溶劑溶解或稀釋?zhuān)袝r(shí)還要用助溶劑。有的溶劑和助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。因此，選用的溶劑和助溶劑應(yīng)是無(wú)毒的、與受試毒物無(wú)反應(yīng)、且制成的溶液應(yīng)穩(wěn)定。（二）溶劑

染毒時(shí)往往要將毒物用溶劑溶解或稀釋?zhuān)袝r(shí)還要用助溶劑。有的溶70一般在同等劑量情況下，濃溶液較稀溶液毒作用強(qiáng)。（三）毒物濃度與容積

一般在同等劑量情況下，濃溶液較稀溶液毒作用強(qiáng)。（71

毒物經(jīng)呼吸道接觸時(shí)，應(yīng)保護(hù)皮膚，防止氣態(tài)毒物經(jīng)皮膚吸收。對(duì)易揮發(fā)化合物經(jīng)皮涂布接觸時(shí)，應(yīng)將涂布處密封起來(lái)，以防其蒸氣經(jīng)呼吸道吸收或動(dòng)物舔食涂布部位引起經(jīng)消化道吸收。（四）交叉接觸毒物經(jīng)呼吸道接觸時(shí)，應(yīng)保護(hù)皮膚，防止氣態(tài)毒物72四、環(huán)境因素

許多環(huán)境因素可影響環(huán)境化學(xué)物的毒性作用，如氣溫、氣壓、晝夜或季節(jié)節(jié)律及其它物理因素（如噪聲）、化學(xué)因素（聯(lián)合作用）等。返回總目錄返回本章目錄四、環(huán)境因素許多環(huán)境因素可影響環(huán)境化學(xué)物的毒性作731、氣溫

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最?。灰鸫x增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時(shí)毒性最高。

1、氣溫74

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。

3、氣壓：

2、氣濕高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫75第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性

作用及其影響因素

本章內(nèi)容

第一節(jié)

毒性作用

第二節(jié)

影響毒性作用的因素第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性

作用及其影響因素本章76※本章重點(diǎn)：1.毒性作用的基本概念2.影響毒性作用的因素※本章難點(diǎn)：1.環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用2.毒性作用的機(jī)制※本章重點(diǎn)：77第一節(jié)毒性作用一、基本概念二、毒性作用的類(lèi)型三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用四、毒性作用的機(jī)理

返回本章目錄第一節(jié)毒性作用一、基本概念返回本章目錄78一、基本概念（一）毒物（二）毒性（三）中毒（四）危險(xiǎn)度與危害性（五）劑量（六）效應(yīng)和反應(yīng)（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、基本概念79

（一）毒物

毒物（toxicant）是指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)。

（二）毒性

毒性（toxicity）是指一種物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。 （一）毒物80

（三）中毒

中毒（toxication）是指機(jī)體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。 （三）中毒中毒（toxicatio81（四）危險(xiǎn)度與危害性

危險(xiǎn)度(risk)也稱(chēng)危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，是指在一定暴露條件下引起機(jī)體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。危害性(hazard)的意義與危險(xiǎn)度相似，但缺乏定量概念，未考慮機(jī)體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的可能性。

（四）危險(xiǎn)度與危害性82（五）劑量

劑量（dose）是指給予機(jī)體的或機(jī)體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。劑量的單位通常是以單位體質(zhì)量接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體質(zhì)量）或機(jī)體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)和程度不同。（五）劑量劑量（dose）是指給予機(jī)體的或機(jī)體接觸83毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量概念1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量概念1．致死劑量（Lethaldose84致死劑量指以機(jī)體死亡為觀察指標(biāo)而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機(jī)體死亡率不同而有以下幾種致死劑量：最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)1.致死劑量致死劑量指以機(jī)體死亡為觀察指標(biāo)而確定85最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(1)絕對(duì)致死量（LD100）指能引起所觀察個(gè)體全部死亡的最低劑量，或在實(shí)驗(yàn)中可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD5086

(2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死濃度

半數(shù)致死量（LD50）又稱(chēng)致死中量，指引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來(lái)表示。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死最大耐受量（MTD）最小致87最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個(gè)體中僅引起個(gè)別死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使個(gè)體死亡。

最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(3)最小致死量最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個(gè)體中88

最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個(gè)體中不引起死亡的最高劑量。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對(duì)致死量（LD100）(4)最大耐受量最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個(gè)體中不引起死亡的89

2.半數(shù)效應(yīng)劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)指外源化學(xué)物在一定的時(shí)間內(nèi)按一定的方式與機(jī)體接觸，引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。

2.半數(shù)效應(yīng)劑量1．致死劑量（Lethald901．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)最小有作用劑量（MEL）也稱(chēng)中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。3．最小有作用劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量911．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

最大無(wú)作用劑量（MNEL）又稱(chēng)未觀察到作用劑量（NOEL）或稱(chēng)未觀察到有害作用的劑量(NOAEL），指外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。

4．最大無(wú)作用劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量92（六）效應(yīng)和反應(yīng)1.效應(yīng)

效應(yīng)（effect）指一定劑量外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計(jì)量單位表示。 2.反應(yīng)

反應(yīng)（response）指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體數(shù)在某一群體中所占的比例。（六）效應(yīng)和反應(yīng)1.效應(yīng)93（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量–效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個(gè)體或群體中所引起的量效應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。 劑量–反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和942．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量–效應(yīng)關(guān)系和劑量–反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示(圖3-1)，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖所得的曲線。 （1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線2．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量–效應(yīng)關(guān)系和95圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）圖3-1b（拋物線型）圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）96圖3-1c（S型線型）圖3-1d劑量–反應(yīng)曲線圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1c（S型線型）圖3-1d劑量–97二、毒性作用的類(lèi)型（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)某些環(huán)境化學(xué)物可引起機(jī)體直接接觸部位的損傷，稱(chēng)局部毒性作用。環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱(chēng)為全身毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)二、毒性作用的類(lèi)型（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒98（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時(shí)間內(nèi)引起的毒性作用，稱(chēng)為速發(fā)毒性作用。遲發(fā)毒性作用是指一次或多次接觸某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時(shí)間后才呈現(xiàn)的毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和99（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱(chēng)可逆毒性作用。如果機(jī)體接觸化學(xué)物的濃度低、時(shí)間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進(jìn)一步發(fā)展?；瘜W(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和100（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):是指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱(chēng)過(guò)敏性反應(yīng)。（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和101（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction):一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱(chēng)特發(fā)性反應(yīng)。（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和102三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱(chēng)為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。

（一）聯(lián)合作用的類(lèi)型相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)103相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用

多種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強(qiáng)度是各自單獨(dú)作用的總和，此種作用稱(chēng)為相加作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)獨(dú)立作用多種環(huán)境化學(xué)104

兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)各化學(xué)物單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和，此種作用稱(chēng)為協(xié)同作用。

相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生生物學(xué)作105

一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，此種作用稱(chēng)為增強(qiáng)作用或增效作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)106

兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強(qiáng)度低于各自單獨(dú)作用的強(qiáng)度之和，此種作用稱(chēng)為頡頏作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另107

兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無(wú)影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對(duì)此稱(chēng)為獨(dú)立作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用頡頏作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、108（二）聯(lián)合作用類(lèi)型的評(píng)定 1．聯(lián)合作用系數(shù)法聯(lián)合作用系數(shù)（K）=混合物的預(yù)期LD50∕混合物實(shí)測(cè)LD50。 混合物的預(yù)期LD50值的計(jì)算公式如下：

式中：A，B，，N，代表混合物中的各化合物；a，b，，n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)量比例，（二）聯(lián)合作用類(lèi)型的評(píng)定 1．聯(lián)合作用系數(shù)法1092．等效應(yīng)線圖法如圖3-2所示，本法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的聯(lián)合作用，其原理是在試驗(yàn)條件和接觸途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩種化合物的LD50及其95%可信限。

注:ad—相加作用；at—頡頏作用；sy—協(xié)同作用橫縱坐標(biāo)分別表示乙、甲化學(xué)物的LD50及其95%可信上下限(mg/kg)。圖3-2聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線

2．等效應(yīng)線圖法如圖3-2所示，本法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的110四、毒性作用的機(jī)理

（一）干擾正常受體-配體的相互作用 受體（receptor）是許多組織細(xì)胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體–受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體–配體相互作用的能力有關(guān)。四、毒性作用的機(jī)理 （一）干擾正常受體-配體的相111

在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（此過(guò)程稱(chēng)為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)，internalization），因?yàn)榇藭r(shí)囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)—乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)–肌肉接頭部位特別敏感。呼吸肌麻痹是致死的主要原因。

在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神112（二）細(xì)胞膜損傷維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性對(duì)機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的?！衲承┉h(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變?！裼行┉h(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動(dòng)性?！裼械目捎绊懩ど夏承┟傅幕盍Α！衲ねㄍ感缘母淖冎饕彩悄さ鞍椎母淖儭＃ǘ┘?xì)胞膜損傷維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性對(duì)113細(xì)胞膜通透性的改變心臟毒素:穿插到細(xì)胞膜上,改變細(xì)胞膜間的通透性,利用三個(gè)指環(huán)與細(xì)胞膜作用。心臟毒素(摘自:.tw/~snake/protein/cxn_mem.html)細(xì)胞膜通透性的改變心臟毒素:心臟毒素(摘自:atp.life114（三）干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-7~10-8mol/L）,細(xì)胞外濃度較高（10-3mol/L）,內(nèi)外濃度相差103104倍。鈣作為細(xì)胞的第二信使,在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)功能方面起著關(guān)鍵性作用。 環(huán)境化學(xué)物可以通過(guò)干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起細(xì)胞損傷和死亡。（三）干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度較低（115

各種細(xì)胞毒物如硝基酚、醌、過(guò)氧化物、醛類(lèi)、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引起細(xì)胞損傷或死亡。

各種細(xì)胞毒物如硝基酚、醌、過(guò)氧化物、醛類(lèi)、二惡英116（四）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生機(jī)體內(nèi)的能量來(lái)源于糖類(lèi)和脂肪類(lèi)的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式貯存起來(lái)，為各種生命活動(dòng)提供能量，這種氧化磷酸化過(guò)程又稱(chēng)細(xì)胞呼吸鏈。有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類(lèi)氧化，使細(xì)胞不能產(chǎn)生ATP。（四）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生機(jī)體內(nèi)的能量117細(xì)胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。細(xì)胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。118（五）自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化 自由基（freeradical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)，如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過(guò)氧化作用，還可攻擊核酸。（五）自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化 自由基（freeradic119多不飽和脂肪酸鏈的過(guò)氧化作用

多不飽和脂肪酸鏈的過(guò)氧化作用120自由基對(duì)細(xì)胞膜的損傷自由基對(duì)細(xì)胞膜的損傷121

（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價(jià)結(jié)合和共價(jià)結(jié)合。 共價(jià)結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可122

（七）選擇性細(xì)胞致死 有些外源化學(xué)物對(duì)某種組織器官的細(xì)胞有選擇性致死毒性。（七）選擇性細(xì)胞致死 有些外源化學(xué)物對(duì)某種組織器官的細(xì)123（八）非致死性遺傳改變

某些環(huán)境化學(xué)物可干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定引起細(xì)胞死亡，但對(duì)體細(xì)胞可誘發(fā)細(xì)胞突變和癌變，對(duì)生殖細(xì)胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報(bào)網(wǎng))返回本章目錄（八）非致死性遺傳改變摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報(bào)網(wǎng))返回本章目錄124第二節(jié)影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、機(jī)體（宿主）狀況三、接觸條件四、環(huán)境因素返回本章目錄第二節(jié)影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)返回本125一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性

研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過(guò)比較來(lái)預(yù)測(cè)新化合物的生物活性、作用機(jī)理和安全限量范圍。如同系物的碳原子數(shù)、烴基、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性。一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性126（二）物理性質(zhì)與毒性環(huán)境化學(xué)物的物理性質(zhì)如分子量、熔點(diǎn)、折射率等對(duì)其毒性均有影響，其中主要有以下幾點(diǎn):

1.脂∕水分配系數(shù)即化合物在脂（油）相和水相的溶解達(dá)到平衡時(shí)的平衡常數(shù)，稱(chēng)為脂（油）∕水分配系數(shù)。2.電離度3.揮發(fā)度和蒸汽壓4.分散度5.純度（二）物理性質(zhì)與毒性環(huán)境化學(xué)物的物理127①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬(wàn)倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。

③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中1282.電離度電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應(yīng)反之，離子型比例越高，較難吸收而易隨尿液排出2.電離度電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效1293、揮發(fā)度和蒸汽壓有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對(duì)毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。3、揮發(fā)度和蒸汽壓有些有機(jī)溶劑的LD1304、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。4、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其1315、純度在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來(lái)化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。5、純度在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)132例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬(wàn)分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

例:除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)133二、機(jī)體（宿主）狀況(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物的感受性和耐受性，與其種屬、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)和健康狀況等有關(guān)。二、機(jī)體（宿主）狀況(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三134(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律不同種屬的動(dòng)物和同種動(dòng)物中的不同個(gè)體之間對(duì)同一毒物的感受性有差異，其原因主要是由于毒物在體內(nèi)的代謝差異（如代謝酶）所致。

(一)種屬和個(gè)體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營(yíng)養(yǎng)與健135物種間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無(wú)膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動(dòng)物的脈率隨體重