GMP驗證過程介紹課件

IntroductiontoProcessValidation過程驗證簡介IntroductiontoProcessValida1CourseContents課程內(nèi)容Explainwhatvalidationisandwhywedoit驗證的定義及進行驗證的原因Reviewwhatprocessesneedtobevalidated檢查什么樣的過程需要驗證Describeaneffectiveprocessvalidation描述一個有效的過程驗證Describehowtomanageprocessvalidation描述如何管理過程驗證SterilizationValidationBriefIntroduction滅菌驗證簡介CourseContents課程內(nèi)容2FIRSTSECTION

第一部分DefinitionsofValidation

驗證的定義SignificanceofaValidation驗證的意義FIRSTSECTION

第一部分3WhatisValidation

FDADefinition

FDA對驗證的定義Establisheddocumentedevidencewhichprovideahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspredeterminedspecificationandqualityattributes.建立提供高度保證的書面證據(jù)，確保特定過程將持續(xù)生產(chǎn)滿足既定參數(shù)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。WhatisValidation

FDADefini4WhatisValidationISODefinition

ISO對驗證的定義Confirmationbyexaminationandprovisionofobjectiveevidencethattheparticularrequirementsforaspecificintendedusearefulfilled.通過測試和提供客觀證據(jù)，確認達到特定預(yù)期用途的特殊要求是否得到滿足。11/16/20225ValidationTrainingWhatisValidation5WhatisValidation

Baxter’sDefinition

百特公司對驗證的定義“Confirmationbyexaminationandprovisionofobjectiveevidencethattheparticularrequirementsforaspecificintendeduseareconsistentlyfulfilled.”“通過測試和提供客觀證據(jù)，確認達到特定預(yù)期用途的特殊要求是否得到持續(xù)滿足?！盬hatisValidation6

Whydowevalidate?為什么我們要進行驗證？1. Tocontroltheassessmentandimplementationofequipmentandprocesses,whichmightimpactproductsafety,qualityorefficacy 為了控制那些可能影響產(chǎn)品安全性,質(zhì)量或功效的過程的評估和實施.Fulfillregulatoryrequirement滿足法規(guī)的要求Whydowevalidate?7ValidationLearningCurve

驗證學習曲線Numbersofsystemerrors系統(tǒng)錯誤數(shù)量Beginvalidation開始驗證BeginProduction開始生產(chǎn)BeginProduction開始生產(chǎn)Endvalidation結(jié)束驗證Savings節(jié)省$Withoutvalidation沒有驗證Withvalidation有驗證Time時間BeginProcessDevelopment開始過程準備ValidationLearningCurve

驗證學習8BenefitsofValidation

驗證的好處QualityBenefits 質(zhì)量方面的好處EndUserBenefits 用戶方面的好處BusinessBenefits 商業(yè)方面的好處BenefitsofValidation

驗證的好處Qu9ImproveCustomerSatisfaction

/ReduceCost

提高客戶滿意度/降低成本Reducedefects,scrapandrework減少瑕疵品，廢品和返工Reducecomplaintsandfieldcorrectiveactions減少投訴和區(qū)域糾正措施Reducedevelopmenttime縮短準備周期Fastertimetomarket加快進入市場的步伐ImproveCustomerSatisfaction

10RegulatoryRequirements

法規(guī)方面的要求RegulatoryAgenciesrequirevalidation:---USFDAviaDrug/DeviceGMPs---EUCEMarkviatheMDD/ISO---JapanviatheGMPs---AustraliaviatheTGA法規(guī)機構(gòu)要求驗證：---美國FDA的藥品及醫(yī)療器械的GMP認證---歐洲CE標志的MDD及ISO認證---日本的GMP認證---澳大利亞的TGA認證RegulatoryRequirements

法規(guī)方面的要111998版中國GMP

第七章的第五十七條至第六十條提出了“驗證“的要求：驗證包括哪些方面，什么情況下要驗證，驗證的實施，驗證的歸檔。1998版中國GMP

第七章的第五十七條至第六十條提出了“驗12SECONDSECTION

第二部分WhatProcessesneedtobeValidated什么樣的過程需要驗證？SECONDSECTION

第二部分WhatProces13WhatProcessRequireValidation

什么樣的過程需要驗證

“Allprocessesthataffectqualitymustbevalidated”“所有影響質(zhì)量的過程都必須驗證。”WhatProcessRequireValidatio14TypesofProcessesthatrequiredvalidation

需要驗證的過程的類型CriticalSystem,eg.Water,air,steam關(guān)鍵性系統(tǒng)，如水，空氣，蒸汽系統(tǒng)等ProductManufacturingProcesses產(chǎn)品制造過程ProductDesignChanges產(chǎn)品設(shè)計變更Newormodifiedequipment新的或改良的設(shè)備ComputerSoftware計算機軟件Sterilization滅菌AnalyticalTestMethods分析測試方法CleaningMethods清潔方法TypesofProcessesthatrequir15THIRDSECTION

第三部分DescribeaneffectiveProcessValidation

描述有效的過程驗證THIRDSECTION

第三部分Describean16Whataretheimplicationofnoteffectivelyvalidation無效驗證的含義ExtendedDevelopmentTimes準備時間過長ForUnreleasedProduct對于未出售的產(chǎn)品 ---Elevatedscrap廢品量增加 ---Productsholds產(chǎn)品滯留 ForReleasedProducts 對于已出售的產(chǎn)品 ---Litigation訴訟 ---Customercomplaints客戶投訴---Recalls召回---Patientsafetyconcerns病人安全問題Whataretheimplicationofno17ValidationSystemModel

驗證系統(tǒng)模式Validation------>ProcessOperation------>Re-validation驗證 &Monitoring 再驗證過程操作和監(jiān)控ValidationManagement 驗證管理Validationdoesnotbeginorendwiththeprotocol,itisacontinuousimprovementprocess驗證并不會隨驗證方案的開始或結(jié)束而開始或結(jié)束,它是持續(xù)改進的一個閉合循環(huán)活動ValidationSystemModel

驗證系統(tǒng)模式18FirstStepinValidation

驗證的第一步EstablishaTeam 建立一個團隊---Oneofthemostimportantthingsyoucandotoassureasuccessfulvalidationistoformamulti-functionalteamtooverseethevalidationactivities---保證驗證成功的最重要事情之一是，組建一個多功能的團隊來監(jiān)督驗證活動FirstStepinValidation

驗證的第一19FirstStepinValidation

驗證的第一步Theteammembers 團隊成員---Chemist,Microbiologist,QualityEngineer,ProjectEngineer,SterilityAssuranceEngineer,ProductionSupervisor,Regulationofficer,IT---化學師,微生物師,質(zhì)量工程師,無菌保證工程師,生產(chǎn)主管,法規(guī)專員,信息技術(shù)人員FirstStepinValidation

驗證的第一20ValidationFollowingSteps

驗證后續(xù)步驟DefineRequirements說明要求DevelopProtocol準備驗證方案RunValidation進行驗證PrepareFinalReport準備總結(jié)報告Approve&FileFinalReport批準并將總結(jié)報告歸檔FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)/質(zhì)量風險分析

High/MidRisk高／中風險ValidationWaiver驗證豁免LowRisk低風險ValidationFollowingSteps

21DefineRequirements

說明要求Defineproductandprocesscharacteristicsthatcouldbeaffectedbywhat’sbeingvalidated.說明會受驗證內(nèi)容影響的產(chǎn)品和過程的特征

Theserequirementsinclude: 這些要求包括：

---Thosedefinedinspecifications質(zhì)量標準說明的內(nèi)容---Appropriatereferencestandards,i.e.GMP,ISO,ANSI,USP,MDD,etc.適當?shù)膮⒖紭藴?，如：GMP,ISO,ANSI,USP,MDD等---Additionalrequirementsnotcoveredinspecificationsand standards質(zhì)量標準和參考標準里未包括的附加要求DefineRequirements

說明要求Define22DefineRequirements

說明要求Designinputs---Tospecifyeachrequirementsofproduct/process,itisincluding: 設(shè)計輸入---說明產(chǎn)品或過程的每一項要求，它包括: ---Reliability 可靠性 ---Characteristics 特征 ---PhysicalRequirements 物理要求 ---FunctionalRequirements 功能要求 ---SafetyRequirements

安全要求 ---Packaging

包裝要求 ---Regulatory

法規(guī)要求DesignInputsDefineRequirements

說明要求Design23DesignInputs 設(shè)計輸入3.1 PackageProductReliabilityDESIGNINPUT 設(shè)計輸入3.1.1Alldesigninputsmustbe99.35%reliablewith95%confidencevalueunlessotherwisestated. 所有的設(shè)計輸入必須在95%的可信度上達到99.35%的可靠性。Ensureallverificationtestingdemonstratesperformancetoahighlevelofreliabilitywithahighdegreeofconfidence保證在高可信度的情況下所有的驗證測試證明結(jié)果具有高水平的可靠性。RATIONALE

基本原理DefineRequirements

說明要求DesignInputs 設(shè)計輸入3.1 Packag24DesignInputs 設(shè)計輸入3.2 PackageProductCharacteristicsDESIGNINPUT 設(shè)計輸入.2PackagingmaterialsmustnotdegradefromexposuretoPVI.包裝材料必須能在聚維酮碘暴露的環(huán)境下不會降解。Thepouch

mustprovideasanitaryenvironmentinwhichthecapiscontaineduntilthepatientisreadytouse

thecap.

包裝袋必須給碘伏帽提供衛(wèi)生的環(huán)境，直至病人使用。Mustmaintainaneatappearanceforthecustomer.使客戶在使用產(chǎn)品時仍保持整潔的外觀。Neededtoprovideeaseofuseforthecustomer.客戶用起來放心，安全。

RATIONALE

基本原理DesignInputs 設(shè)計輸入3.2 Packag25FailureModesandEffectsAnalysis(FMEA):

AnFMEAissystematicanalysisofthepotentialfailuremodes.Itincludestheidentificationofpossiblefailuremodes,determinationofthepotentialcausesandconsequencesandananalysisoftheassociatedrisk.FMEAcanbeperformedonboththeproductandtheprocess.失效模式和影響分析(FMEA)：FMEA是對潛在失敗模式的系統(tǒng)分析。它包括可能的失效模式的鑒定，潛在的原因和推理，以及相關(guān)風險的判定。FMEA可適用于產(chǎn)品和過程。FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析FailureModesandEffectsAnal26RiskAnalysis:

Preventiontoolusedtoidentifypotentialfailuremodes,itscauses,andtheimpactonthesystemandfinaluser.風險分析:識別潛在的失敗模式,以及它們的起因和對系統(tǒng)及使用者的影響的預(yù)防工具.RequirementsDefinitionPriortoBuildFixDuringValidationMayBeMuchMoreRecalls,RegulatoryAction,ComplaintsFMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析在之前說明要求在驗證中解決也許更多的產(chǎn)品召回,法規(guī)措施,和投訴RiskAnalysis:Preventiont27FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析

O---Occurrence,ratingfrom1-5points,rating5standsforhighestprobabilityO---代表發(fā)生的可能性,分1-5個等級,等級5代表可能性最高S---Severity,ratingfrom1-5points,rating5standsformostseriousS---代表嚴重程度,分1-5個等級,等級5代表程度最嚴重D---Detection,ratingfrom1-5points,rating5standsformostdifficulttodetectD---代表被檢測到的可能性,分1-5個等級,等級5代表最難檢測到

RPN---RiskPriorityNumber 風險等級 RPN=[O]*[S]*[D] 風險等級等于以上3個得分的成積RiskPriorityNumber(RPN)風險等級FMEA/QualityRiskAnalysis28FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析RiskPriorityNumber(RPN)風險等級O---Occurrence

Rating: 1=1/100K表示發(fā)生的可能性約十萬分之一

2=1/10K 表示發(fā)生的可能性約萬分之一

3=1/1K 表示發(fā)生的可能性約千分之一

4=1/100 表示發(fā)生的可能性約百分之一

5=1/10 表示發(fā)生的可能性約十分之一FMEA/QualityRiskAnalysis29S---SeverityRating:1=MinorFailure(Unlikelytobenoticedinthenextprocess)輕微失?。ㄎ幢卦谝院竽懿煊X）2=MinorFailure(Downstreamannoyancecomplaints.Causesminorwork-aroundsinthenextprocess,oradditionaltestingbyanotherdepartment輕微失?。ㄏ掠蔚耐对V。引起下一工序的額外工作或其他部門的額外測試）3=Moderatefailure(Downstreamreductioninperformance&throughput.Causesdelays,rework,orcapacityreductionsinthenextprocessstep) 中等失敗 （下游的生產(chǎn)能力和表現(xiàn)下降。引起延遲、返工或下一工序的生產(chǎn)能力的下降）4=MajorFailure(Systeminoperableormajorreductioninperformance.Causeslossofproduct.) 主要失敗 （系統(tǒng)不能工作或表現(xiàn)明顯下降。導(dǎo)致產(chǎn)品損失）5=Safetyand/orregulatoryissue.(Causesanon-conformanceinproductefficacy,purity,and/orpotencythatmaynotbecaptureddownstream.Causestheprocesstooccuroutsideapprovedparameters.) 安全和／或法規(guī)方面的后果 （導(dǎo)致產(chǎn)品的功效，純度，和／或潛在的影響不能在下游發(fā)現(xiàn)。導(dǎo)致過程超出了規(guī)定的參數(shù)范圍）FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析RiskPriorityNumber(RPN)風險等級S---SeverityFMEA/QualityR30FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)

/質(zhì)量風險分析RiskPriorityNumber(RPN)風險等級D---DetectionRating:1=1/M—Completelymistakeproof.Currentcontrolsensurefailureprevention/detectionpriortopassingontothenextstep) 檢測不到的可能性為百萬分之一，完全能防止錯誤。目前的控制手段能保證防止或發(fā)現(xiàn)失敗進入下一步。2=1/10K—Failureobvious.(Pre-runorinprocessqualitycheckslookforpossibilityofthefailuremode) 檢測不到的可能性為萬分之一，失敗是顯而易見的。（試運轉(zhuǎn)或過程檢查能發(fā)現(xiàn)這一失?。?=1/1K—Failurelikelytobedetected.(Qualitycheckdon’tlookspecificallyforthisfailuremode,butmaylikelycatchthem.) 檢測不到的可能性為千分之一，失敗有可能被發(fā)現(xiàn)。（質(zhì)量控制的檢查并不是特定用來發(fā)現(xiàn)這一失敗，但有可能發(fā)現(xiàn)到它）4=1/100—Failurenotobvious.(Qualitychecksarestaticallybased,ornotperformedforeveryrun.) 檢測不到的可能性為百分之一，失敗不明顯。（質(zhì)量檢查是靜態(tài)進行的，或并不是每次運作時都有質(zhì)量檢查）5=1/10—Nodetectionplan,chanceofmissingfailure.(NoQualitychecksinplace) 檢測不到的可能性為十分之一，沒有探測方案，極有可能放過這一失敗。FMEA/QualityRiskAnalysis31FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)/質(zhì)量風險分析

Risklevel: 風險水平:

---LowRisk—RPN<15,Validationcanbewaived 低風險---RPN小于15,驗證豁免---MediumRisk—RPN:15-27,RequirestestandnominalleveloperationperformedbycorrespondingSOP.Worse-casechallengenotrequired 中風險---RPN介于15和27之間,只要根據(jù)已定義步驟的程序和順序進行運作,不需要在最壞情況下進行挑戰(zhàn)性試驗.---HighRisk–Testshouldincludeachallengeoftheitem’soperation/performanceunderworse-casescenarios 高風險---RPN大于27,應(yīng)在最壞情況下進行該條款的運行或性能確認的挑戰(zhàn)性試驗FMEAFMEA/QualityRiskAnalysis32FMEA例子Item(Process,Function,Attribute)考慮因素(過程，功能，屬性)Item’sFunction考慮因素的功能PotentialFailureMode潛在的失敗模式PotentialEffectsNextLevel潛在的下一層影響PotentialCausesofFailure失敗的潛在原因ExistingConditionandRatings目前狀況和風險等級ValidationRiskLevel驗證風險水平Action措施Resp./TargetDate負責人／預(yù)計完成日期CurrentControls目前控制PriorityRating評定的風險等級DOSRPNFMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)/質(zhì)量風險分析新安裝的灌裝機

定量分裝

裝量差異大

影響滅菌的效果及劑量的準確性。

灌裝機工作不穩(wěn)定

每15分鐘檢查一次

4

4

5

2

3

2

2

5

5

34560〉27高風險

進行驗證，找出最優(yōu)化的操作參數(shù)，并確保過程的CPK值大于1.33

FMEA例子Item(Process,Functio33ValidationWaiver

驗證豁免Avalidationwaiverisperformedtojustifyimplementingaprocessorchangewithoutadditionaltesting 驗證豁免是用于證明執(zhí)行一個過程或改變不需要額外的測試Awaiverwillhavefourmainsections: 驗證豁免包含4個主要部分:Background 背景RiskRationale 風險的基本原理JustificationforNotTesting 豁免的原因FullManagementApproval 管理層的一致批準ValidationWaiverValidationWaiver

驗證豁免Avalida34ValidationFollowingSteps

驗證后續(xù)步驟DefineRequirements說明要求DevelopProtocol準備驗證方案RunValidation進行驗證PrepareFinalReport準備總結(jié)報告Approve&FileFinalReport批準并將總結(jié)報告歸檔FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影響分析(FMEA)/質(zhì)量風險分析

High/MidRisk高／中風險ValidationWaiver驗證豁免LowRisk低風險ValidationFollowingSteps

35ProtocolDefinition驗證方案的定義DevelopProtocol準備驗證方案Protocolisavalidationdocumentationwhichspecifiestheprocedures(andtests)tobeconductedandthedatatobecollected.Thepurposeforwhichdataarecollectedmustbeclear,thedatamustreflectfactsandbecollectedcarefullyandaccurately.驗證方案是說明將要進行的程序(和測試)以及將要收集的數(shù)據(jù).對于收集數(shù)據(jù)的目的一定要清楚,所收集的數(shù)據(jù)必須反映事實,而且數(shù)據(jù)的收集必須是仔細和準確.Theprotocolshouldspecifyasufficientnumberofreplicaterunstodemonstratereproducibilityandprovideanaccuratemeasureofvariabilityamongsuccessiveruns.Thetestconditionsfortheserunsshouldencompassactuallimits,whichposethegreatestchanceofprocessorproductfailurecomparedtoidealconditions;suchconditionshavebecomewidelyknownas"worstcase"conditions.驗證方案應(yīng)說明能證明重現(xiàn)性的反復(fù)運作的足夠次數(shù),而且要提供在成功的運作中的差異的準確的量度標準.這些運作的實驗條件應(yīng)包括實際的相對于理想條件的可以造成過程或產(chǎn)品最大程度失效的限度,這些條件成為公認的“最壞情況”的條件.ProtocolDefinition驗證方案的定義D36Protocolmustbeeasilyretrievable建立可檢索性ProtocolTrackingNo.isGP-XX-YY-XXXaccordingtoSOP根據(jù)SOP定義驗證方案的檢索號為GP-XX-YY-XXX(Numberingaccordingtoitem11.0inSOP-QM-55)DevelopProtocol準備驗證方案Protocolmustbeeasilyretrie37Protocolmustbeeasilyretrievable建立可檢索性DevelopProtocol準備驗證方案Numbering:GP(GuangzhouPlant)+XX(classifiedcode)+YY(YearNo.lasttwodigitaloftheyear)+XXX(SerialNo.,threedigital).編碼原則：GP(廣州工廠)+XX(分類號)+YY(年號，年號的后兩位數(shù))+XXX(系列號，三位數(shù))。 XX(ClassifiedCode)include: XX(分類號)包括：

MT------Material MT------物料

MA------ManufacturingProcess MA------生產(chǎn)工藝

NP------NewProduct NP------新產(chǎn)品

TM------TestMethod TM------測試方法

SY------System SY------系統(tǒng)

OT------Other OT------其他Protocolmustbeeasilyretrie38DevelopProtocol

準備驗證方案BackgroundandScope背景和范圍Background 背景

* Brieflyintroducepurpose簡要地介紹驗證的目的 * Whatistobeaccomplished

需要完成的內(nèi)容 * Descriptionofcurrentsituation描述目前狀況 * Summaryofstudiesandvalidationrelatingtochange 相關(guān)的研究和驗證的概述 * Proposedchange 提出的變更DevelopProtocol

準備驗證方案Backgro39DevelopProtocol

準備驗證方案BackgroundandScope背景和范圍Scope 范圍

* Clearlydefineequipmentorprocesstobevalidated,i.e.Description,assettag,orotheruniqueidentification. 明確說明需要驗證的設(shè)備或過程，如描述，資產(chǎn)標識，或其他獨特的分辨特征。 * Whatwillitaffect 該驗證將影響范圍 Aplant 一個工廠Anarea 一個區(qū)域Aparticularproduct 一種特定的產(chǎn)品DevelopProtocol

準備驗證方案Backgro40DevelopProtocol準備驗證方案IQ,OQandPQPhasesIQ,OQ和PQ階段

InstallationQualificationOperationalQualificationPerformanceQualification安裝確認運行確認性能確認ProtocolPhases方案的各個階段DevelopProtocol準備驗證方案IQ,O41WhatisaValidation,aProtocolandaQualification?驗證,驗證方案和確認三者的關(guān)系A(chǔ)protocolisadocument,qualificationisanactivityandvalidationisthecompletepackage.驗證方案是文件,確認是活動,而驗證是它們的完整的結(jié)合.VALIDATION驗證PROTOCOL驗證方案QUALIFICATION確認WhatisaValidation,aProtoc42InstallationQualification---IQ

安裝確認

“Documentedevidencethatallkeyaspectsoftheprocess,processequipmentandancillarysystemsinstallationadheretotheapproveddesigncriteria,andthattherecommendationsofthemanufactureraresuitablyconsidered.”“證明過程,過程設(shè)備和輔助系統(tǒng)安裝的所有重要因素遵循經(jīng)批準的設(shè)計標準,及制造商的建議得到適當考慮的書面證據(jù)?！盜nstallationQualification---I43InstallationQualification安裝確認

IQItems安裝確認考慮因素Verifyequipmentdesignfeatures(i.e..materialsofconstruction,cleanablityetc.)檢查設(shè)備設(shè)計特征（如建筑材料，可清潔性等。）Verifyinstallationcorrectness(wiring,utilities,functionality,etc.)檢查安裝的正確性（書寫，有效性，功能等）Identifycalibration,preventativemaintenanceandadjustments確定校正，預(yù)防性維護和調(diào)整Verifyallsafetyfeatures檢查所有安全功能ReviewSupplierdocumentation,printsetc.檢查供應(yīng)商文件，印刷件等。Reviewsoftwaredocumentation檢查軟件文件Establishsparepartslist建立備件清單Verifyenvironmentalconditions.核實環(huán)境條件InstallationQualification安裝確44OperationalQualification--OQ

運行確認

“Establishmentofprocessparameterswhichwillproduceproductthatmeetsallpredeterminedrequirements.”“制定生產(chǎn)滿足所有既定要求的產(chǎn)品的過程參數(shù)。”O(jiān)perationalQualification--OQ45OperatingParameters操作參數(shù)

General/PreventativeMaintenanceProcedures 常規(guī)/預(yù)防維護的建議CalibrationsRequirements校正要求ConformancetoGMP/RegulatoryGMP/法規(guī)的符合性TrainingRequirements/Documentation培訓要求/文件ProgrammableController/MicrocomputerValidation 可編程控制器/微型計算機的驗證OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素OperatingParameters操作參數(shù)

Oper46OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素Prototype/PilotProduction小批量/試運行生產(chǎn)FunctionalTestingofProduct 產(chǎn)品功能測試ChemicalEvaluation 化學評估MicrobiologicalEvaluation 微生物評估Storage/Distribution 貯存/運輸SOP/SpecificationRevisionandUpdate 標準操作規(guī)程/標準的修改和更新OperationalQualification運行確47OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素OperatingParameters操作參數(shù)

A.Establishkeyprocessparameters(ScreeningExperiment)建立關(guān)鍵過程參數(shù)（篩選實驗） B.Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)優(yōu)化過程參數(shù)（統(tǒng)計上的設(shè)計實驗）C.Evaluateprocessstability(average&standarddeviation)&capability(Cpk) 評估過程的穩(wěn)定性(標準偏差和平均值)和能力(Cpk)OperationalQualification運行確48OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素HeatSealing熱封OUTPUTSINPUTSMan:Operator人員Machine:Sealer機器Materials:物料(Film膜SealPaper熱封帶)Parameter:參數(shù)(Temp.,Time,Pressure)Environment:環(huán)境(RoomTemp.,Humidity)SealStrength熱封強度SealIntegrity熱封完整性Theestablishmentofkeyoperatingparameters建立關(guān)鍵操作參數(shù)OperationalQualification運行確49Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)優(yōu)化過程參數(shù)（統(tǒng)計上的設(shè)計實驗，如正交試驗） ConsiderWorstcaseconditionsduringconfirmationofoperatingparameters 在確認操作參數(shù)時考慮最壞情況的條件 Forheatsealing,usehighest(highesttemp.+highestpressure+lowestspeed)andlowest(lowesttemp.+lowestpressure+highestspeed)settingchallengethesealingresult(Oversealandnoseal) 對于熱封,用最高(最高的溫度+最大的壓力+最低的速度)和最低(最低的溫度+最小的壓力+最高的速度).參數(shù)來挑戰(zhàn)封口的效果(過度熱封和假封)OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素Optimizeprocessparameters(50OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)優(yōu)化過程參數(shù)（統(tǒng)計上的設(shè)計實驗，如正交試驗）

Finalparametersmustbeequaltoorlesserthantheworstcaselimits. 最終確定的參數(shù)必須等于或小于最壞情況的限度.OperationalQualification運行確51Evaluateprocessstability(standarddeviation---sigma&average)&capability(Cpk)

評估過程的穩(wěn)定性(標準偏差和平均值)和能力(Cpk)

---Datatoprovidestabilityandcapability(Cpk)oftheprocess 用數(shù)據(jù)提供過程穩(wěn)定性和能力(Cpk)的資料

---BaxterrequiresaCpk>1.33forkeyprocess. 百特公司要求關(guān)鍵過程的Cpk要大于1.33OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素Evaluateprocessstability(st52OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素LSLUSLAnUnstableProcess不穩(wěn)定的過程Grandstandarddeviationandaveragearebothquitedifferentfromthatofsub-group.總體的標準偏差及平均值與小組的標準偏差及平均值有較大差異.OperationalQualification運行確53OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素AStablebutnotCapableProcess穩(wěn)定但沒有能力的過程USLLSLGrandstandarddeviationandaveragearebothalmostthesameasthatofsub-group.OOLsometimes.總體的標準偏差及平均值與小組的標準偏差及平均值幾乎一致.有時會超標.OperationalQualification運行確54OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素LSLUSLAStable&CapableProcess穩(wěn)定的和有能力的過程Grandstandarddeviationandaveragearebothalmostthesameasthatofsub-group.Farawayfromthelimitallthetime.總體的標準偏差及平均值與小組的標準偏差及平均值幾乎一致.而且總是離限度很遠.OperationalQualification運行確55ThecalculationofCpk: Cpk的計算：Determinespecificationlimit---USL&LSL確定規(guī)范限度Calculateaverage(X)andstandarddeviation(?)計算平均值和標準偏差CalculateCpk 計算Cpk Formulais:計算公式： Cpk=(USL–X)/3?or(X-LSL)/3?(themin.resultisCpk) Cpk=（上限－平均值）／３個標準偏差 或（平均值－下限）／３個標準偏差 取最小的結(jié)果作為Cpk。OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素ThecalculationofCpk: Cpk的計56

Therearemanytoolsforhelpingtoachievestableandcapableprocesses:

有許多工具用于優(yōu)化參數(shù)達到穩(wěn)定和有能力的過程

ControlCharts 控制圖Multi-variantCharts 多變量圖AnalysisofMean 均值分析ComponentSwappingStudies 成分交換研究ScatterDiagrams 離散圖ResponseSurfaceStudies 表面響應(yīng)研究 TaguchiMethods 田口方法VariationTransmissionAnalysis 變異轉(zhuǎn)移分析OperationalQualification運行確認

OQItems運行確認考慮因素 Therearemanytoolsforhelp57PerformanceQualification---PQ

性能確認

“Documentedevidencethattheprocess,underallanticipatedconditions,consistentlyproducesaproductwhichmeetsallpredeterminedrequirements.”“過程在所有預(yù)期條件下，持續(xù)生產(chǎn)符合所有既定要求的產(chǎn)品的書面證據(jù)?！盜nthisphase,thekeyobjectiveistodemonstratetheprocesswillconsistentlyproduceacceptableproductundernormaloperatingconditions.在本階段，關(guān)鍵目標是演示將在正常操作條件下持續(xù)生產(chǎn)合格產(chǎn)品的過程。PerformanceQualification---PQ58PerformanceQualification性能確認

PQItems性能確認考慮因素ProduceproductusingprocessparametersandproceduresestablishedinOQ.使用在運行確認里建立的過程參數(shù)和程序來生產(chǎn)產(chǎn)品Reconfirmacceptabilityoftheproducts,(assureprocesscapability)重新確認產(chǎn)品的可接受性（保證過程能力）DemonstrateProcessRepeatability(assureprocessstability,suchas3trials)演示過程的重復(fù)性（保證過程的穩(wěn)定性，如三次試驗）Productreleaserequirements(generallytobereleasedonlyafterfinalreportapproval,unlesstheproductqualitycanbequalifiedundercertainspecificprocedure,e.g.100%inspection) 產(chǎn)品放行的要求(通常只有在總結(jié)報告批準后才放行,除非產(chǎn)品的質(zhì)量在某些特定的程序下得到保證,如有效的100%檢查)PerformanceQualification性能確59ProtocolPhases方案的各個階段ForallthreephasesIQ,OQandPQbasedontheproduct/processrequirements:對于基于產(chǎn)品/過程要求的安裝確認，運行確認和性能確認：

---Determinewhattoverify/measure確定檢驗/測量內(nèi)容 ---Determinehowtoverify/measure確定檢驗/測量方式 ---Determinehowmanytoverify/measure,i.e.Statisticalsignificance確定檢驗/測量數(shù)量，如統(tǒng)計顯著性 ---DetermineAcceptance/RejectionCriteria 確定接受/拒絕標準---Determinerequireddocumentation確定要求的文件ProtocolPhases方案的各個階段For60DetermineWhattoverify/measure

確定檢驗/測量內(nèi)容Foracartonusingalternativetexture,strengthmustbemeasured.對于選用替代紙質(zhì)的紙箱，必須測量其抗壓強度．Formodifiedsolutionbag,leaktestmustbeconducted. 對于改良的溶液袋，必須進行泄漏測試．ForSub-Assydesignchange,draintimemustbeevaluatedtobemeetrequirementornot. 對于附件設(shè)計的變更，必須評估排液時間是否還是符合要求．DetermineWhattoverify/mea61DetermineHowtoVerify/Measure

確定檢驗/測量方式UtilizestandardtestmethodssuchasASTM,ANSI,ISO,USP,etc.Wheneverpossible盡可能利用標準測試法，如ASTM，ANSI，ISO，USP等Testmethodsshouldreplicateactualuseconditions測試方法必須再現(xiàn)實際使用條件Assuretestequipmentiscalibrated保證測試設(shè)備經(jīng)校正Assuretestmethodisvalidated保證測試方法經(jīng)驗證DetermineHowtoVerify/Meas62UtilizeStatisticallyValidTechniques利用有效的統(tǒng)計技術(shù)

---SamplingPlanforvalidation 驗證取樣計劃 UtilizeWinSSDsoftware1.5versiontodeterminethesamplesizeduringOQ/PQbasedontheclassificationofdefectandconfidence(95%forOQand90%forPQ).在運行和性能確認階段基于缺陷的分類和所要求的可信度(對于OQ選用95%,對于PQ選用90%),應(yīng)用WinSSD軟件來確定樣品量.DetermineHowManytoVerify/Measure

確定檢驗/測量數(shù)量UtilizeStatisticallyValidTe63DetermineConfidence確定可信度輸入缺陷百分率(假設(shè)等于0.65%)(它必須小于缺陷分類所述的AQL值)DetermineConfidence64Samplesize樣品量可接受缺陷數(shù)Samplesize樣品量可接受缺陷數(shù)65Asamplesizeof459with0observeddefectivesallowsonetostatewith95%confidencethatthepercentdefectiveisnomorethan0.65%.在459個樣品中沒有缺陷被發(fā)現(xiàn)表明該驗證確認的過程所產(chǎn)生的缺陷率低于0.65%的可信度為95%.Asamplesizeof459with0ob66DefineAcceptance/RejectionCriteria

說明接受/拒絕標準Addressallproductandprocessrequirements陳述所有產(chǎn)品和過程要求Establishspecificcriteriaforeachrequirement,upperandlowerlimits為每個要求建立特別標準，高限度和低限度---Basedonproductspecifications以產(chǎn)品質(zhì)量標準為基礎(chǔ)---Basedonestablishedstandards以已建立標準為基礎(chǔ) ---Assurelimitswillresultinarobustprocess.i.e.Cpk確保限度在滿足要求的前提下能使過程順利進行，如CpkDefineAcceptance/RejectionCr67DefineAcceptance/RejectionCriteria

說明接受/拒絕標準AcceptanceCriteria接受標準WhattoMeasure測量內(nèi)容HowtoMeasure測量方法HowMany數(shù)量AcceptanceCriteria接受標準DrainTime Timern=50X+3SDwithin10mins排液時間計時器 平均值加3個標準偏差在 10分鐘內(nèi)(Variable)VisualDefectsVisualn=298Noneallowed(AQL=1.0%)可見缺陷目測不允許有LeakTest SqueezeTestern=4607Noleakallowed(AQL=0.065%)泄漏測試擠壓機 不允許有泄漏(Attribute)DefineAcceptance/Rejection68SummarizeoftheValidationProcess

驗證過程小結(jié)Steps(beforerunning)步驟（運行前）1.FormaMultifunctionalTeam組織一個多功能團隊2.DefineRequirements,forProductandProcess說明產(chǎn)品和過程的要求3. RiskAssessment風險分析4.PrepareValidationProcess準備驗證過程 ------IQ,OQandPQ安裝、操作和性能確認5.DefineWhat,How,HowManytodo,AcceptanceCriteriaandrequireddocumentationforeachPhase說明每個階段應(yīng)有的檢測內(nèi)容、方式和數(shù)量，接受標準及要求的文件SummarizeoftheValidationPr69RunValidation進行驗證Thepeopleexecutingthevalidationshouldbetrainedon:執(zhí)行驗證的人員應(yīng)接受以下的培訓:GMP GMPGDP(GoodDocumentationPractices) 良好的文件規(guī)范Protocol 驗證方案EquipmentSafety 設(shè)備安全Operation 操作Measurement 測量RunValidation進行驗證Thepeople70RunValidation進行驗證Besureto確保以下內(nèi)容Reviewthevalidationwiththosewhowillperformthetesting 與進行測試的人員審閱驗證2 Retainalldefectsforrootcauseanalysis 保留所有缺陷樣本以便作根本原因分析3. D