2022年醫(yī)學(xué)專題-合理用藥中值得關(guān)注的(精)

合理(hélǐ)用藥中值得關(guān)注的合肥市第一(dìyī)人民醫(yī)院藥學(xué)部

教授、主任藥師范魯雁

若干(ruògān)問題第一頁，共四十四頁。近年來，我國衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部為加強(qiáng)臨床用藥管理力度，相繼頒布：《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》（2002年1月）《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2004年5月）《處方管理辦法》（2007年5月）等法規(guī)性文件與指導(dǎo)原則。 我國衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局將合理用藥定義為：“安全(ānquán)、有效、經(jīng)濟(jì)”。第二頁，共四十四頁。合理用藥定義(dìngyì)概念第三頁，共四十四頁。

1985年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在肯尼亞首都內(nèi)羅畢召開了合理用藥專家會議，將合理用藥定義為：“合理用藥要求患者接受的藥物適合(shìhé)其臨床的需要，藥物劑量應(yīng)符合患者的個(gè)體的要求，療程適當(dāng)，所耗經(jīng)費(fèi)對患者和社會均屬最低”。

第四頁，共四十四頁。 WHO和美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心（MSH）提出合理用藥七項(xiàng)生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：1.藥物正確無誤2.用藥指征適宜3.藥物療效、安全性、使用及價(jià)格對病人適宜4.劑量、用法、療程妥當(dāng)5.用藥對象(duìxiàng)適宜、無禁忌證、不良反應(yīng)小6.藥品調(diào)配及提供給病人的藥品信息無誤7.病人遵醫(yī)囑情況第五頁，共四十四頁。關(guān)于(guānyú)氨基糖苷類藥物

第六頁，共四十四頁。我國目前因藥物致聾、致啞約為180萬人，7歲以下兒童約為80萬人，其中因藥物致聾為60%，約為110萬人，每年還有2-4萬人遞增。氨基糖苷類的耳毒性是不可逆的！其任何(rènhé)一類的任一品種均具有腎、耳毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用并可通過胎盤屏障！第七頁，共四十四頁。對耳蝸(ěrwō)的毒性：卡那霉素>阿米卡星>西索米星>慶大霉素>妥布霉素對前聽的毒性：卡那霉素>鏈霉素>西索米星>慶大霉素>妥布霉素對腎功能的毒性：西索米星>慶大霉素>奈替米星>阿米卡星>妥布霉素第八頁，共四十四頁。磷霉素為化學(xué)合成的廣譜抗生素，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有殺滅作用，與多種抗菌藥物具有協(xié)同作用（如β-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類），不良反應(yīng)少，組織分布廣泛，細(xì)菌(xìjūn)對磷霉素與其它抗菌藥物之間較少交叉耐藥。第九頁，共四十四頁。需要注意的是：①磷霉素納主要經(jīng)腎排出(páichū)，腎功能不全者和老年患者用藥應(yīng)注意減量。②靜脈給藥時(shí)，4g磷霉素至少溶于250ml液體中，滴速過快易引起靜脈炎。③每克磷霉素鈉鹽含0.32g鈉，所以對心功能不全、高血壓病及需要控制鈉鹽攝入量的患者在用本藥時(shí)需注意。第十頁，共四十四頁。關(guān)于(guānyú)糖皮質(zhì)激素類藥品

第十一頁，共四十四頁。

糖皮質(zhì)激素類藥物具有抗炎、抗毒、抗休克及免疫抑制等確切有效的生理活性，在臨床被廣泛應(yīng)用，在使用本類藥物時(shí)，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、劑量、療程、停藥步驟等等。而對于目前在我國的大量亂用是值得關(guān)注的，如臨床上最常見的短期，少量（特別是多用于高熱、炎癥，五官科，兒童(értóng)）多頻次的給藥應(yīng)給予重視和規(guī)范。

第十二頁，共四十四頁。

氫化可的松：本品可引起變態(tài)反應(yīng)，支氣管哮喘病人經(jīng)鼻內(nèi)吸入或靜脈注射可引起過敏性休克。強(qiáng)的松：本品廣泛作為免疫抑制劑使用，其個(gè)體差異很大，如某些患者長期(chángqī)服用每日30mg，無任何不良反應(yīng)，而有報(bào)道一些患者每日僅服用7.5mg就有明顯癥狀，每日服用15mg，一周后就出現(xiàn)繼發(fā)性的腎上腺功能不全癥，本品對腎上腺皮質(zhì)抑制作用是與時(shí)間、劑量相關(guān)的。地塞米松：本品的抗炎、增高血糖的作用較強(qiáng)，值得注意的是本品易引起精神病復(fù)發(fā)，尤其對精神不穩(wěn)定或有精神病傾向的人，誘發(fā)比例比其它同類品種高得多。第十三頁，共四十四頁。關(guān)于(guānyú)安全輸液

第十四頁，共四十四頁。

我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)在給病人治療中，藥療占有十分重要的地位，激素類、大輸液、白蛋白的不合理使用(shǐyòng)也十分突出，據(jù)報(bào)道我國住院病人輸液使用(shǐyòng)率大于95%，輸液加藥率約90%，有的加藥品種高達(dá)6種以上。這種現(xiàn)象也符合我省特別是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的狀況，門診患者的輸液使用(shǐyòng)率在85%左右，平均加藥品種3種以上，住院患者輸液率幾乎接近百分之百，加藥率甚至高達(dá)10—12種。第十五頁，共四十四頁。不可否定靜脈輸液是救治患者的重要療法，而輸液反應(yīng)是輸液療法中最常遇到的嚴(yán)重(yánzhòng)反應(yīng)，必須對輸液的各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把關(guān)，正確認(rèn)識，才能保證輸液的合理用藥。第十六頁，共四十四頁。一、優(yōu)質(zhì)輸液(shūyè)劑的概念即無菌，無致熱原，含不溶性微粒盡量少。什么是微粒？偶然混入注射液中的易動的不溶性物質(zhì)（異物）。毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)直徑最細(xì)處為7μm，紅細(xì)胞直徑為8.4μm，可以變形方式通過。當(dāng)直徑大于7μm的微粒進(jìn)入循環(huán)時(shí)，即引起堵塞。

第十七頁，共四十四頁。

Ch.p(2005)J.P(2003)B.P(2005)U.S.P(2007)某藥廠實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)≥2μm無規(guī)定無規(guī)定無規(guī)定無規(guī)定<100粒/ml≥5μm無規(guī)定無規(guī)定<100粒/ml無規(guī)定<10粒/ml≥10μm<25粒/ml<20粒/ml<50粒/ml<25粒/ml<1粒/ml≥25μm<3粒/ml<2粒/ml——<3粒/ml<0.1粒/ml各國藥典對輸液(shūyè)中允許不溶性微粒數(shù)的要求

第十八頁，共四十四頁。微粒進(jìn)入體內(nèi)(tǐnèi)后的栓塞部位首先隨靜脈血回流栓塞于肺毛細(xì)血管床（由腔靜脈、右心房、右心室、肺動脈進(jìn)入肺循環(huán)，由吞噬細(xì)胞（直徑20μm）包繞，栓塞于肺微循環(huán)）。進(jìn)入體循環(huán)的微?？梢运ㄈ谛?、腎、腦及全身的血管床，由于吞噬細(xì)胞數(shù)量的局限性，游離狀態(tài)的微粒經(jīng)微循環(huán)中間微動脈進(jìn)入體循環(huán)，引起不同部位組織的血管栓塞或肉芽腫。

第十九頁，共四十四頁。導(dǎo)致的損害：肺微循環(huán)栓塞或肉芽腫；腦栓塞；冠脈栓塞，可引起心絞痛甚至心肌梗塞；腎動脈栓塞，腎組織缺血，腎性高血壓；其他，如結(jié)石等。微粒問題已經(jīng)引起普遍關(guān)注1966年，在美國召開的安全大輸液會議上公開提出輸液劑的微粒問題，各個(gè)國家已認(rèn)識到不溶性微粒對人體(réntǐ)的嚴(yán)重危害，建立了嚴(yán)格的控制和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。

二、輸液(shūyè)中的不溶性微粒第二十頁，共四十四頁。三、輸液中藥物(yàowù)聯(lián)用致致熱原累加，微粒倍增

目前我國藥品標(biāo)準(zhǔn)對大輸液有明確規(guī)定，而對小針劑無要求！輸液中的聯(lián)合用藥就可以改變原本符合質(zhì)量要求的輸液本身的性質(zhì)。有報(bào)道：5%葡萄糖注射液500ml+甲哨唑0.5g+慶大霉素16萬U靜滴，連續(xù)8例出現(xiàn)熱原反應(yīng)。對殘液分析，細(xì)菌內(nèi)毒素陽性，但分別取這幾種注射液做熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。而后又在無菌條件下，將以上藥物重新混合配伍后其熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均不合格，說明在合格產(chǎn)品中由于聯(lián)合用藥造成了內(nèi)毒素的迭加超過(chāoguò)了人體的發(fā)熱閾值而發(fā)生了熱原反應(yīng)。第二十一頁，共四十四頁。

臨床(línchuánɡ)上大多將輸液做為藥物載體，而隨著配伍藥物的增多，微粒數(shù)也大大增加。近幾年來大量涌現(xiàn)的中草藥針劑，成分復(fù)雜，有些成分如色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等多以膠態(tài)形式存在于藥液中，與輸液配伍后發(fā)生氧化、聚合；而一些生物堿、皂苷配伍后由于PH值改變可折出大量微粒。有報(bào)道稱：刺五加注射液，參麥注射液，曲克蘆丁注射液，復(fù)方丹參注射液等與大輸液配伍后微粒明顯增加。

第二十二頁，共四十四頁。

有人將28個(gè)廠家生產(chǎn)的在有效期內(nèi)的合格產(chǎn)品青霉素、氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢曲松等62種注射用粉針劑溶配于100ml0.9％N.S注射液中，微粒檢查結(jié)果：直徑>25μm占25.18％、>10μm和>5μm分別占90.3％和98.4％，而且不同廠家、批號之間的差距都很大。另外，合理使用輸液還要考慮到滴速、操作方法、藥物因素、配液環(huán)境等諸多綜合因素，所以原則上我們應(yīng)該遵循的基本(jīběn)用藥途徑：口服—局部（外用）—肌注—靜注。第二十三頁，共四十四頁。關(guān)于(guānyú)藥品說明書

第二十四頁，共四十四頁。 《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理實(shí)施條例》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（2006年6月1日執(zhí)行）等相關(guān)法律法規(guī)賦予了藥品說明書所具有的和必須遵循的法律地位： “藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含通用名稱、適應(yīng)癥或功能主治、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、貯藏……有關(guān)藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息。用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求(yāoqiú)由國家食品藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布。第二十五頁，共四十四頁。 在我國“藥品說明書之外的用法”尚無明確立法。一旦出現(xiàn)醫(yī)療事故，責(zé)任判定以說明書為準(zhǔn)，藥劑師審查處方也以說明書為準(zhǔn)，超出說明書用藥的醫(yī)療行為將面臨法律方面的重大壓力和責(zé)任。 注射用美洛西林鈉舒巴坦2.5g加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，輸注完畢后更換鹽酸氨溴索氯化鈉注射液床前觀察5分鐘未發(fā)現(xiàn)異常。15分鐘后患者家屬發(fā)現(xiàn)輸液皮條過濾器上下端均有絮狀沉淀。說明書表述：注射用美洛西林鈉舒巴坦必須避免與酸堿性較強(qiáng)的藥物配伍使用。鹽酸氨溴索氯化鈉注射液不宜與堿性溶液混合，在pH>6.3的溶液中，可能(kěnéng)導(dǎo)致氨溴索游離堿沉淀。（經(jīng)測試該溶液pH≤5.5）

第二十六頁，共四十四頁。燈盞花素20mg加入5%GS250ml時(shí)，在藥液中發(fā)現(xiàn)小顆粒狀沉淀，經(jīng)測試該批次5%GS250ml的pH<4。注射用燈盞花素說明書中藥物相互作用有：本品與pH值偏低的溶液(róngyè)使用時(shí)，可使有效成分析出，故不得與pH低于4.2的輸液或藥物合用。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）說明書表述：對青霉素或頭孢菌素類抗生素過敏者禁用。第二十七頁，共四十四頁。 “藥品說明書之外的用法”是指不在說明書內(nèi)的用法，包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)癥或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同。 以環(huán)孢素A為例，1997年的說明書用法為預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)。說明書之外用法是預(yù)防胰腺、骨髓、心-肺聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)，銀屑病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Crohn’s病（胃腸道慢性炎性肉芽腫性）等。到了2003年，說明書的用法被修改(xiūgǎi)為預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)，銀屑病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。說明書之外的用法則包括預(yù)防胰腺、骨髓、心-肺聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)，Crohn’s病等。第二十八頁，共四十四頁。 甲氨蝶呤是風(fēng)濕免疫科治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎必須的常規(guī)用藥，但此藥的中文說明書至今未記載該適應(yīng)癥，臨床上醫(yī)患雙方為此感到困惑。 葡萄糖酸依諾沙星注射液中加入地塞米松5mg，在輸液皮條內(nèi)出現(xiàn)白色絮狀物，而說明書中沒有記載，經(jīng)文獻(xiàn)檢索：應(yīng)屬于配伍禁忌(jìnjì)。 患者簽署知情同意書？

第二十九頁，共四十四頁。 1982年4月，F(xiàn)DA表明對“藥品說明書之外的用法”立場：“對于上市后藥品，醫(yī)生的治療方案、適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi)。在某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道(bàodào)的說明書之外的用法是合理的?！?FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”，藥品說明書用法往往滯后于科學(xué)知識和文獻(xiàn)，若“藥品說明書之外的用法”是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床對照試驗(yàn)獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，那么，“藥品說明書之外的用法”是合理的。第三十頁，共四十四頁。關(guān)于(guānyú)藥品不良反應(yīng)

第三十一頁，共四十四頁?！端幤饭芾矸ā返?1條明確規(guī)定：“國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”標(biāo)志著我國的ADR監(jiān)測工作正式步入了法制化的軌道。2004年3月由衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合下發(fā)了第7號令(hàolìng)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，其附則里對相關(guān)內(nèi)容的定義是：第三十二頁，共四十四頁。藥品不良反應(yīng)：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外(yìwài)的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測：是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制過程。新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說明書中未記載的不良反應(yīng)。

第三十三頁，共四十四頁。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件是指有下列情形之一者：①

引起死亡；②

致畸、致癌或出生缺陷；③對生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產(chǎn)生永久損傷；⑤致住院(zhùyuàn)或住院(zhùyuàn)時(shí)間延長；

第三十四頁，共四十四頁。

藥品不良反應(yīng)報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)測管理，指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為(zuòwéi)醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量的依據(jù)。據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計(jì)，我國從2004-2008五年間藥品不良反應(yīng)報(bào)表數(shù)為1761654例，嚴(yán)重不良反應(yīng)為2.8%。第三十五頁，共四十四頁。

病例一:患者蒯某某，男，1933年出生，系“低熱、關(guān)節(jié)痛”在某省級醫(yī)院就診，經(jīng)查類風(fēng)濕因子(RF)陽性、c反應(yīng)蛋白(CRP)升高，確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，入院經(jīng)相關(guān)治療后出院。出院醫(yī)囑交待(jiāodài)自2005年4月14日起在家中口服甲氨喋呤2.5mg/次一周四次，而患者自行按2.5mg/次一天一次服用，至2005年5月6日共服用22天，出現(xiàn)了多發(fā)性口腔潰瘍伴納差、乏力，停用甲氨喋呤。5月13日因“口腔潰爛、不能進(jìn)食一周”來我院內(nèi)分泌科就診，查白細(xì)胞(WBC)和血小板(BPC)呈進(jìn)行性下降，考慮為藥物性骨髓抑制，立即收住院。第三十六頁，共四十四頁。

5月19日檢：WBC1.2×109/L、中性粒細(xì)胞百分率2.8％、BPC6×109/L，給予潔欣150μg至300μg、粒細(xì)胞集落刺激因子(yīnzǐ)類藥物特爾立150μg皮下注射，并輸注新鮮血小板1單位。同時(shí)給予口腔護(hù)理、補(bǔ)液、抗感染等對癥處理，患者白細(xì)胞逐漸回升，5月24日檢WBC46.82×109/L，BPC66×109/L，遂停所有醫(yī)囑，準(zhǔn)予出院，28日門診復(fù)查，情況良好。

該病例國家中心的評價(jià)為“很可能”第三十七頁，共四十四頁。病例二:患者路某某，女，1960年出生，因服用苯巴比妥藥物2005年5月19日引起皮疹和藥物熱，給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)，但有反復(fù)。5月24日因高熱39.5℃在安醫(yī)門診治療，予怡美力100mg，一天二次，瑞奇0.5g丁卡0.4各一天一次靜脈滴注對癥治療，5月25日檢查，腎功能提示血肌酐（CRE）88μmol/L、血尿素氮（BUN）6.2mmol/L，26日感左胸麻木(mámù)排尿減少，腎功能提示CRE218μmol/L、BUN13.8mmol/L，其他情況良好，立即停用以上藥物，5月28日入住我院腎內(nèi)科。第三十八頁，共四十四頁。

29日生化提示：CRE214μmol/L、BUN16.4mmol/L、尿酸（UA）552μmol/L、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－GGT）360u/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）86u/L、堿性磷酸酶（AKP）249u/L，排除其他原因后，考慮為藥物性急性間質(zhì)性腎炎，急性腎功能衰竭，藥物性肝炎，6月1日又出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹。根據(jù)病情即給予易善復(fù)10ml甘舒寧0.266g一天一次靜脈滴注，凱時(shí)10μg一天兩次靜脈滴注，黃芪顆粒1袋、百令膠囊4粒一天三次口服，彌可葆0.5mg一天一次皮下注射及針灸等相關(guān)治療。6月14日查：CRE100μmol/L、BUN10.9mmol/L、肝功能較前也有好轉(zhuǎn)，15日準(zhǔn)予出院，繼續(xù)服用保肝保腎藥物，后通過針灸、服藥面神經(jīng)麻痹治愈，囑門診(ménzhěn)隨訪。該病例國家中心的評價(jià)為“很可能”第三十九頁，共四十四頁。

病例三:患者王某某，男，1986年出生，因左眼瞼病毒感染于2005年7月2日在武漢一診所靜滴阿昔洛韋一次（具體用法用量不詳），同時(shí)口服阿昔洛韋片0.4g、局部外用阿昔洛韋軟膏及阿昔洛韋滴眼液。用藥5小時(shí)后出現(xiàn)上腹部及腰背部疼痛，為陣發(fā)性燒灼痛，并伴有頻繁劇烈惡心、嘔吐(ǒutù)，嘔吐(ǒutù)物為胃內(nèi)容物，便意增多、黃稀便一次。停用注射和口服藥物，外用和滴眼繼續(xù)，7月3日中午有發(fā)熱（自測37.2℃）、畏寒、頭昏，來我院就診，檢查尿常規(guī)示尿蛋白（PRO）