2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-關(guān)注糖尿病用藥安全

關(guān)注糖尿病用藥(yònɡyào)安全——解析降糖藥不良反應(yīng)

宋慧玲

山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

第一頁(yè)，共四十三頁(yè)。警示(jǐnɡshì)！

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年平均(píngjūn)因用藥失誤而致死的人數(shù)多達(dá)19萬(wàn)據(jù)國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道、藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率如下：1、住院病人：10~20%2、住院病人因ADR死亡率0.24~2.9%3、因ADR而住院的病人0.3~5.0%第二頁(yè)，共四十三頁(yè)。我國(guó)處于(chǔyú)藥品安全問(wèn)題高發(fā)期*中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥監(jiān)局網(wǎng)

2006年國(guó)家藥監(jiān)局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告近37萬(wàn)份，全國(guó)每百萬(wàn)人口平均藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告284份2009年4月22日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布2009年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)(jiāncè)年度報(bào)告。報(bào)告顯示，2009年全國(guó)共收到藥品不良反應(yīng)事件報(bào)告表638996份。

第三頁(yè)，共四十三頁(yè)。我國(guó)處于藥品安全(ānquán)問(wèn)題高發(fā)期其中來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)540,717份，占84.6%；來(lái)自藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)78,665份，占12.3%；來(lái)自個(gè)人19,614份，占3.1%。化學(xué)藥品的病例報(bào)告(bàogào)數(shù)占總報(bào)告(bàogào)數(shù)的86.7%，共涉及3100余個(gè)品種，其中生物制品的病例報(bào)告占化學(xué)藥品報(bào)告的1.1%；中藥的病例報(bào)告占總報(bào)告數(shù)的13.3%，涉及2600余個(gè)品種，其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%?；瘜W(xué)藥品報(bào)告是構(gòu)成主體，第四頁(yè)，共四十三頁(yè)。我國(guó)處于(chǔyú)藥品安全問(wèn)題高發(fā)期

我國(guó)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中最常見(jiàn)的藥物是抗感染藥，2009年此類(lèi)藥物的報(bào)告數(shù)量仍然占首位，達(dá)到了化學(xué)藥品的55.2%；其次是心血管系統(tǒng)用藥，占化學(xué)藥品的7.6%事件發(fā)生(fāshēng)最多的劑型為注射劑

2009年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的劑型分布以注射劑為主，占59%，口服制劑占37%，其他制劑占4%。化學(xué)藥、中成藥的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占有比例分別為61%和52%，第五頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品(yàopǐn)的不良反應(yīng)（ADR）WHO對(duì)藥物不良反應(yīng)做了如下定義：在疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理機(jī)能(jīnéng)時(shí)應(yīng)用合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，稱(chēng)為藥物的不良反應(yīng)（排除用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)）第六頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品(yàopǐn)的不良反應(yīng)（ADR）分類(lèi)：

1、副反應(yīng)：藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。即使劑量并不過(guò)大，仍屬治療劑量，也可引起某些與治療目的無(wú)關(guān)的作用。如阿托品治療胃腸絞痛，可以緩解疼痛，可是同時(shí)又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起39％的病人出現(xiàn)震顫、肌肉抽搐等反應(yīng)。這就叫做(jiàozuò)“副作用”。

2、毒性反應(yīng)：指藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。一般是由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。劑量過(guò)大引起的毒性反應(yīng)稱(chēng)急性中毒，長(zhǎng)期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱(chēng)慢性中毒.如：如保太松有時(shí)可引起肝炎、血尿；鏈霉素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)的損害引起耳聾。這就叫做“毒性反應(yīng)”。第七頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品(yàopǐn)的不良反應(yīng)（ADR）3、后遺效應(yīng)：停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)稱(chēng)為后遺效應(yīng)，如催眠藥于次晨出現(xiàn)的乏力、困倦現(xiàn)象。

4、特異質(zhì)反應(yīng)/特異反應(yīng)性:是指藥物引起的一類(lèi)遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體

，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某些藥品特有的異常敏感性。該反應(yīng)與遺傳有關(guān)，與藥理作用無(wú)關(guān)，大多(dàduō)是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥品在體內(nèi)代謝受阻而致。如乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。乙酰膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松馳作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。

第八頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品(yàopǐn)的不良反應(yīng)（ADR）5、變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏反應(yīng):藥物的過(guò)敏反應(yīng)是指機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)，它與藥物的劑量無(wú)關(guān)，見(jiàn)于有特異體質(zhì)的患者。如青霉素僅用幾十單位，在少數(shù)病人卻可以引起皮疹、發(fā)熱、甚至發(fā)生休克，這就是抗原抗體結(jié)合的變態(tài)反應(yīng)6、停藥反應(yīng)/撤停反應(yīng):指突然停藥后原有疾病加劇。見(jiàn)于長(zhǎng)期使用某種藥品，機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生了適應(yīng)性，一旦停藥或減量過(guò)快使機(jī)體調(diào)節(jié)(tiáojié)功能失調(diào)，而導(dǎo)致的功能紊亂，病情或癥狀反復(fù)，病情加重等現(xiàn)象，稱(chēng)為撤藥反應(yīng)。如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的病人…….。第九頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品(yàopǐn)的不良反應(yīng)（ADR）7、特殊毒性:致畸、致癌和致突變作用,是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。如：長(zhǎng)期服用解熱鎮(zhèn)痛藥并引起腎肝損害的患者中，腎盂癌或膀胱癌的發(fā)病率約為95‰，這種情況在老年人身上尤其容易發(fā)生。

廣泛用于婦科病、前列腺肥大或前列腺癌等病癥治療的乙烯雌酚，可誘發(fā)卵巢癌，男性患者如每日服用0．5毫克以上，連服數(shù)年可誘發(fā)腎上腺瘤。

鎮(zhèn)靜安眠藥物中的魯米耶，男性激素中的甲基睪丸酮、蛋白質(zhì)同化激素中的苯丙酸諾龍和康復(fù)龍與被黃曲霉素污染的食物或酒類(lèi)并用(bìnɡyònɡ)可以誘發(fā)肝癌。

保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。

第十頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥品安全(ānquán)問(wèn)題是患者死亡的重要原因不良(bùliáng)反應(yīng)WHO數(shù)據(jù)顯示：全世界1/3患者的死亡不是由于疾病(jíbìng)本身，而是不合理用藥所致住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超過(guò)1萬(wàn)例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬(wàn)3每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬(wàn)3美國(guó)中國(guó)1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.ADR：不良反應(yīng)第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。反應(yīng)停導(dǎo)致(dǎozhì)的海豹兒第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。糖尿病患者(huànzhě)關(guān)注藥品安全終身(zhōngshēn)服藥老年人居多數(shù)并發(fā)癥服用(fúyònɡ)多種藥物關(guān)注患者藥品安全性第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。降糖藥中的嚴(yán)重(yánzhòng)不良反應(yīng)事件心血管死亡(sǐwáng)風(fēng)險(xiǎn)增加甲磺丁脲1,2嚴(yán)重(yánzhòng)乳酸酸中毒苯乙雙胍3肝衰竭曲格列酮4心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志2002;18(1):76-77.2.MeinertCL.Diabetes19(Suppl.2):785–830,1970.3.ULFBERGMAN,etal.BritishMedicalJournal,1978,2,464-466.4.A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.5.NissenSE,etal.JAMA.2005Nov23;294(20):2581-6.第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。重視(zhòngshì)降糖藥安全性迫在眉睫2004年美國(guó)(měiɡuó)毒物控制中心協(xié)會(huì)（AAPCC）毒副作用數(shù)據(jù)第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。解析(jiěxī)降糖藥ADR雙胍類(lèi)－苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍促胰島素分泌(fēnmì)劑:磺脲類(lèi)、非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)）－優(yōu)降糖、達(dá)美康等，瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）---胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮胰島素a-糖苷酶抑制劑－拜糖平（阿卡波糖）第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。作用機(jī)制改善周?chē)M織胰島素受體與胰島素的結(jié)合，改善胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生(chǎnshēng)和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的氧化和代謝適應(yīng)癥：2型糖尿病、可聯(lián)合磺脲類(lèi)及胰島素治療糖尿病雙胍類(lèi)－第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。乳酸性酸中毒是雙胍類(lèi)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸酸中毒，國(guó)外已退市二甲(èrjiǎ)雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬(wàn)人年，死亡率是50％。胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用嚴(yán)重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用雙胍類(lèi)的不良反應(yīng)第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒3血清肌酐水平1男性(nánxìng)≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2腎功能不全患者禁用(jìnyònɡ)二甲雙胍禁用(jìnyònɡ)二甲雙胍第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。肝功能不全乳酸主要在肝臟進(jìn)行有氧代謝乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用(jìnyònɡ)二甲雙胍禁用(jìnyònɡ)二甲雙胍第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)。雙胍類(lèi)藥物引起(yǐnqǐ)乳酸酸中毒增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖抑制肌細(xì)胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無(wú)氧酵解阻止肝細(xì)胞胞漿中丙酮進(jìn)入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導(dǎo)致乳酸增加伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者(huànzhě)更易發(fā)生第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。雙胍其他(qítā)注意事項(xiàng)不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上(yǐshàng)老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，二者合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素增敏劑－噻唑(sāizuò)烷二酮類(lèi)（TZD作用機(jī)制(jīzhì)：增加對(duì)胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放常用藥物：1、曲格列酮2、羅格列酮（文迪亞）3、吡格列酮：艾可拓、頓靈第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。曲格列酮因肝衰竭(shuāijié)而退出市場(chǎng)（2000）死亡(sǐwáng)肝移植重度肝炎死亡(sǐwáng)美國(guó)日本第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。2007年羅格列酮事件(shìjiàn)

2007年6月5日，英國(guó)最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對(duì)外公布“羅格列酮對(duì)糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結(jié)果，提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM上

以后繼續(xù)進(jìn)行中期臨床試驗(yàn)結(jié)論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面(fāngmiàn)羅格列酮組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現(xiàn)顯著高的充血性心衰，與藥物已知的導(dǎo)致液體儲(chǔ)留有關(guān)。第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留(zhūliú)機(jī)制(jīzhì)不明血管(xuèguǎn)擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。水鈉潴留(zhūliú)干細(xì)胞脂肪(zhīfáng)細(xì)胞脂肪組織增加(zēngjiā)體重增加TZD＋TZD的不良反應(yīng)——體重增加第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。TZD不良反應(yīng)肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)是水鈉潴留增加(zēngjiā)心血管風(fēng)險(xiǎn)心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴(yán)重心臟疾病患者慎用第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素促分泌(fēnmì)劑磺脲類(lèi):優(yōu)降糖（消渴(xiāokě)丸）、達(dá)美康、糖適平、美吡達(dá)、格列美脲等格列奈類(lèi):瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈（D-苯丙氨酸衍生物）第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。電壓依賴(lài)的Ca2+

通道(tōngdào)開(kāi)放促泌劑誘導(dǎo)(yòudǎo)的胰島素分泌促泌劑直接(zhíjiē)阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過(guò)刺激細(xì)胞起作用；只要是促泌劑，就會(huì)引起低血糖。第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)。促泌劑↑胰島β細(xì)胞(xìbāo)分泌(fēnmì)胰島素↑↑促進(jìn)(cùjìn)腎臟或肝臟功能不全年紀(jì)較大低血糖促泌劑不良反應(yīng)：低血糖營(yíng)養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全垂體機(jī)能減退患者不按時(shí)用餐血糖下降慎用促泌劑第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。促泌劑↑胰島β細(xì)胞(xìbāo)分泌(fēnmì)胰島素↑↑促進(jìn)(cùjìn)糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反應(yīng)：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類(lèi)藥物使患者平均體重增加約1.7kgADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%

第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。-糖苷酶抑制劑—阿卡波糖僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量與其他(qítā)藥物的相互作用較少副作用—胃腸道腹脹、腹瀉等手術(shù)后及孕婦禁用第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。降糖增加肌肉的葡萄糖攝取(shèqǔ)和代謝增加脂肪(zhīfáng)的合成和葡萄糖的代謝胰島素增加肝糖原(tánɡyuán)的生成胰島素的作用機(jī)制胰島素胰島素第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。血糖(xuètáng)穩(wěn)態(tài)失衡胰島素的不良反應(yīng)：低血糖胰島素劑量過(guò)大混合胰島素比例不當(dāng)注射胰島素后飲食減少未按時(shí)進(jìn)餐或活動(dòng)量增加脆性糖尿病肝腎功能不全飲酒第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素能否增加腫瘤(zhǒngliú)的風(fēng)險(xiǎn)2009年6月26日歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）的官方期刊《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）刊登了4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，其中3項(xiàng)研究的結(jié)果提示胰島素類(lèi)似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者(huànzhě)的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和公眾對(duì)于甘精胰島素安全性的關(guān)注。歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）等權(quán)威組織相繼發(fā)表聲明，認(rèn)為這些研究方法存在缺陷，結(jié)果不一致，因此不具結(jié)論性中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在同年7月份也發(fā)表聲明…………。第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素能否(nénɡfǒu)增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)

胰島素自二十年代開(kāi)始用于糖尿病的治療迄今已經(jīng)八十多年的歷史，研發(fā)經(jīng)歷了兩次飛躍，一次從動(dòng)物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類(lèi)似物的飛躍。胰島素的安全性是研發(fā)過(guò)程中要考慮的一個(gè)非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須低于或等于人胰島素。

目前有關(guān)胰島素促有絲分裂作用的研究?jī)H限于體外細(xì)胞系的研究，而體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)果(jiēguǒ)不能代表在體內(nèi)具有相似的作用機(jī)制，臨床中這種安全性和相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究。第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素：其它(qítā)不良反應(yīng)水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖(féipàng)病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過(guò)敏胰島素耐藥第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。胰島素列藥物不良事件(shìjiàn)和用藥錯(cuò)誤首位引起不良事件排名前10位藥物

1.胰島素(8%)

2.抗凝藥(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(āsīpǐlín)(2.5%)

5.甲氧芐氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.對(duì)乙酰氨基酚(1.8%)

9.頭孢氨芐(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用藥錯(cuò)誤