2022年醫(yī)學(xué)專題-肝素及抗凝技術(shù)2010713

體外循環(huán)治療(zhìliáo)中的抗凝珠海(zhūhǎi)健帆生物科技有限公司第一頁(yè)，共三十九頁(yè)。抗凝基礎(chǔ)知識(shí)

1凝血功能判定

2抗凝劑與拮抗劑

3抗凝的臨床應(yīng)用

4第二頁(yè)，共三十九頁(yè)。血液(xuèyè)組成紅細(xì)胞白細(xì)胞血小板

免疫(miǎnyì)球蛋白白蛋白

血液(xuèyè)

第三頁(yè)，共三十九頁(yè)。血液(xuèyè)成分比例血漿55％紅細(xì)胞白細(xì)胞和血小板有形成(xíngchéng)份45%第四頁(yè)，共三十九頁(yè)。抗凝系統(tǒng)(xìtǒng)抗凝血酶Ⅲ：每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。血液中的抗凝物質(zhì)肝素：正常人血漿中肝素的含量為0.1U/毫升第五頁(yè)，共三十九頁(yè)。凝血系統(tǒng)(xìtǒng)第六頁(yè)，共三十九頁(yè)。體內(nèi)止血和血栓(xuèshuān)形成－三要素血小板血管(xuèguǎn)內(nèi)皮細(xì)胞凝血系統(tǒng)(xìtǒng)

第七頁(yè)，共三十九頁(yè)。血液凈化(jìnghuà)應(yīng)用抗凝劑的目的保持良好體外循環(huán)狀態(tài)。預(yù)防因體外循環(huán)誘發(fā)的凝血活化導(dǎo)致的機(jī)體合并血栓性疾病的危險(xiǎn)。減少血液細(xì)胞與透析膜接觸(jiēchù)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)提高生物相容性保證(bǎozhèng)血液透析治療的有效進(jìn)行第八頁(yè)，共三十九頁(yè)。炎癥(yánzhèng)引起凝血活性氧內(nèi)毒素肝臟(gānzàng)合成Fbg↑ATⅢ↓PC↓IL-6TFTNF-αIL-1β血栓(xuèshuān)形成血液高凝PGI2↓TFPI↓TM↓tPA↓vWF↑TF↑PAI-1↑中性粒細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞損傷單核細(xì)胞活化第九頁(yè)，共三十九頁(yè)。凝血促進(jìn)(cùjìn)炎癥內(nèi)、外源凝血途徑(tújìng)血小板Ca++↑c(diǎn)AMP↓PDGF↑5-HT↑G蛋白(dànbái)耦聯(lián)IL↑TNF↑ET↑PG↑凝血酶↑凝血酶受體中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞血小板積聚釋放反應(yīng)PKCMAPKNFκB炎癥反應(yīng)↑平滑肌、系膜細(xì)胞第十頁(yè)，共三十九頁(yè)。有效的抗凝治療能減少體外循環(huán)導(dǎo)致(dǎozhì)的炎癥反應(yīng)，提高血液的生物相容性。第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。（一）常規(guī)檢查Hb、WBC、ＰＬＴ（血小板計(jì)數(shù)(jìshù)）、BT（出血時(shí)間）、CT（凝血時(shí)間）等項(xiàng)目。1、血小板功能試驗(yàn)（1）ＰＬＴ：ＰＬＴ低于50，000/mm3時(shí)，即可有“出血”傾向，但僅說(shuō)明數(shù)量是否足夠，而并不能說(shuō)明其質(zhì)量和功能。（2）BT：正常值為3-8min，反映血小板的質(zhì)量及數(shù)量。（3）血塊收縮試驗(yàn)：正常情況下，體溫為37℃時(shí)血塊收縮時(shí)間為2-4h。當(dāng)血小板功能異常時(shí)此時(shí)間延長(zhǎng)。

凝血功能(gōngnéng)檢查

第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。2、凝血機(jī)制(jīzhì)的試驗(yàn)：（1）凝血酶原時(shí)間（PT）：檢查外源性凝血系統(tǒng)是否正常。需與正常人對(duì)照，較正常者高出30％即為異常。（2）活動(dòng)凝血時(shí)間（Activatedcoagulationtime,ACT）：正常值為90-120s，常以之估計(jì)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的異常。以肝素治療者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)之。（3）活化部分凝血活酶時(shí)間（ActivatedPartialthromboplastintime,APTT）:正常值35-45s，常以之估計(jì)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)是否異常。除凝血因子Ⅶ、Ⅷ外，其他凝血因子低于正常25%時(shí)，APTT即可明顯延長(zhǎng)。（4）凝血酶時(shí)間（Thrombintime，TT）:正常值為16-24s。當(dāng)使用肝素治療時(shí)或血漿纖維蛋白原濃度低于0.9g/L時(shí)，此時(shí)間即可延長(zhǎng)。凝血功能(gōngnéng)檢查

第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)?？鼓齽?、肝素(ɡānsù)普通(pǔtōng)肝素（UH）（unfractionatadheparin)低分子(fēnzǐ)肝素（LMWH)

(iowmolecularweightheparin)2、枸櫞酸鹽（RCA）：常為枸櫞酸鈉3%-46%，一般用于透析可以，透析器內(nèi)枸櫞酸濃度保持在2.5-5mmol/L即可,如枸櫞酸濃度為46.7%時(shí),輸注速度為25-45ml/h,可使靜脈ACT延長(zhǎng)至基礎(chǔ)值115%-124%;無(wú)鈣透析時(shí)同時(shí)從外周靜脈補(bǔ)充5%氯化鈣0.5ml/min。3、前列環(huán)素：抑制血小析聚集可用于血透抗凝，因有擴(kuò)血管作用很少用，起始劑量5ng/kg.min，每20分鐘增加1ng/kg.min，最大劑量為10-20ng/kg.min。第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。肝素是一種粘多糖，存在于哺乳動(dòng)物組織中，首先從肝臟內(nèi)提取，分子量為6000—25000D，不能通過(guò)透析膜，易溶于水，并與堿性蛋白（溶酶體、魚(yú)精蛋白、白蛋白）結(jié)合成無(wú)活性的不容性結(jié)合體。靜脈注射肝素迅速產(chǎn)生抗凝作用，半衰期（37+8）分鐘，在肝內(nèi)滅活，由腎臟排出，4—6小時(shí)內(nèi)排盡，但肝功能衰竭(shuāijié)患者其半衰期可延長(zhǎng)至60-90分鐘。國(guó)內(nèi)針劑每支12500IU（100mg肝素2ml）第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。肝素的耐藥性

臨床應(yīng)用規(guī)定量肝素后，ACT值達(dá)不到預(yù)期水平時(shí)，稱肝素耐藥。易見(jiàn)于曾用過(guò)肝素的病人Gregory發(fā)現(xiàn)有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分鐘后，有47%病人的ACT值達(dá)不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量(hánliàng)均處于正常范圍，因此不易被發(fā)現(xiàn)，如仍給常規(guī)量肝素而不監(jiān)測(cè)ACT，則可能使手術(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重后果。第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。

肝素誘發(fā)血小板減少問(wèn)題肝素誘發(fā)血小板減少常會(huì)(chánghuì)發(fā)生于再次使用肝素的病人輕者1~2天后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)少于80×109/L，重者7~14天少于50×109/L。Belton認(rèn)為這主要與免疫有關(guān)。首先肝素使機(jī)體致敏，當(dāng)再次使用肝素可激發(fā)免疫機(jī)制而產(chǎn)生抗體；此外肝素可作為半抗原，與血小板膜結(jié)合形成全抗原。

第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。普通(pǔtōng)肝素（UH）的優(yōu)缺點(diǎn)UH的最大優(yōu)點(diǎn)是相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)多，半衰期短，約為0.5-2h，有拮抗劑，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查能監(jiān)測(cè)其作用，價(jià)錢(qián)便宜。

不利之處：個(gè)體之間差異(chāyì)很大，無(wú)法預(yù)測(cè)，容易引發(fā)出血。第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。

HP時(shí)常規(guī)肝素使用方法全身肝素化法（最常用）：由于吸附劑表面較透析膜粗糙，而且比表面積（800-1000㎡/g)比一般透析膜（0.8-1.5㎡)大,故與血液接觸面也顯著增加,因此HP時(shí)的肝素量也應(yīng)該比普通(pǔtōng)透析要大,首次劑量為1.0-2.0mg/kg體重，然后8-10mg/半小時(shí)，在灌流結(jié)束前30分鐘停用。

——摘自《血液凈化學(xué)》第355頁(yè)/第十三章血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。灌流前的準(zhǔn)備：1、預(yù)沖液。2、預(yù)沖順序。3、如果患者處于休克或低血容量狀態(tài)時(shí)，可于灌流治療開(kāi)始前進(jìn)行體外預(yù)沖，預(yù)沖液可采用生理鹽水、代血漿、新鮮血漿或5%白蛋白，從而降低體外循環(huán)對(duì)患者血壓(xuèyā)的影響。第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)。注意由于肝素的抗凝作用取決于機(jī)體對(duì)肝素的反應(yīng)性、肝素的活性，故個(gè)體及產(chǎn)品差異較大；尤其是血液灌流(ɡuànliú)治療中吸附劑對(duì)肝素有一定量的吸附，所以我們強(qiáng)調(diào)肝素用量個(gè)體化。第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。根據(jù)(gēnjù)監(jiān)測(cè)使用肝素?zé)o凝血功能障礙，常規(guī)肝素抗凝的患者(huànzhě)，在灌流前檢測(cè)凝血功能（PT、APTT、ＡＣＴ）的基礎(chǔ)值，治療5~15分鐘間檢測(cè)，使各項(xiàng)指標(biāo)延長(zhǎng)至基礎(chǔ)值的180%，治療結(jié)束時(shí)，恢復(fù)到基礎(chǔ)值的140%。

第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。根據(jù)監(jiān)測(cè)(jiāncè)使用肝素對(duì)于有出血傾向的患者在灌流前檢測(cè)凝血功能（PT、APTT、ACT）的基礎(chǔ)值，治療5~15分鐘后檢測(cè)，使各項(xiàng)指標(biāo)延長(zhǎng)至基礎(chǔ)值的140%，治療結(jié)束時(shí)，恢復(fù)到基礎(chǔ)值的140%。過(guò)程中每半小時(shí)監(jiān)測(cè)PT、APTT、ACT等，及時(shí)調(diào)整(tiáozhěng)用量。

推薦用量：比常規(guī)肝素用量減少，具體用量依據(jù)凝血功能患者情況及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)而定。第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。臨床(línchuánɡ)用量透析用藥方案

LMWH：具有良好的抗凝作用，又減少出血傾向，單劑量5000u可有效維持4小時(shí)透析而不產(chǎn)生凝血，被廣泛應(yīng)用。一般起始劑量：50-100AXaIU/kg，Hct＜30%，則劑量為60IU/kg；如Hct＞30%，則劑量為80IU/kg，對(duì)于有出血傾向的患者應(yīng)適當(dāng)減小上述推薦劑量。一般患者首劑在5000IU左右。（Hct：紅細(xì)胞比容，正常值０．３５－０．４５）治療前一次靜脈注射，不需追加劑量。實(shí)際臨床操作有醫(yī)院按照體重分組，給予(jǐyǔ)不同劑量：體重小于50kg，50~69kg，大于或等于70kg者分別給予2500AXaIU，5000AXaIU，6000AXaIU。。第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。臨床(línchuánɡ)用量灌流用藥(yònɡyào)方案血液灌流是采用吸附原理，其吸附材料為活性碳和樹(shù)脂(shùzhī)與透析膜有明顯不同，吸附劑表面較透析膜粗糙，血流阻力大，灌流時(shí)血液速度較血液透析低，且吸附劑有可能吸附部份藥量。推薦劑量：６０００－９０００AXaIU，ＨＰ前５－１０分鐘從靜脈推注，不需追加劑量。第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。推薦(tuījiàn)依據(jù)肝素鈉－低分子(fēnzǐ)肝素鈣實(shí)驗(yàn)（公司研發(fā)部）實(shí)驗(yàn)方法(fāngfǎ)：ＨＡ４０毫升先用肝素鹽水預(yù)沖再以低分子肝素鈣追加維持灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)論：預(yù)沖時(shí)對(duì)肝素吸附較強(qiáng)，灌流中對(duì)低分子肝素基本沒(méi)有吸附．總的吸附量為４８２Ｕ／４０毫升．第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。HP時(shí)應(yīng)用(yìngyòng)低分子肝素需注意

正常人血漿中肝素的含量為0.1U/毫升,如果建立體外循環(huán),至少全血含肝素0.2-0.5U/毫升(0.004毫克(háokè)/毫升)才不至于引起凝血。所以建議作血液灌流時(shí)如使用低分子肝素抗凝，應(yīng)常規(guī)用肝素鹽水預(yù)沖排氣，使樹(shù)脂充分肝素化，灌流中不至于吸附血液中的肝素，防止凝血的發(fā)生。第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。HP時(shí)應(yīng)用(yìngyòng)低分子肝素需注意

不同廠家生產(chǎn)的LMWH由于分子質(zhì)量的差異，其抗凝效果及使用量也存在較大(jiàodà)差異；ＨＰ時(shí)可根據(jù)廠家使用說(shuō)明書(shū)中用于透析的用量稍大一些使用；一般一家醫(yī)院大多使用一個(gè)品牌的低分子肝素，有一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，只需告知比透析用量要大些就可以了。

第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。魚(yú)精蛋白的作用(zuòyòng)及使用

肝素是最強(qiáng)的有機(jī)酸，在生理(shēnglǐ)pH下帶有較強(qiáng)陰電荷，魚(yú)精蛋白是魚(yú)精子衍生物，呈強(qiáng)堿性（負(fù)陽(yáng)離子），它能與強(qiáng)酸性（負(fù)陰離子）的肝素緊密結(jié)合，使肝素與ATⅢ分離。血液凈化治療后對(duì)抗肝素，最好根據(jù)肝素血中的濃度決定魚(yú)精蛋白用量。魚(yú)精蛋白中和肝素的作用很快，可維持2小時(shí)之久。魚(yú)精蛋白過(guò)量會(huì)削弱血凝塊結(jié)構(gòu)，降低血小板功能。第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。理論指導(dǎo)

一般肝素(ɡānsù)與魚(yú)精蛋白的比例為0.75-1.5（平均1：1）。

肝素過(guò)量容易引發(fā)出血，可應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和，劑量為透析時(shí)肝素總劑量的1/2。由于魚(yú)精蛋白半衰期短，可出現(xiàn)反跳性出血，這時(shí)可再給予原劑量的1/2。

（摘自王質(zhì)剛《血液凈化學(xué)》）第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)。使用(shǐyòng)注意事項(xiàng)（1）注入魚(yú)精蛋白時(shí)速度不宜過(guò)快，以防發(fā)生反應(yīng)，引起急性低血壓、呼吸困難、心跳過(guò)速及過(guò)敏。故在使用魚(yú)精蛋白藥物時(shí)，需準(zhǔn)備治療休克的藥物及設(shè)備。第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。重建溶液(róngyè)和給藥方式注射用粉劑：50mg/瓶以5ml滅菌注射用水或用含0.9%苯甲醇的制菌注射用水溶化，使重建溶液含10mg/ml。可不再稀釋，在1-3分鐘緩慢靜脈推注，或以5%葡萄糖溶液或0.9%生理鹽水稀釋，滴注速度不超過(guò)50mg/10min。2．劑量取決于需中和肝素量及肝素投藥途徑、時(shí)間。以1mg魚(yú)精蛋白中和肝素100u。國(guó)產(chǎn)1%魚(yú)精蛋白液5ml（50mg)可中和肝素5000u（約50mg)。肝素注射后時(shí)間愈長(zhǎng)，本品需量愈小。靜脈滴注肝素后30-60分鐘按0.5-0.75mg魚(yú)精蛋白中和100u肝素計(jì)算，2小時(shí)后則按0.25-0.375mg魚(yú)精蛋白中和100u肝素計(jì)算。靜脈輸注肝素者可在停輸后給本品25-50mg。肝素深皮下注射者則以1-1.5mg魚(yú)精蛋白中和100u肝素計(jì)算。初量25-50mg以10mg/ml濃度在1-3分鐘內(nèi)緩慢靜脈注入，余量按預(yù)計(jì)肝素吸收時(shí)間作8-16小時(shí)維持輸注。體外循環(huán)后中止肝素可按1.5mg魚(yú)精蛋白中和100u肝素計(jì)算，或測(cè)定凝血時(shí)間后通過(guò)劑量效應(yīng)曲線算出體內(nèi)肝素殘留量。

第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。

（2）魚(yú)精蛋白本身無(wú)止血作用，不用(bùyòng)肝素的病人出血，不可用藥止血因魚(yú)精蛋白有抗凝作用。有研究報(bào)道，１mg魚(yú)精蛋白在體內(nèi)約中和１００Ｕ肝素，一般中和一次ＨＰ治療用肝素不應(yīng)超過(guò)５０mg,用量大時(shí)最好先做中和試驗(yàn)，預(yù)測(cè)給藥劑量，以防止用量過(guò)大出現(xiàn)副作用。使用(shǐyòng)注意事項(xiàng)第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。（３）魚(yú)精蛋白制劑1ml=10mg，魚(yú)精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Xa活性，約中和60％。雖然預(yù)防治療無(wú)需監(jiān)測(cè)，但應(yīng)嚴(yán)防嚴(yán)重腎衰竭。注射后3～4小時(shí)抗因子X(jué)a活性水平不應(yīng)超過(guò)0.3IU／m1。如出現(xiàn)出血(chūxiě)用魚(yú)精蛋白中和（0.6ml魚(yú)精蛋白中和1000AXaIU低分子肝素），總有效率達(dá)88.9％。使用(shǐyòng)注意事項(xiàng)第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。ＨＰ凝血原因(yuányīn)分析１、預(yù)沖充分是防止凝血的首要步驟預(yù)沖液量保證３０００毫升以上；灌流器的充分肝素化；復(fù)用透析器和管路應(yīng)預(yù)先沖洗于凈；濕式灌流器的使用(shǐyòng)提示：

濕式HA一次性使用血液灌流器是用無(wú)菌注射用水浸泡、保存的。使用前仍需常規(guī)按說(shuō)明書(shū)預(yù)沖，并建議加大最后500毫升預(yù)沖液肝素濃度配比（100毫克肝素