藥物性肝損傷及天晴甘美的臨床應(yīng)用課件

腫瘤化療相關(guān)肝損傷

及天晴甘美的臨床應(yīng)用腫瘤化療相關(guān)肝損傷

及天晴甘美的臨床應(yīng)用背景背景惡性腫瘤的主要治療方法手術(shù)放療分子靶向治療惡性腫瘤化療其它惡性腫瘤的主要治療方法手術(shù)放療分子靶向惡性腫瘤化療其它肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個(gè)環(huán)節(jié)手術(shù)放療其它肝功能不全藥物肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個(gè)環(huán)節(jié)手術(shù)放療其它肝功能不

腫瘤化療常見的不良反應(yīng)化療的不良反應(yīng)指甲變形肝腎損傷黏膜炎胃腸道反應(yīng)骨髓抑制皮疹色素沉著脫發(fā)聽力衰退心肺毒性神經(jīng)毒性出血性膀胱炎其他腫瘤化療常見的不良反應(yīng)化療的指甲變藥物性肝病發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測(cè)的共識(shí)意見（06年）》藥物性肝病發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組《急性藥物WHO:較上世紀(jì)90年代，DILI呈上升趨勢(shì)醋氨酚,抗HIV,曲格列酮,抗驚厥藥(如丙戊酸鹽),鎮(zhèn)痛藥,抗生素,抗腫瘤藥物DigLiverDis2006;38:33-38WHO:較上世紀(jì)90年代，DILI呈上升趨勢(shì)DigLive腫瘤治療肝損傷影響腫瘤治療及預(yù)后腫瘤治療肝損傷影響腫瘤治療及預(yù)后主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥

藥物性肝?。╠ruginducedliverdisease,DILD

）簡稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。藥物性肝病藥物性肝病（druginducedliver藥物性肝病

藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）定義：是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)，肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在藥物應(yīng)用后5-90d內(nèi)發(fā)生的一種常見肝臟疾病。

臨床表現(xiàn)概述：有暫時(shí)性肝酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝功能衰竭。藥物性肝病藥物性肝損傷（drug-inducedliv發(fā)病原因藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起,也可由用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性,在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期；后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)。血液科常用的抗腫瘤藥和抗生素是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因，治療過程中需密切關(guān)注藥物性肝損傷。發(fā)病原因藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起,也可由用藥者的特12

藥物性肝損傷藥物性肝損害——藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝損害（drug-inducedliverinjury，DILI）許多藥物可以引起藥物性肝損害，回顧性分析顯示，美國藥物性肝損傷占急性肝損傷的50%，是導(dǎo)致肝衰竭死亡的主要原因藥物性肝損傷藥物性肝損害——藥藥物引起肝損傷的可能機(jī)制

—藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用

—機(jī)體對(duì)藥物的過敏反應(yīng)（免疫特異質(zhì)肝損害）或代謝異常（代謝特異質(zhì)肝損害）藥物性肝損傷的病理

—肝細(xì)胞變性、壞死

—肝內(nèi)膽汁淤積

—纖維化

—肝血管病變藥物性肝損傷藥物引起肝損傷的可能機(jī)制藥物性肝損傷藥物性肝損傷是多種病理因素綜合作用導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和凋亡PhysiolRev?VOL90?JULY2010肝病發(fā)病機(jī)制及發(fā)展炎性細(xì)胞浸潤及炎性因子在肝病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用藥物性肝損傷是多種病理因素PhysiolRev?VOL肝脂肪變性肝脂肪變性肝竇阻塞綜合征肝竇阻塞綜合征1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素371(21.99%)解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)其它68(4.03%)1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用基礎(chǔ)肝病

年齡

性別基因多態(tài)性肝臟代謝功能化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加CYP4503A4與多種化療代謝相關(guān)多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加協(xié)同、抑制藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4環(huán)鱗酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足葉乙甙1A2，2E1，3A4，3A5異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓?fù)涮婵?A4替尼泊苷3A4長春堿3A4長春新堿3A4長春瑞賓3A4

化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4

藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原發(fā)性肝病對(duì)化療藥物的影響

藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(1)原發(fā)性肝病對(duì)化療藥物的影響藥物代謝相關(guān)因素之----藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2)病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)氨酶增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對(duì)值達(dá)到109拷貝/ml活動(dòng)性HBV感染者化療后慢性活動(dòng)性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2)病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物順鉑阿霉素紫杉醇多西紫杉醇長春新堿長春瑞濱伊立替康足葉乙甙阿糖胞苷克拉紅霉素異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑

…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對(duì)CYP4503A4酶活性影響的臨床意義肝臟藥物感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%5-氟尿嘧啶年齡是5-Fu毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素柔紅霉素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：隨鼠齡增加肝臟清除率和心臟毒性增加藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人藥物代謝相關(guān)因素之----性別蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝對(duì)阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用藥毒性增加藥物代謝相關(guān)因素之----性別蒽環(huán)類藥物藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加盡管發(fā)生率相對(duì)低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害美國，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況

化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥

化療藥物相關(guān)肝損傷

通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對(duì)肝臟的直接毒性和過敏反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異?；熕幬锵嚓P(guān)肝損傷通常是由于抗癌藥物的原

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）

烷化劑CTX亞硝脲類DTIC替莫唑胺

抗代謝類MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）烷化劑抗代

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）蒽環(huán)類ADMEPITHPDRN紫杉類PTXDTX長春堿類VCRVLBNVBVDS與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）蒽環(huán)類紫杉類長春堿類

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

鉑類PDDL-OHPCBP奈達(dá)鉑

其他ASP干擾素與肝損傷相關(guān)的化療藥物（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑肝損傷相關(guān)的化療藥物高度可能ASPMTX(長期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽環(huán)類IFN（高劑量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大劑量）偶致不可逆BUS(高劑量)DTICBCNU(高劑量)MTXAra-cMMC其他（個(gè)例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低劑量）肝損傷相關(guān)的化療藥物高度可能ASPMTCTX—肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)劑量肝毒性少見，個(gè)別病例報(bào)道有顯著的肝壞死CTX肝損傷的可能機(jī)制：是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害聯(lián)合用藥

CTX之前應(yīng)用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加大劑量聯(lián)合治療方案中(預(yù)處理)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)發(fā)生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176CTX—肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)劑量KingJH，Theoncolo

MTX---急性肝毒性可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率14%隨著化療的周期越多，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度越高，但停藥1月多能恢復(fù)大劑量化療：轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)40倍可伴高膽紅素血癥偶表現(xiàn)為急性肝炎，提示急性壞死性肝損傷

MTX---急性肝毒性可逆性轉(zhuǎn)氨酶升

MTX--慢性肝毒性長期大劑量應(yīng)用MTX肝纖維化肝硬化

MTX--慢性肝毒性長期大劑量應(yīng)用

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表現(xiàn)：從門脈周圍象雞爪樣伸向肝實(shí)質(zhì)與單次用藥劑量的關(guān)系：每周用藥1次，劑量超過20mg，肝硬化發(fā)生率明顯增加與用藥累積劑量的關(guān)系（20mg,weekly)

累積劑量1.5g3-4.5g5.6g纖維化發(fā)生率0%2.6%8.2%MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病

導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)致其毒性增加氨基甙類抗生素環(huán)孢素青霉素，頭孢類，磺胺水楊酸類乙醇導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)脫氧氟尿苷(FUDR)肝動(dòng)脈灌注后可引起肝臟損害,發(fā)生率約為40%左右表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高卡培他濱高膽紅素血癥，肝酶異常

其他抗代謝藥物脫氧氟尿苷(FUDR)其他抗伊立替康25％－50％的患者可出現(xiàn)脂肪變性或脂肪肝如在肝切除之前使用，會(huì)增加脂肪肝的發(fā)病率奧沙利鉑60％－80％的患者可出現(xiàn)血管變化；肝竇阻塞或擴(kuò)張綜合癥

常見引起肝損傷的化療藥物伊立替康常見引起肝損傷的化療藥物結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究Chemo-blueLiver

(化療藥物奧沙利鉑引起的大體上可見的藍(lán)色肝臟)Chemo-blueLiverCourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奧沙利鉑相關(guān)的肝竇阻塞綜合癥導(dǎo)致圍手術(shù)期出血增加CourtesyofProfessorGillesM伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了術(shù)后的肝衰竭及90天內(nèi)的死亡率伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝VautheyJ-N,分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗

利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）單藥應(yīng)用可有輕微的肝酶上升分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗利妥昔單抗（Rit

利妥昔單抗對(duì)HBV的影響用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活??！

2001,Dervite等報(bào)道了1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，這是首次揭示HBV再激活與rituximab的關(guān)系陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道2004.10美國FDA報(bào)告rituximab與爆發(fā)性肝炎的關(guān)系，向全球發(fā)出用藥警告。2009，NCCNNHL指南重要更新利妥昔單抗對(duì)HBV的影響用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活！利妥昔單抗和病毒再激活利妥昔單抗和病毒再激活

分子靶向藥物的肝毒性

小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼厄洛替尼伊馬替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制劑（部分抗真菌藥、抗病毒藥物）可使此類藥物血藥濃度升高，增加肝毒性分子靶向藥物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑

分子靶向藥物的肝毒性——Imatinib大多為輕度異常ALT/AST升高發(fā)生率1-5%嚴(yán)重肝毒性（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）3-4度轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率1-5.1%3-4度膽紅素升高發(fā)生率0.4-3.5%已經(jīng)有數(shù)例因嚴(yán)重肝損傷死亡的病例報(bào)告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346分子靶向藥物的肝毒性——Imatinib大多為輕度異常R

Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn)OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn)Ohyashiki化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1)

一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)的暫時(shí)升高重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸等表現(xiàn)，還可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸或同時(shí)伴有肝內(nèi)梗阻性黃疸嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細(xì)胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1)一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)

化療藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細(xì)胞壞死高劑量化療時(shí)可能出現(xiàn)此并發(fā)癥典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質(zhì)的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病JohnsHopkins腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位

化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2)VOD(肝靜脈阻塞綜合征

化療相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高肝炎標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因再次化療時(shí)重復(fù)出現(xiàn)肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變

需與肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別

化療相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷

化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前

化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能注意合并用藥對(duì)肝臟的影響合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)拉米夫定治療對(duì)有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療

化療后隨訪監(jiān)測(cè)化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后化療期間

化療相關(guān)肝損傷后的化療處理出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性時(shí)暫?；煟钡蕉拘曰謴?fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的75%如第二次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則暫停用藥，直到毒性恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的50%如第三次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則考慮停用此化療藥

化療相關(guān)肝損傷后的化療處理出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性時(shí)

腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（1）抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝代謝,肝臟毒性較為常見臨床表現(xiàn)多樣,輕者肝功能異常，重者中毒性肝炎或爆發(fā)性肝衰竭抗腫瘤藥引起的肝損害的預(yù)后差別較大,肝臟毒性大多可逆,有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者,化療可能使肝病加重,同時(shí)也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（1）抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝代謝,肝

腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（2）化療可以激活乙肝病毒復(fù)制,因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物,以降低病毒的激活對(duì)于嚴(yán)重肝病的患者,有些化療藥物要慎用或減量應(yīng)用出現(xiàn)肝損害時(shí)化療藥需要考慮停藥、減量或換藥

腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（2）主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432

天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥天晴甘美的作用機(jī)制天晴甘美的作用機(jī)制甘草酸可以抑制TNF-a誘導(dǎo)

的炎癥反應(yīng)TNF-aExpBiolMed(Maywood).2007Feb;232(2):235-45甘草酸可以抑制TNF-a誘導(dǎo)

的炎癥反應(yīng)TNF-aExpB甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表達(dá)PLA2甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表達(dá)PLA2甘草酸顯著減少肝臟炎癥介質(zhì)的合成Ref：18H差向異構(gòu)體對(duì)慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。茹仁萍等。藥物研究，2001，10（9）：29LTB4LTC4甘草酸顯著減少肝臟炎癥介質(zhì)的合成Ref：18H差向異構(gòu)體對(duì)甘草酸制劑是學(xué)術(shù)界高度認(rèn)可的保肝藥物《非酒精性脂肪性肝病診療指南》甘草酸制劑是學(xué)術(shù)界高度認(rèn)可的保肝藥物《非酒精性脂肪性肝病診療通用名：異甘草酸鎂注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu)體（體甘草酸）鎂鹽，兩種保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢復(fù)肝功能更有效地防治各類肝損傷安全性更高甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：異甘草酸鎂注射液甘草酸家族最新一代——天晴甘美異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）Ⅱ期臨床研究總結(jié)

研究負(fù)責(zé)單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

研究參加單位：北京胸科醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院中國人民解放軍第八五醫(yī)院上海市第六人民醫(yī)院上海市肺科醫(yī)院

南京市胸科醫(yī)院浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）Ⅱ期臨床研究總結(jié)

研研究方案研究目的通過與陽性藥硫普羅寧注射液對(duì)照，初步探索異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷的安全、有效劑量和療程。研究設(shè)計(jì)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)。病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18~70歲，性別不限；（2）DDW診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP四項(xiàng)指標(biāo)中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上≥2ULN，但TBiL≤3ULN；（4）肝功能評(píng)分異常持續(xù)時(shí)間不超過3個(gè)月；（5）病人能理解并簽署了知情同意書；研究方案研究目的天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、AST速度明顯優(yōu)于硫普羅寧（治療一周后和基線的差值）（P<0.05）U/L天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色甘美在降低藥物性肝損害患者天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色mol/L甘美在降低藥物性肝損害患者TBIL速度明顯優(yōu)于硫普羅寧（治療一周后和基線的差值）（P<0.05）天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色mol/L甘美在降低藥物ALT、AST下降中位數(shù)甘美組顯著高于硫普羅寧組（治療四周）（P<0.05）天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色U/LALT、AST下降中位數(shù)甘美組顯著高于硫普羅寧組天晴甘美治療

天晴甘美治療藥物性肝炎總有效100%治療四周后（P<0.05）天晴甘美治療藥物性肝炎總有效100%治療四周后（P<0二期臨床小結(jié)甘美較對(duì)照組硫普羅寧更迅速的降低患者的肝功能主要指標(biāo)：ALT、AST和TBIL治療四周時(shí)，甘美下降肝功能的幅度更優(yōu)于硫普羅寧甘美治療四周時(shí)總有效率達(dá)100%二期臨床小結(jié)甘美較對(duì)照組硫普羅寧更迅速的降低患者的肝功能主要甘美5天肝功能復(fù)常率高于GSH中國校醫(yī)2009年6月第23卷第3期N=50P<0.05甘美5天肝功能復(fù)常率高于GSH中國校醫(yī)2009年6月第甘美各項(xiàng)指標(biāo)療效均優(yōu)于GSH治療兩周下降幅度的比例（P<0.05）中國社區(qū)醫(yī)師2010年第13期，45-46

N=74甘美各項(xiàng)指標(biāo)療效均優(yōu)于GSH治療兩周下降幅度的比例（P<0.總結(jié)天晴甘美（α體甘草酸）肝臟靶向性強(qiáng)腎臟分布低，抗炎作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)更低臨床實(shí)驗(yàn)證明，天晴甘美治療藥物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均優(yōu)于硫普羅寧/還原性谷胱甘肽針對(duì)于臨床出現(xiàn)的肝損傷，可用天晴甘美注射液作為首選治療藥物總結(jié)天晴甘美（α體甘草酸）肝臟靶向性強(qiáng)腎臟分布低，抗炎謝謝！謝謝！腫瘤化療相關(guān)肝損傷

及天晴甘美的臨床應(yīng)用腫瘤化療相關(guān)肝損傷

及天晴甘美的臨床應(yīng)用背景背景惡性腫瘤的主要治療方法手術(shù)放療分子靶向治療惡性腫瘤化療其它惡性腫瘤的主要治療方法手術(shù)放療分子靶向惡性腫瘤化療其它肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個(gè)環(huán)節(jié)手術(shù)放療其它肝功能不全藥物肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個(gè)環(huán)節(jié)手術(shù)放療其它肝功能不

腫瘤化療常見的不良反應(yīng)化療的不良反應(yīng)指甲變形肝腎損傷黏膜炎胃腸道反應(yīng)骨髓抑制皮疹色素沉著脫發(fā)聽力衰退心肺毒性神經(jīng)毒性出血性膀胱炎其他腫瘤化療常見的不良反應(yīng)化療的指甲變藥物性肝病發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測(cè)的共識(shí)意見（06年）》藥物性肝病發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化協(xié)會(huì)肝膽學(xué)組《急性藥物WHO:較上世紀(jì)90年代，DILI呈上升趨勢(shì)醋氨酚,抗HIV,曲格列酮,抗驚厥藥(如丙戊酸鹽),鎮(zhèn)痛藥,抗生素,抗腫瘤藥物DigLiverDis2006;38:33-38WHO:較上世紀(jì)90年代，DILI呈上升趨勢(shì)DigLive腫瘤治療肝損傷影響腫瘤治療及預(yù)后腫瘤治療肝損傷影響腫瘤治療及預(yù)后主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥

藥物性肝?。╠ruginducedliverdisease,DILD

）簡稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。藥物性肝病藥物性肝?。╠ruginducedliver藥物性肝病

藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）定義：是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)，肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在藥物應(yīng)用后5-90d內(nèi)發(fā)生的一種常見肝臟疾病。

臨床表現(xiàn)概述：有暫時(shí)性肝酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝功能衰竭。藥物性肝病藥物性肝損傷（drug-inducedliv發(fā)病原因藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起,也可由用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性,在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期；后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)。血液科常用的抗腫瘤藥和抗生素是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因，治療過程中需密切關(guān)注藥物性肝損傷。發(fā)病原因藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起,也可由用藥者的特90

藥物性肝損傷藥物性肝損害——藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝損害（drug-inducedliverinjury，DILI）許多藥物可以引起藥物性肝損害，回顧性分析顯示，美國藥物性肝損傷占急性肝損傷的50%，是導(dǎo)致肝衰竭死亡的主要原因藥物性肝損傷藥物性肝損害——藥藥物引起肝損傷的可能機(jī)制

—藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用

—機(jī)體對(duì)藥物的過敏反應(yīng)（免疫特異質(zhì)肝損害）或代謝異常（代謝特異質(zhì)肝損害）藥物性肝損傷的病理

—肝細(xì)胞變性、壞死

—肝內(nèi)膽汁淤積

—纖維化

—肝血管病變藥物性肝損傷藥物引起肝損傷的可能機(jī)制藥物性肝損傷藥物性肝損傷是多種病理因素綜合作用導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和凋亡PhysiolRev?VOL90?JULY2010肝病發(fā)病機(jī)制及發(fā)展炎性細(xì)胞浸潤及炎性因子在肝病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用藥物性肝損傷是多種病理因素PhysiolRev?VOL肝脂肪變性肝脂肪變性肝竇阻塞綜合征肝竇阻塞綜合征1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素371(21.99%)解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)其它68(4.03%)1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用基礎(chǔ)肝病

年齡

性別基因多態(tài)性肝臟代謝功能化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加CYP4503A4與多種化療代謝相關(guān)多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加協(xié)同、抑制藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4環(huán)鱗酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足葉乙甙1A2，2E1，3A4，3A5異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓?fù)涮婵?A4替尼泊苷3A4長春堿3A4長春新堿3A4長春瑞賓3A4

化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4

藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原發(fā)性肝病對(duì)化療藥物的影響

藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(1)原發(fā)性肝病對(duì)化療藥物的影響藥物代謝相關(guān)因素之----藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2)病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)氨酶增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對(duì)值達(dá)到109拷貝/ml活動(dòng)性HBV感染者化療后慢性活動(dòng)性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2)病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物順鉑阿霉素紫杉醇多西紫杉醇長春新堿長春瑞濱伊立替康足葉乙甙阿糖胞苷克拉紅霉素異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑

…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對(duì)CYP4503A4酶活性影響的臨床意義肝臟藥物感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%5-氟尿嘧啶年齡是5-Fu毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素柔紅霉素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：隨鼠齡增加肝臟清除率和心臟毒性增加藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人藥物代謝相關(guān)因素之----性別蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝對(duì)阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用藥毒性增加藥物代謝相關(guān)因素之----性別蒽環(huán)類藥物藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加盡管發(fā)生率相對(duì)低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害美國，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況

化療藥物的肝損傷1

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素432天晴甘美的作用機(jī)制主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況化療藥物的肝損傷1化療藥

化療藥物相關(guān)肝損傷

通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對(duì)肝臟的直接毒性和過敏反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異?；熕幬锵嚓P(guān)肝損傷通常是由于抗癌藥物的原

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）

烷化劑CTX亞硝脲類DTIC替莫唑胺

抗代謝類MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）烷化劑抗代

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）蒽環(huán)類ADMEPITHPDRN紫杉類PTXDTX長春堿類VCRVLBNVBVDS與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）蒽環(huán)類紫杉類長春堿類

與肝損傷相關(guān)的化療藥物（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

鉑類PDDL-OHPCBP奈達(dá)鉑

其他ASP干擾素與肝損傷相關(guān)的化療藥物（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑肝損傷相關(guān)的化療藥物高度可能ASPMTX(長期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽環(huán)類IFN（高劑量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大劑量）偶致不可逆BUS(高劑量)DTICBCNU(高劑量)MTXAra-cMMC其他（個(gè)例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低劑量）肝損傷相關(guān)的化療藥物高度可能ASPMTCTX—肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)劑量肝毒性少見，個(gè)別病例報(bào)道有顯著的肝壞死CTX肝損傷的可能機(jī)制：是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害聯(lián)合用藥

CTX之前應(yīng)用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加大劑量聯(lián)合治療方案中(預(yù)處理)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)發(fā)生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176CTX—肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)劑量KingJH，Theoncolo

MTX---急性肝毒性可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率14%隨著化療的周期越多，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度越高，但停藥1月多能恢復(fù)大劑量化療：轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)40倍可伴高膽紅素血癥偶表現(xiàn)為急性肝炎，提示急性壞死性肝損傷

MTX---急性肝毒性可逆性轉(zhuǎn)氨酶升

MTX--慢性肝毒性長期大劑量應(yīng)用MTX肝纖維化肝硬化

MTX--慢性肝毒性長期大劑量應(yīng)用

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表現(xiàn)：從門脈周圍象雞爪樣伸向肝實(shí)質(zhì)與單次用藥劑量的關(guān)系：每周用藥1次，劑量超過20mg，肝硬化發(fā)生率明顯增加與用藥累積劑量的關(guān)系（20mg,weekly)

累積劑量1.5g3-4.5g5.6g纖維化發(fā)生率0%2.6%8.2%MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病

導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)致其毒性增加氨基甙類抗生素環(huán)孢素青霉素，頭孢類，磺胺水楊酸類乙醇導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)脫氧氟尿苷(FUDR)肝動(dòng)脈灌注后可引起肝臟損害,發(fā)生率約為40%左右表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高卡培他濱高膽紅素血癥，肝酶異常

其他抗代謝藥物脫氧氟尿苷(FUDR)其他抗伊立替康25％－50％的患者可出現(xiàn)脂肪變性或脂肪肝如在肝切除之前使用，會(huì)增加脂肪肝的發(fā)病率奧沙利鉑60％－80％的患者可出現(xiàn)血管變化；肝竇阻塞或擴(kuò)張綜合癥

常見引起肝損傷的化療藥物伊立替康常見引起肝損傷的化療藥物結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究Chemo-blueLiver

(化療藥物奧沙利鉑引起的大體上可見的藍(lán)色肝臟)Chemo-blueLiverCourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奧沙利鉑相關(guān)的肝竇阻塞綜合癥導(dǎo)致圍手術(shù)期出血增加CourtesyofProfessorGillesM伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了術(shù)后的肝衰竭及90天內(nèi)的死亡率伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝VautheyJ-N,分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗

利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）單藥應(yīng)用可有輕微的肝酶上升分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗利妥昔單抗（Rit

利妥昔單抗對(duì)HBV的影響用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活！！

2001,Dervite等報(bào)道了1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，這是首次揭示HBV再激活與rituximab的關(guān)系陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道2004.10美國FDA報(bào)告rituximab與爆發(fā)性肝炎的關(guān)系，向全球發(fā)出用藥警告。2009，NCCNNHL指南重要更新利妥昔單抗對(duì)HBV的影響用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活！利妥昔單抗和病毒再激活利妥昔單抗和病毒再激活

分子靶向藥物的肝毒性

小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼厄洛替尼伊馬替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制劑（部分抗真菌藥、抗病毒藥物）可使此類藥物血藥濃度升高，增加肝毒性分子靶向藥物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑

分子靶向藥物的肝毒性——Imatinib大多為輕度異常ALT/AST升高發(fā)生率1-5%嚴(yán)重肝毒性（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）3-4度轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率1-5.1%3-4度膽紅素升高發(fā)生率0.4-3.5%已經(jīng)有數(shù)例因嚴(yán)重肝損傷死亡的病例報(bào)告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346分子靶向藥物的肝毒性——Imatinib大多為輕度異常R

Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn)OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn)Ohyashiki化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1)

一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)的暫時(shí)升高重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸等表現(xiàn)，還可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸或同時(shí)伴有肝內(nèi)梗阻性黃疸嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細(xì)胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1)一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)

化療藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細(xì)胞壞死高劑量化療時(shí)可能出現(xiàn)此并發(fā)癥典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質(zhì)的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病JohnsHopkins腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位

化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2)VOD(肝靜脈阻塞綜合征

化療相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高肝炎標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因再次化療時(shí)重復(fù)出現(xiàn)肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變

需與肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別

化療相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷

化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前

化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能注意合并用藥對(duì)肝臟的影響合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)拉米夫定治療對(duì)有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療

化療后隨訪監(jiān)測(cè)化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后化療期間

化療相關(guān)肝損傷后的化療處理出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性時(shí)暫?；煟钡蕉拘曰謴?fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的75%如第二次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則暫停用藥，直到毒性恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的50%如第三次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則考慮停用此化療藥

化療相關(guān)肝損傷后的化療處理出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性時(shí)

腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（1）抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝代