藥學(xué)分子生物21課件

第二章染色質(zhì)、染色體、基因和基因組第一節(jié)、染色質(zhì)和染色體一、

染色質(zhì)和染色體的形態(tài)（一）染色質(zhì)存在于細(xì)胞核中，由DNA、組蛋白和非組蛋白形成的高度有序的核蛋白質(zhì)。第二章染色質(zhì)、染色體、基因和基因組1常染色質(zhì)和異染色質(zhì)

常染色質(zhì)：分布較稀疏，處于活躍狀態(tài)。

異染色質(zhì)：分布較緊密，處于抑制狀態(tài)。異染色質(zhì)常染色質(zhì)染色質(zhì)和染色體之間的關(guān)系

(同一物質(zhì)在細(xì)胞周期不同時(shí)期的不同形態(tài)和功能形式)常染色質(zhì)和異染色質(zhì)

常染色質(zhì)：分布較稀疏，處于活躍狀態(tài)。

異21.

核小體核小體（nucleosome):染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位。核小體的組成核心顆粒連接區(qū)八聚體

（組蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子）140bpDNA，纏繞1.75圈60bp左右DNA片段+H1組蛋白1.

核小體核小體的組成核心顆粒連接區(qū)八聚體

（組蛋白H23藥學(xué)分子生物21課件4藥學(xué)分子生物21課件52.

染色質(zhì)纖維間期染色質(zhì)呈纖維狀。（二）染色體原核染色體：?jiǎn)我画h(huán)型雙鏈DNA分子真核染色體：?jiǎn)我痪€型雙鏈DNA分子及結(jié)合蛋白形成的遺傳物質(zhì)單位2.

染色質(zhì)纖維（二）染色體6DNA雙螺旋核小體（一級(jí)結(jié)構(gòu)）螺線體（二級(jí)結(jié)構(gòu)）超螺線管（三級(jí)結(jié)構(gòu)）染色單體（四級(jí)結(jié)構(gòu)）壓縮7倍壓縮6倍壓縮40倍壓縮5倍共計(jì)壓縮8400倍DNA雙螺旋核小體（一級(jí)結(jié)構(gòu)）螺線體（二級(jí)結(jié)構(gòu)）超螺線管71.

染色單體：2.著絲粒：主縊痕：著絲粒所在部位兩染色單體縮窄3.

次溢痕：有的染色體在長(zhǎng)、短臂上還存在縮窄區(qū)或淺染區(qū)，稱為次縊痕。4.隨體：近端著絲粒染色體短臂末端有一球形小體5.核仁組織區(qū)：近端著絲粒染色體隨體和短臂相連的柄部含有rDNA，可轉(zhuǎn)錄形成rRNA,與核仁形成有關(guān)，也稱核仁組織者區(qū)。1.染色單體：8

7.

復(fù)制子與起始位點(diǎn)6.

端粒：端粒(telomeres)是染色體末端的高度保守特異結(jié)構(gòu)，它是由富含鳥嘌呤核苷酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列（TTAGGG）n組成.6.

端粒：端粒(telomeres)是染色體末端的高度保9染色體結(jié)構(gòu)模式圖染色體結(jié)構(gòu)模式圖10藥學(xué)分子生物21課件11二、染色質(zhì)和染色體的化學(xué)成分及組成（一）DNA1.非重復(fù)序列2.輕度重復(fù)序列3.中度重復(fù)序列4.高度重復(fù)序列二、染色質(zhì)和染色體的化學(xué)成分及組成12（二）組蛋白含量最高的一種染色體蛋白質(zhì)，帶大量精氨酸和組氨酸（堿性氨基酸）分為，有H1、H2A、H2B、H3、H4五種

（二）組蛋白13（三）非組蛋白：細(xì)胞中一類酸性蛋白質(zhì)，一半為結(jié)構(gòu)蛋白，一半為酶類。作用：1.參與染色體構(gòu)建2.啟動(dòng)基因復(fù)制3.調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄（四）RNA（五）酶

（三）非組蛋白：細(xì)胞中一類酸性蛋白質(zhì)，一半為結(jié)構(gòu)蛋白，一半為14三、染色質(zhì)和染色體的功能（一）染色體在遺傳中的作用

1.有絲分裂有絲分裂是真核生物細(xì)胞分裂的基本形式。三、染色質(zhì)和染色體的功能15前期中期后期末期前期中期后期末期162.減數(shù)分裂

2.減數(shù)分裂173.染色體畸變（1）染色體數(shù)目的改變1）整倍體1.多倍體2.三倍體2)非整倍體1.缺體2.單體3.三體4.雙三體5.多體3）體細(xì)胞非整倍體3.染色體畸變18（2）染色體的結(jié)構(gòu)的改變1）缺失：染色體部分丟失稱為缺失2）重復(fù)：染色體上個(gè)別區(qū)段多出一份，稱為重復(fù)重復(fù)（2）染色體的結(jié)構(gòu)的改變1）缺失：染色體部分丟失稱為缺失2）193）倒位：如果兩次斷裂形成的片段倒轉(zhuǎn)180度重新接合，那么，雖然沒有染色體物質(zhì)的丟失，但基因順序顛倒，稱為倒位4）易位：染色體片段位置的改變稱為易位

染色體相互易位羅氏易位4）易位：染色體片段位置的改變稱為易位

20（二）組蛋白和非組蛋白磷酸化（三）組蛋白和非組蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

（二）組蛋白和非組蛋白磷酸化21第二節(jié)、基因一、

基因生物學(xué)定義第二節(jié)、基因221.

重疊基因:原核生物和某些病毒基因組比較小，為利用有限堿基編碼更多信息，存在重疊基因1.

重疊基因:原核生物和某些病毒基因組比較小，為利用有限232.

斷裂基因：真核的基因組形式。編碼序列稱外顯子（exon），非編碼序列稱內(nèi)含子（intron，orinterveningsequence）。2.

斷裂基因：真核的基因組形式。243.

復(fù)等位基因：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復(fù)等位基因，對(duì)某一個(gè)體來說一個(gè)基因座只有一對(duì)等位基因，復(fù)等位基因是群體的概念。HLA存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因。如：人的ABO血型3.

復(fù)等位基因：254.假基因在多基因家族中，不產(chǎn)生有功能基因產(chǎn)物的基因。即序列與有功能的基因相似，但或者不能轉(zhuǎn)錄，或者轉(zhuǎn)錄后生成無功能的基因產(chǎn)物。用Ψ表示。造成原因是基因在進(jìn)化過程中，發(fā)生突變所致（如缺失、倒位、點(diǎn)突變等）。4.假基因26二、

基因的分子生物學(xué)定義DNA分子中含有特定遺傳信息的核苷酸序列，是遺傳物質(zhì)的最小功能單位。合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA所必需的全部核酸序列（通常是DNA序列）。故一個(gè)基因應(yīng)包含不僅是編碼蛋白質(zhì)肽鏈或RNA的核酸序列，還包括為保證轉(zhuǎn)錄所必需的調(diào)控序列、5′非翻譯序列、內(nèi)含子以及3′非翻譯序列等所有的核酸序列（蛋白質(zhì)基因和RNA基因）。二、

基因的分子生物學(xué)定義27三、

基因功能1.

基因轉(zhuǎn)錄的基本特性2.翻譯-蛋白質(zhì)的合成

三、

基因功能28四、原核生物基因特征

功能上相關(guān)的基因高度集中，組成操縱子結(jié)構(gòu)。編碼蛋白的基因大多是是單拷貝的RNA基因是多拷貝的基因是連續(xù)的：結(jié)構(gòu)基因中沒有內(nèi)含子（intron）成分，在轉(zhuǎn)錄后不需剪接加工，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的壽命較短。四、原核生物基因特征功能上相關(guān)的基因高度集中，組成操縱子結(jié)296.結(jié)構(gòu)基因重復(fù)序列少，基因組中僅有少數(shù)基因存在基因重疊現(xiàn)象7.單個(gè)染色體呈環(huán)狀，染色體DNA并不和蛋白質(zhì)固定結(jié)合。5.細(xì)菌中的DNA大部分是用于編碼蛋白質(zhì)，只有一小部分是不翻譯的。5.細(xì)菌中的DNA大部分是用于編碼蛋白質(zhì)，只有一小部分是不翻30五、

真核生物基因特征基因的不連續(xù)性

五、

真核生物基因特征311.基因家族真核細(xì)胞基因組中有許多來源相同，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)的基因，這樣的一組基因稱基因家族(1)

串聯(lián)重復(fù)基因簇（2）分散式基因簇

1.基因家族32（3）超基因家族

（supergenefamily）：由多基因家族及單基因組成的更大的基因家族。成員間有不同程度的同源，但它們的功能并不相似，這是與多基因家族的差別所在。如Ig超家族。（3）超基因家族33（三）重復(fù)基因結(jié)構(gòu)1.中度重復(fù)序列:100-幾千bp片段的重復(fù)，其產(chǎn)物是細(xì)胞大量需要的。其長(zhǎng)度300－7000bp，一般都是不編碼的順序。據(jù)認(rèn)為在基因調(diào)控中起重要作用，包括開啟或關(guān)閉基因，促進(jìn)或終止轉(zhuǎn)錄，DNA復(fù)制的起始，參與前mRNA加工等?！飏RNA基因：可重復(fù)數(shù)百次，可作為一種遺傳標(biāo)志?！飔RNA基因★組蛋白基因

（三）重復(fù)基因結(jié)構(gòu)1.中度重復(fù)序列:100-幾千bp片段34藥學(xué)分子生物21課件35★Alu家族：有3萬個(gè)成員，平均每6kb就有一個(gè)，長(zhǎng)度約300bp，因在170bp處有一AluⅠ位點(diǎn)（AG/CT）而得名。Alu順序具有種的特異性，功能：尚不清楚?？赡茉趆nRNA轉(zhuǎn)錄和加工中起作用；遺傳重組及染色體不穩(wěn)定性有關(guān)；人類質(zhì)粒（humanplasmid）；形成Z-DNA?！顰lu家族：36★KpnⅠ家族：人類和靈長(zhǎng)類DNA經(jīng)KpnⅠ酶解后，產(chǎn)生4個(gè)片段（1.2、1.5、1.8、1.9kb），這些就被命名為KpnⅠ家族。人類基因組中的KpnⅠ序列約在3-6%，也是散在分布的。功能尚不清楚?！颣pnⅠ家族：372高度重復(fù)序列：高度重復(fù)順序不能轉(zhuǎn)錄，它們參與染色體結(jié)構(gòu)的維持，形成結(jié)構(gòu)基因間隔。分布于著絲點(diǎn)、端粒區(qū)、結(jié)構(gòu)基因兩側(cè)反向重復(fù)序列衛(wèi)星DNA：簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列2高度重復(fù)序列：38藥學(xué)分子生物21課件39六

細(xì)胞器基因1.線粒體-母性遺傳.線粒體DNA編碼的蛋白質(zhì)占線粒體全部蛋白質(zhì)的10%，其余90%由核基因編碼六

細(xì)胞器基因40Maternal

InheritancemtDNAAmtDNABmtDNADmtDNACMaternalInheritancemtDNAAmtD41藥學(xué)分子生物21課件42ElectronmicrographofamitochondrialDNAElectronmicrographofamitochondrionElectronmicrographofamitoc43Encodedbynucleargenes.

Encodedbymitochondrialgenes.GeneProductsEssentialtoMitochondrialFunction:Encodedbynucleargenes.44MapofhumanmtDNAHypervariable

regionMapofhumanmtDNAHypervariabl45七

亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因特征病毒、噬菌體：1.核酸成分只有一種2.單鏈、雙鏈或者片段3.大小很大差別4.具有啟動(dòng)子和操縱基因的結(jié)構(gòu)5.噬菌體基因組沒有內(nèi)含子，真核病毒基因組有內(nèi)含子6.病毒中有重疊基因存在七

亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因特征46噬菌體x174基因圖譜噬菌體x174基因圖譜47八、原核和真核細(xì)胞中基因和順反子的關(guān)系原核-單順反子真核-多順反子八、原核和真核細(xì)胞中基因和順反子的關(guān)系48第三節(jié)、基因組基因組就是一個(gè)物種中所有基因的整體組成。人類基因組有兩層意義：遺傳信息和遺傳物質(zhì)。要揭開生命的奧秘，就需要從整體水平研究基因的存在、基因的結(jié)構(gòu)與功能、基因之間的相互關(guān)系。

基因組：攜帶生物體全部遺傳信息的核酸量。第三節(jié)、基因組基因組就是一個(gè)物種中所有基因的整體組成。人類基49“Cellular”GenomesVirusesProcaryotesEucaryotesViralgenomeBacterialchromosomePlasmidsChromosomes(Nucleargenome)MitochondrialgenomeChloroplastgenomeCapsidNucleus“Cellular”GenomesVirusesProca50一、

基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)原核生物基因組結(jié)構(gòu)

基因組較小,平均1Kb，大小變化不大幾乎無蛋白質(zhì)同核酸結(jié)合具有操縱子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)基因是單拷貝，rRNA基因是多拷貝。有基因重疊現(xiàn)象。多順反子一、

基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)基因組較小,平均1Kb，大小變51藥學(xué)分子生物21課件52（二）真核生物基因組結(jié)構(gòu)

基因組較大，且大小變化大和蛋白質(zhì)結(jié)合，形成染色體，而且是多條有重復(fù)序列有單拷貝和多拷貝兩種形式基因是不連續(xù)的，基因家族化是最顯著特征之一。并且DNA片段可以重排轉(zhuǎn)錄單位一般是單順反子的。即基因------一種蛋白質(zhì)（二）真核生物基因組結(jié)構(gòu)基因組較大，且大小變化大53ChromosomeorganizationEucaryoticchromosomeTelomereTelomereCentromerep-armq-armChromosomeorganizationEucaryo54EucaryoticgenesExon190bpExon2222bpExon3126bpIntronA131bpIntronB851bpHemoglobinbetasubunitgeneIntrons:interveningsequenceswithinagenethatarenottranslated intoaproteinsequence.Collagenhas50introns.Exons:sequenceswithinagenethatencodeproteinsequencesSplicing:RemovalofintronsfromthemRNAmolecule.SplicingEucaryoticgenesExon1Exon2Ex55藥學(xué)分子生物21課件56（三）線粒體基因組結(jié)構(gòu)

1．人類線粒體的基因排列得非常緊湊，除與mtDNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一小段區(qū)域外，無內(nèi)含子序列。在37個(gè)基因之間，基因間隔區(qū)總共只有87bp,只占DNA總長(zhǎng)度的的0.5%，有些基因之間沒有間隔，有時(shí)基因有重疊，即前一個(gè)基因的最后一段堿基與下一個(gè)基因的第一段堿基相銜接。因此，mtDNA的任何突變都會(huì)累及到基因組中一個(gè)重要功能區(qū)域。2．mtDNA為高效利用DNA。有5個(gè)閱讀框架，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。3．mtDNA的突變率高于核中DNA，并且缺乏修復(fù)能力。4．mtDNA為母系遺傳。5.部分mtDNA的密碼子不同于核內(nèi)DNA的密碼子。（三）線粒體基因組結(jié)構(gòu)1．人類線粒體的基因排列得非常緊湊，57藥學(xué)分子生物21課件58Daphniapulex(15,333bp)TheanimalmitochondrialgenomeDaphniapulexTheanimalmitoch59（四）葉綠體基因組結(jié)構(gòu)ElectronmicroscopicimageofacircularDNAmoleculeisolatedfromasoybeanchloroplast(actDNA)（四）葉綠體基因組結(jié)構(gòu)Electronmicroscopi60ChloroplastDNA

128genes,4ofwhicharerRNAgenes,32aretRNAgenesand55areopenreadingframes(ORF)ChloroplastDNA128genes,4o61藥學(xué)分子生物21課件62三、基因組的染色體倍數(shù)性和數(shù)目一倍體數(shù)目代表基因組一份拷貝的染色體數(shù)目.如：2C三、基因組的染色體倍數(shù)性和數(shù)目63四、

遺傳圖譜、物理圖譜、基因圖譜（一）遺傳圖譜

指基因或DNA標(biāo)志在染色體上的相對(duì)位置與遺傳距離。CM表示（基因或DAN片段在染色體交換過程中分離的頻率）。通過該圖譜可分清各基因或DNA片段之間的相對(duì)距離與方向，如靠近著絲?；蚨肆?。四、

遺傳圖譜、物理圖譜、基因圖譜指基因或DNA標(biāo)志64GeneticMapCytogeneticMapPhysicalMapRHMapClone-basedMapSequenceMap…GATCTGCTA

TACTACCGCATTATTCCG…RestrictionMap150255075100125MbcM2030302025GeneticMapCytogeneticMapPhys65TypingRFLPsProbeRestrictiondigestionSouthernBlot&HybridizationRE1RE2RE3Allele1Allele2TypingRFLPsProbeRestrictiond66RestrictionmappingEcoR1NotIEcoRINotI2.0kb3.0kb1.0kbEcoRINotIEcoRI/NotI3.0kb5.0kb2.0kb3.0kb5.0kb4.0kb1.0kbRestrictionmappingEcoR1NotIEc67TypingSTRsPCR102bp112bp108bpAB112108102Alleles1Alleles2Alleles3TypingSTRsPCR102bp112bp10868STSandSTSmap~60-1000bpPCRprimer1PCRprimer2GGATTCCGACTAGGTCGGTCTTGGATTAGCTAGGCCTAAGGCTGATCCAGCCAGAACCTAATCGATCCSTS1STS2STS3STS4STSandSTSmap~60-1000bpPCR69TypingSNPs

…..CTAGACACTCCAGGC…..CTAGACAATCCAGGCTypingSNPs

…..CTAGACACTCCAGGC70藥學(xué)分子生物21課件71藥學(xué)分子生物21課件72Intactchromosome50-260Mb5-10MbCytogeneticbandLong-rangeLandmarkmap50-2500kb50-1500kb100-200kb60-1000bp1bpYACcloneBACcloneSTSDNAsequenceGGATTCCGACTAGGTCGGTCTTGGATTAGCTAGG……..GTCGGTC…..AdaptedfromRossiter&CaskeyIntact50-260Mb5-10MbCytogen73（二）、物理圖譜

指DNA序列上兩點(diǎn)間的實(shí)際距離。用于確定各遺傳標(biāo)志間的物理距離有兩種物理圖譜：（1）以已定位的DNA序列標(biāo)記位點(diǎn)（STS）為位標(biāo)，以DNA實(shí)際長(zhǎng)度為圖譜距離的基因組圖譜。（2）由YAC和/或細(xì)菌人工染色體（BAC）連續(xù)克隆重疊群組成的物理圖譜。（三）基因圖譜

（二）、物理圖譜指DNA序列上兩點(diǎn)間的實(shí)際距離。用于確定各74五、人類基因組

（一）人類基因組定義（二）人類基因組計(jì)劃研究的意義（三）人類基因組計(jì)劃研究的內(nèi)容（五、人類基因組（一）人類基因組定義75四）人類基因組的多態(tài)性與基因組藥物（五）

后基因組研究計(jì)劃（六）人類基因組的生物信息在藥物研究中的作用四）人類基因組的多態(tài)性與基因組藥物76

人類基因組計(jì)劃人類只有一個(gè)基因組，大約有5-10萬個(gè)基因。人類基因組計(jì)劃是美國(guó)科學(xué)家于1985年率先提出的，旨在闡明人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。計(jì)劃于1990年正式啟動(dòng)，這一價(jià)值30億美元的計(jì)劃的目標(biāo)是，為30億個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成的人類基因組精確測(cè)序，從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。打個(gè)比方，這一過程就好像以步行的方式畫出從北京到上海的路線圖，并標(biāo)明沿途的每一座山峰與山谷。雖然很慢，但非常精確。

人類基因組計(jì)劃人類只有一個(gè)基因組，大約有776國(guó)科學(xué)家組成的國(guó)家人類基因組中心主要研究比例美國(guó)：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻(xiàn)率為54％。英國(guó)：SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為7％。法國(guó)：GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為2.8％。德國(guó)：IMB等3家研究中心，貢獻(xiàn)率為2.2％。中國(guó)：北京華大研究中心、國(guó)家南北方基因研究中心等三家，貢獻(xiàn)率為1％。

6國(guó)科學(xué)家組成的國(guó)家人類基因組中心主要研究比例美國(guó)：WASH78二000年六月二十六日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成二000年六月二十六日克林頓宣布79藥學(xué)分子生物21課件80人1號(hào)染色體基因圖譜人1號(hào)染色體基因圖譜81人類基因組草圖基本信息由31.65億bp組成含3~3.5萬基因與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的基因占2%人類基因組人類蛋白質(zhì)61%與果蠅同源43%與線蟲同源46%與酵母同源人類基因組草圖基本信息由31.65億bp組成人類基因組人類蛋82人類基因組研究成果表明基因數(shù)量少得驚人人類基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”三分之一為“垃圾”DNA種族歧視毫無根據(jù)男性基因突變比例更高人類基因組研究成果表明基因數(shù)量少得驚人83基因組:人類細(xì)胞中的全部基因

蛋白組:由全套基因組編碼控制的蛋白質(zhì)

藥物基因組:即為一個(gè)病人的基因組對(duì)單個(gè)藥物反應(yīng)的相互關(guān)系人類基因組、蛋白組和藥物基因組是生命科學(xué)研究路上的三個(gè)階段

基因組:人類細(xì)胞中的全部基因84遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致了藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。藥物遺傳學(xué)—從單個(gè)基因出發(fā)，研究藥物與遺傳之間的關(guān)系。

1959年，Vogel提出了藥物遺傳學(xué)概念(pharmacogenetics)，指出藥物代謝與酶和受體的遺傳學(xué)關(guān)系。藥物基因組學(xué)—從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，根據(jù)不同人群設(shè)計(jì)和制造藥物，達(dá)到個(gè)體化治療目標(biāo)。遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致了藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。85

隨著人類基因組逐漸被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活也將發(fā)生巨大變化。人類基因研究的意義在于它可以支持和推動(dòng)生命科學(xué)中一系列重要的基礎(chǔ)性研究。如基因組遺傳語言的破譯，基因的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，生命的起源和進(jìn)化，細(xì)胞發(fā)育、生產(chǎn)、分化的分子機(jī)理，疾病發(fā)生的機(jī)理等。人類基因組計(jì)劃的意義隨著人類基因組逐漸被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活86

后人類基因組計(jì)劃伴隨著人類基因組計(jì)劃的迅速進(jìn)展，基因的全序列逐步被完整的測(cè)出，會(huì)出現(xiàn)大量的不知道任何功能信息的序列。因此，在HGP完成之后即全部人類基因被定序之后，還需要繼續(xù)發(fā)展能對(duì)大量的基因進(jìn)行功能分析的方法，還要繼續(xù)分析大量未知功能基因的具體生物學(xué)功能。包括基因克隆計(jì)劃、蛋白質(zhì)計(jì)劃以及細(xì)胞計(jì)劃等。

后人類基因組計(jì)劃伴隨著人類87第二章染色質(zhì)、染色體、基因和基因組第一節(jié)、染色質(zhì)和染色體一、

染色質(zhì)和染色體的形態(tài)（一）染色質(zhì)存在于細(xì)胞核中，由DNA、組蛋白和非組蛋白形成的高度有序的核蛋白質(zhì)。第二章染色質(zhì)、染色體、基因和基因組88常染色質(zhì)和異染色質(zhì)

常染色質(zhì)：分布較稀疏，處于活躍狀態(tài)。

異染色質(zhì)：分布較緊密，處于抑制狀態(tài)。異染色質(zhì)常染色質(zhì)染色質(zhì)和染色體之間的關(guān)系

(同一物質(zhì)在細(xì)胞周期不同時(shí)期的不同形態(tài)和功能形式)常染色質(zhì)和異染色質(zhì)

常染色質(zhì)：分布較稀疏，處于活躍狀態(tài)。

異891.

核小體核小體（nucleosome):染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位。核小體的組成核心顆粒連接區(qū)八聚體

（組蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子）140bpDNA，纏繞1.75圈60bp左右DNA片段+H1組蛋白1.

核小體核小體的組成核心顆粒連接區(qū)八聚體

（組蛋白H290藥學(xué)分子生物21課件91藥學(xué)分子生物21課件922.

染色質(zhì)纖維間期染色質(zhì)呈纖維狀。（二）染色體原核染色體：?jiǎn)我画h(huán)型雙鏈DNA分子真核染色體：?jiǎn)我痪€型雙鏈DNA分子及結(jié)合蛋白形成的遺傳物質(zhì)單位2.

染色質(zhì)纖維（二）染色體93DNA雙螺旋核小體（一級(jí)結(jié)構(gòu)）螺線體（二級(jí)結(jié)構(gòu)）超螺線管（三級(jí)結(jié)構(gòu)）染色單體（四級(jí)結(jié)構(gòu)）壓縮7倍壓縮6倍壓縮40倍壓縮5倍共計(jì)壓縮8400倍DNA雙螺旋核小體（一級(jí)結(jié)構(gòu)）螺線體（二級(jí)結(jié)構(gòu)）超螺線管941.

染色單體：2.著絲粒：主縊痕：著絲粒所在部位兩染色單體縮窄3.

次溢痕：有的染色體在長(zhǎng)、短臂上還存在縮窄區(qū)或淺染區(qū)，稱為次縊痕。4.隨體：近端著絲粒染色體短臂末端有一球形小體5.核仁組織區(qū)：近端著絲粒染色體隨體和短臂相連的柄部含有rDNA，可轉(zhuǎn)錄形成rRNA,與核仁形成有關(guān)，也稱核仁組織者區(qū)。1.染色單體：95

7.

復(fù)制子與起始位點(diǎn)6.

端粒：端粒(telomeres)是染色體末端的高度保守特異結(jié)構(gòu)，它是由富含鳥嘌呤核苷酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列（TTAGGG）n組成.6.

端粒：端粒(telomeres)是染色體末端的高度保96染色體結(jié)構(gòu)模式圖染色體結(jié)構(gòu)模式圖97藥學(xué)分子生物21課件98二、染色質(zhì)和染色體的化學(xué)成分及組成（一）DNA1.非重復(fù)序列2.輕度重復(fù)序列3.中度重復(fù)序列4.高度重復(fù)序列二、染色質(zhì)和染色體的化學(xué)成分及組成99（二）組蛋白含量最高的一種染色體蛋白質(zhì)，帶大量精氨酸和組氨酸（堿性氨基酸）分為，有H1、H2A、H2B、H3、H4五種

（二）組蛋白100（三）非組蛋白：細(xì)胞中一類酸性蛋白質(zhì)，一半為結(jié)構(gòu)蛋白，一半為酶類。作用：1.參與染色體構(gòu)建2.啟動(dòng)基因復(fù)制3.調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄（四）RNA（五）酶

（三）非組蛋白：細(xì)胞中一類酸性蛋白質(zhì)，一半為結(jié)構(gòu)蛋白，一半為101三、染色質(zhì)和染色體的功能（一）染色體在遺傳中的作用

1.有絲分裂有絲分裂是真核生物細(xì)胞分裂的基本形式。三、染色質(zhì)和染色體的功能102前期中期后期末期前期中期后期末期1032.減數(shù)分裂

2.減數(shù)分裂1043.染色體畸變（1）染色體數(shù)目的改變1）整倍體1.多倍體2.三倍體2)非整倍體1.缺體2.單體3.三體4.雙三體5.多體3）體細(xì)胞非整倍體3.染色體畸變105（2）染色體的結(jié)構(gòu)的改變1）缺失：染色體部分丟失稱為缺失2）重復(fù)：染色體上個(gè)別區(qū)段多出一份，稱為重復(fù)重復(fù)（2）染色體的結(jié)構(gòu)的改變1）缺失：染色體部分丟失稱為缺失2）1063）倒位：如果兩次斷裂形成的片段倒轉(zhuǎn)180度重新接合，那么，雖然沒有染色體物質(zhì)的丟失，但基因順序顛倒，稱為倒位4）易位：染色體片段位置的改變稱為易位

染色體相互易位羅氏易位4）易位：染色體片段位置的改變稱為易位

107（二）組蛋白和非組蛋白磷酸化（三）組蛋白和非組蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

（二）組蛋白和非組蛋白磷酸化108第二節(jié)、基因一、

基因生物學(xué)定義第二節(jié)、基因1091.

重疊基因:原核生物和某些病毒基因組比較小，為利用有限堿基編碼更多信息，存在重疊基因1.

重疊基因:原核生物和某些病毒基因組比較小，為利用有限1102.

斷裂基因：真核的基因組形式。編碼序列稱外顯子（exon），非編碼序列稱內(nèi)含子（intron，orinterveningsequence）。2.

斷裂基因：真核的基因組形式。1113.

復(fù)等位基因：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復(fù)等位基因，對(duì)某一個(gè)體來說一個(gè)基因座只有一對(duì)等位基因，復(fù)等位基因是群體的概念。HLA存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因。如：人的ABO血型3.

復(fù)等位基因：1124.假基因在多基因家族中，不產(chǎn)生有功能基因產(chǎn)物的基因。即序列與有功能的基因相似，但或者不能轉(zhuǎn)錄，或者轉(zhuǎn)錄后生成無功能的基因產(chǎn)物。用Ψ表示。造成原因是基因在進(jìn)化過程中，發(fā)生突變所致（如缺失、倒位、點(diǎn)突變等）。4.假基因113二、

基因的分子生物學(xué)定義DNA分子中含有特定遺傳信息的核苷酸序列，是遺傳物質(zhì)的最小功能單位。合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA所必需的全部核酸序列（通常是DNA序列）。故一個(gè)基因應(yīng)包含不僅是編碼蛋白質(zhì)肽鏈或RNA的核酸序列，還包括為保證轉(zhuǎn)錄所必需的調(diào)控序列、5′非翻譯序列、內(nèi)含子以及3′非翻譯序列等所有的核酸序列（蛋白質(zhì)基因和RNA基因）。二、

基因的分子生物學(xué)定義114三、

基因功能1.

基因轉(zhuǎn)錄的基本特性2.翻譯-蛋白質(zhì)的合成

三、

基因功能115四、原核生物基因特征

功能上相關(guān)的基因高度集中，組成操縱子結(jié)構(gòu)。編碼蛋白的基因大多是是單拷貝的RNA基因是多拷貝的基因是連續(xù)的：結(jié)構(gòu)基因中沒有內(nèi)含子（intron）成分，在轉(zhuǎn)錄后不需剪接加工，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的壽命較短。四、原核生物基因特征功能上相關(guān)的基因高度集中，組成操縱子結(jié)1166.結(jié)構(gòu)基因重復(fù)序列少，基因組中僅有少數(shù)基因存在基因重疊現(xiàn)象7.單個(gè)染色體呈環(huán)狀，染色體DNA并不和蛋白質(zhì)固定結(jié)合。5.細(xì)菌中的DNA大部分是用于編碼蛋白質(zhì)，只有一小部分是不翻譯的。5.細(xì)菌中的DNA大部分是用于編碼蛋白質(zhì)，只有一小部分是不翻117五、

真核生物基因特征基因的不連續(xù)性

五、

真核生物基因特征1181.基因家族真核細(xì)胞基因組中有許多來源相同，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)的基因，這樣的一組基因稱基因家族(1)

串聯(lián)重復(fù)基因簇（2）分散式基因簇

1.基因家族119（3）超基因家族

（supergenefamily）：由多基因家族及單基因組成的更大的基因家族。成員間有不同程度的同源，但它們的功能并不相似，這是與多基因家族的差別所在。如Ig超家族。（3）超基因家族120（三）重復(fù)基因結(jié)構(gòu)1.中度重復(fù)序列:100-幾千bp片段的重復(fù)，其產(chǎn)物是細(xì)胞大量需要的。其長(zhǎng)度300－7000bp，一般都是不編碼的順序。據(jù)認(rèn)為在基因調(diào)控中起重要作用，包括開啟或關(guān)閉基因，促進(jìn)或終止轉(zhuǎn)錄，DNA復(fù)制的起始，參與前mRNA加工等。★rRNA基因：可重復(fù)數(shù)百次，可作為一種遺傳標(biāo)志?！飔RNA基因★組蛋白基因

（三）重復(fù)基因結(jié)構(gòu)1.中度重復(fù)序列:100-幾千bp片段121藥學(xué)分子生物21課件122★Alu家族：有3萬個(gè)成員，平均每6kb就有一個(gè)，長(zhǎng)度約300bp，因在170bp處有一AluⅠ位點(diǎn)（AG/CT）而得名。Alu順序具有種的特異性，功能：尚不清楚?？赡茉趆nRNA轉(zhuǎn)錄和加工中起作用；遺傳重組及染色體不穩(wěn)定性有關(guān)；人類質(zhì)粒（humanplasmid）；形成Z-DNA?！顰lu家族：123★KpnⅠ家族：人類和靈長(zhǎng)類DNA經(jīng)KpnⅠ酶解后，產(chǎn)生4個(gè)片段（1.2、1.5、1.8、1.9kb），這些就被命名為KpnⅠ家族。人類基因組中的KpnⅠ序列約在3-6%，也是散在分布的。功能尚不清楚?！颣pnⅠ家族：1242高度重復(fù)序列：高度重復(fù)順序不能轉(zhuǎn)錄，它們參與染色體結(jié)構(gòu)的維持，形成結(jié)構(gòu)基因間隔。分布于著絲點(diǎn)、端粒區(qū)、結(jié)構(gòu)基因兩側(cè)反向重復(fù)序列衛(wèi)星DNA：簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列2高度重復(fù)序列：125藥學(xué)分子生物21課件126六

細(xì)胞器基因1.線粒體-母性遺傳.線粒體DNA編碼的蛋白質(zhì)占線粒體全部蛋白質(zhì)的10%，其余90%由核基因編碼六

細(xì)胞器基因127Maternal

InheritancemtDNAAmtDNABmtDNADmtDNACMaternalInheritancemtDNAAmtD128藥學(xué)分子生物21課件129ElectronmicrographofamitochondrialDNAElectronmicrographofamitochondrionElectronmicrographofamitoc130Encodedbynucleargenes.

Encodedbymitochondrialgenes.GeneProductsEssentialtoMitochondrialFunction:Encodedbynucleargenes.131MapofhumanmtDNAHypervariable

regionMapofhumanmtDNAHypervariabl132七

亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因特征病毒、噬菌體：1.核酸成分只有一種2.單鏈、雙鏈或者片段3.大小很大差別4.具有啟動(dòng)子和操縱基因的結(jié)構(gòu)5.噬菌體基因組沒有內(nèi)含子，真核病毒基因組有內(nèi)含子6.病毒中有重疊基因存在七

亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因特征133噬菌體x174基因圖譜噬菌體x174基因圖譜134八、原核和真核細(xì)胞中基因和順反子的關(guān)系原核-單順反子真核-多順反子八、原核和真核細(xì)胞中基因和順反子的關(guān)系135第三節(jié)、基因組基因組就是一個(gè)物種中所有基因的整體組成。人類基因組有兩層意義：遺傳信息和遺傳物質(zhì)。要揭開生命的奧秘，就需要從整體水平研究基因的存在、基因的結(jié)構(gòu)與功能、基因之間的相互關(guān)系。

基因組：攜帶生物體全部遺傳信息的核酸量。第三節(jié)、基因組基因組就是一個(gè)物種中所有基因的整體組成。人類基136“Cellular”GenomesVirusesProcaryotesEucaryotesViralgenomeBacterialchromosomePlasmidsChromosomes(Nucleargenome)MitochondrialgenomeChloroplastgenomeCapsidNucleus“Cellular”GenomesVirusesProca137一、

基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)原核生物基因組結(jié)構(gòu)

基因組較小,平均1Kb，大小變化不大幾乎無蛋白質(zhì)同核酸結(jié)合具有操縱子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)基因是單拷貝，rRNA基因是多拷貝。有基因重疊現(xiàn)象。多順反子一、

基因組的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)基因組較小,平均1Kb，大小變138藥學(xué)分子生物21課件139（二）真核生物基因組結(jié)構(gòu)

基因組較大，且大小變化大和蛋白質(zhì)結(jié)合，形成染色體，而且是多條有重復(fù)序列有單拷貝和多拷貝兩種形式基因是不連續(xù)的，基因家族化是最顯著特征之一。并且DNA片段可以重排轉(zhuǎn)錄單位一般是單順反子的。即基因------一種蛋白質(zhì)（二）真核生物基因組結(jié)構(gòu)基因組較大，且大小變化大140ChromosomeorganizationEucaryoticchromosomeTelomereTelomereCentromerep-armq-armChromosomeorganizationEucaryo141EucaryoticgenesExon190bpExon2222bpExon3126bpIntronA131bpIntronB851bpHemoglobinbetasubunitgeneIntrons:interveningsequenceswithinagenethatarenottranslated intoaproteinsequence.Collagenhas50introns.Exons:sequenceswithinagenethatencodeproteinsequencesSplicing:RemovalofintronsfromthemRNAmolecule.SplicingEucaryoticgenesExon1Exon2Ex142藥學(xué)分子生物21課件143（三）線粒體基因組結(jié)構(gòu)

1．人類線粒體的基因排列得非常緊湊，除與mtDNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一小段區(qū)域外，無內(nèi)含子序列。在37個(gè)基因之間，基因間隔區(qū)總共只有87bp,只占DNA總長(zhǎng)度的的0.5%，有些基因之間沒有間隔，有時(shí)基因有重疊，即前一個(gè)基因的最后一段堿基與下一個(gè)基因的第一段堿基相銜接。因此，mtDNA的任何突變都會(huì)累及到基因組中一個(gè)重要功能區(qū)域。2．mtDNA為高效利用DNA。有5個(gè)閱讀框架，缺少終止密碼子，僅以U或UA結(jié)尾。3．mtDNA的突變率高于核中DNA，并且缺乏修復(fù)能力。4．mtDNA為母系遺傳。5.部分mtDNA的密碼子不同于核內(nèi)DNA的密碼子。（三）線粒體基因組結(jié)構(gòu)1．人類線粒體的基因排列得非常緊湊，144藥學(xué)分子生物21課件145Daphniapulex(15,333bp)TheanimalmitochondrialgenomeDaphniapulexTheanimalmitoch146（四）葉綠體基因組結(jié)構(gòu)ElectronmicroscopicimageofacircularDNAmoleculeisolatedfromasoybeanchloroplast(actDNA)（四）葉綠體基因組結(jié)構(gòu)Electronmicroscopi147ChloroplastDNA

128genes,4ofwhicharerRNAgenes,32aretRNAgenesand55areopenreadingframes(ORF)ChloroplastDNA128genes,4o148藥學(xué)分子生物21課件149三、基因組的染色體倍數(shù)性和數(shù)目一倍體數(shù)目代表基因組一份拷貝的染色體數(shù)目.如：2C三、基因組的染色體倍數(shù)性和數(shù)目150四、

遺傳圖譜、物理圖譜、基因圖譜（一）遺傳圖譜

指基因或DNA標(biāo)志在染色體上的相對(duì)位置與遺傳距離。CM表示（基因或DAN片段在染色體交換過程中分離的頻率）。通過該圖譜可分清各基因或DNA片段之間的相對(duì)距離與方向，如靠近著絲粒或端粒。四、

遺傳圖譜、物理圖譜、基因圖譜指基因或DNA標(biāo)志151GeneticMapCytogeneticMapPhysicalMapRHMapClone-basedMapSequenceMap…GATCTGCTA

TACTACCGCATTATTCCG…RestrictionMap150255075100125MbcM2030302025GeneticMapCytogeneticMapPhys152TypingRFLPsProbeRestrictiondigestionSouthernBlot&HybridizationRE1RE2RE3Allele1Allele2TypingRFLPsProbeRestrictiond153RestrictionmappingEcoR1NotIEcoRINotI2.0kb3.0kb1.0kbEcoRINotIEcoRI/NotI3.0kb5.0kb2.0kb3.0kb5.0kb4.0kb1.0kbRestrictionmappingEcoR1NotIEc154TypingSTRsPCR102bp112bp108bpAB112108102Alleles1Alleles2Alleles3TypingSTRsPCR102bp112bp108155STSandSTSmap~60-1000bpPCRprimer1PCRprimer2GGATTCCGACTAGGTCGGTCTTGGATTAGCTAGGCCTAAGGCTGATCCAGCCAGAACCTAATCGATCCSTS1STS2STS3STS4STSandSTSmap~60-1000bpPCR156TypingSNPs

…..CTAGACACTCCAGGC…..CTAGACAATCCAGGCTypingSNPs

…..CTAGACACTCCAGGC157藥學(xué)分子生物21課件158藥學(xué)分子生物21課件159Intactchromosome50-260Mb5-10MbCytogeneticbandLong-rangeLandmarkmap50-2500kb50-1500kb100-200kb60-1000bp1bpYACcloneBACcloneSTSDNAsequenceGGATTCCGACTAGGTCGGTCTTGGATTAGCTAGG……..GTCGGTC…..AdaptedfromRossiter&CaskeyIntact50-260Mb5-10MbCytog