2022年醫(yī)學(xué)專題-肝素抗凝機制及與LMWH的區(qū)別

肝素抗凝機制(jīzhì)及與LMWH的區(qū)別第一頁，共二十七頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容肝素(ɡānsù)、低分子肝素(ɡānsù)的作用機制低分子肝素的特點低分子肝素的應(yīng)用前景第二頁，共二十七頁。歷史(lìshǐ)回顧1916年，McLean發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)了肝素20多年以后，Brinkhous及其同事證實，肝素抗凝活性的激活需要一種血漿輔助因子1968年，Abildgaard將這種因子稱為抗凝血酶III，現(xiàn)在只稱為抗凝血酶（AT）。二十世紀(jì)七十年代，Rosenberg等人進(jìn)一步闡明了肝素/AT的相互作用機制第三頁，共二十七頁。XIaXIIaIXaVIIa-III組織因子途徑(tújìng)抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白(xiānwéidànbái)原纖維蛋白(xiānwéidànbái)蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)第四頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)與凝血因子的作用AT-III結(jié)合

催化滅活含絲氨酸基團凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa和

XIIa。只有1/3肝素分子產(chǎn)生（只有含有特殊戊糖結(jié)構(gòu)(jiégòu)的肝素才能與AT-III結(jié)合）。促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI

滅活組織因子+VIIa復(fù)合物肝素輔助因子II結(jié)合

直接催化滅活I(lǐng)Ia因子，此效應(yīng)需要高濃度的肝素第五頁，共二十七頁。XIaXIIaIXaVIIa-III組織(zǔzhī)因子途徑抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白(xiānwéidànbái)原纖維蛋白(xiānwéidànbái)蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)第六頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)的局限性(1)藥代動力學(xué)局限性

與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合(jiéhé),使肝素的抗凝效應(yīng)個體差異極大必須監(jiān)測APTT。第七頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)的局限性(2)物理學(xué)局限性

對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Xa因子不起作用.無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合Ⅱa(停用肝素或血漿(xuèjiāng)肝素水平下降，結(jié)合的凝血因子被釋放出來,造成凝血活性的反彈,是血栓再閉塞的重要原因)第八頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)的局限性(3)生物學(xué)局限性

骨質(zhì)減少癥是由于(yóuyú)肝素抑制成骨細(xì)胞，激活破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨密度降低

第九頁，共二十七頁。

血小板減少癥（HIT/HITS）是由于肝素與血小板4因子(PF4)結(jié)合形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫(miǎnyì)反應(yīng)多在應(yīng)用肝素5-10天后發(fā)生，發(fā)生率3-5%具有14個糖單位以上的肝素片斷具有引起HIT的潛在可能

肝素(ɡānsù)的局限性(3)第十頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)的局限性(3)血小板減少癥（HIT/HITS）美國每年有1200萬人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術(shù)而接受肝素治療36萬人發(fā)生(fāshēng)HIT12萬人出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（靜脈、動脈）3.6萬人死亡

第十一頁，共二十七頁。VenousLimbGangrene

UsedwithpermissionfromWarkentinTE,ElavathilLJ,HaywardCPM,JohnstonMA,RussettJI,KeltonJG.AnnInternMed.1997;127:804–812.第十二頁，共二十七頁。HIT處理(chǔlǐ)措施

藥物 可用

禁用

評價

華法令

x warfarinintheabsenceofananticoagulant

canprecipitatevenouslimbgangrene

補充血小板

x infusingplateletsmerely“addsfueltothefire”

低分子肝素

x lowmolecularweightheparinusuallycross-

reactwithunfractionatedheparinafterHITor

HITTS(HITthrombosissyndrome)hasoccurred

水蛭素/阿加曲班

x Bewarerenalinsufficiency,antibodyformation

血漿置換(zhìhuàn)

x removesmicro-particlesformedfromplatelet

activation;notastandardindication

阿司匹林

xcaninhibitplateletactivationbyHIT

氯吡格雷

xantibodiesGp2b/3a受體

x

阻滯劑第十三頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)與血小板的作用肝素與vWF結(jié)合，影響血小板的黏附，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)肝素在不穩(wěn)定(wěndìng)心絞痛患者可促進(jìn)血小板聚集第十四頁，共二十七頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容肝素、低分子肝素的作用機制(jīzhì)低分子肝素的特點低分子肝素的應(yīng)用前景第十五頁，共二十七頁。第十六頁，共二十七頁。低分子(fēnzǐ)肝素的制備方法低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法法安明亞硝酸解聚法+Ultimol提純(tíchún)依諾肝素芐基化后進(jìn)行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚第十七頁，共二十七頁。普通(pǔtōng)肝素和低分子肝素的差異第十八頁，共二十七頁。作用(zuòyòng)機理肝素(ɡānsù)抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第十九頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)的分子量與抗凝活性肝素(ɡānsù)單糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30無1236002.58無1648001.60無

1854000.950.512472001.301.21第二十頁，共二十七頁。肝素(ɡānsù)作用機制REFERENCE第二十一頁，共二十七頁。低分子(fēnzǐ)肝素的優(yōu)勢

UFH與LMWH的抗凝活性、藥物(yàowù)動力學(xué)特性以及生物學(xué)方面的差異來自于LMMH平均分子量?。?500~6000Da）分布范圍窄LMWH與其他物質(zhì)結(jié)合力較低第二十二頁，共二十七頁。低分子肝素(ɡānsù)與其它物質(zhì)結(jié)合力低

結(jié)合靶點生物學(xué)效應(yīng)臨床意義凝血酶抗Xa/IIa比率增加未知蛋白抗凝效應(yīng)預(yù)測性更高無需監(jiān)測抗凝效應(yīng)巨噬細(xì)胞通過腎臟機制清除血漿半壽期較長，皮下注射(zhùshè)每日1-2次血小板受PF4影響小，肝素依HIT發(fā)生率較低賴性抗體發(fā)生率較低成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活化減低骨質(zhì)減少發(fā)生率較低第二十三頁，共二十七頁。LMWHsVenousthromboembolism(VTE)prophylaxistreatmentIschaemicheartdiseaseunstableanginaacutemyocardialinfarction(MI)coronarystentingCerebrovasculardiseaseischaemicstrokeembolicstrokePeripheralvasculardisease第二十四頁，共二十七頁。Heparins(antithrombinrequired)UnfractionatedLow-molecular-weightSynthetic(fondaparinux)Direct-actingagentsParenteralHirudin&bivalirudinArgatrobanOralXimelagatranNotincludingoraldelivery,heparinoids(orgaran),oranti-inflammatoryinhibitors(APCdrotrecogin).Currentanticoagulants第二十五頁，共二十七頁。謝謝(xièxie)第二