散劑(案例版)課件

19/11/20221第五章散劑藥劑學教研室趙子明

Chapter5Powders19/11/20222Ⅰ固體制劑概述Ⅱ粉體學基礎Ⅲ

散劑Ⅳ固體制劑中間體Contents19/11/20223第一節(jié)固體制劑概述一、固體制劑的分類在臨床應用的劑型中，固體制劑占較大的比例，約70%。按形態(tài)分類：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膜劑等。按給藥方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜劑等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜劑、溶液片）。常用固體制劑：散劑(powders)顆粒劑(granules)片劑(tablets)膠囊劑(capsules)滴丸劑(guttatepills)膜劑(films)第一節(jié)固體制劑概述固體制劑的共性：（1）理化穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過程前處理的單元操作經(jīng)歷相同（3）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血.一、固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑二、固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)劑型崩解或分散溶解過程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑19/11/202210藥物吸收與溶出、跨膜的關系溶出好有利于吸收，但胃腸上皮細胞膜也是影響吸收的屏障。根據(jù)藥物的溶解度和透膜性可將藥物分成以下四種類型（BCS分類）：Ⅰ型：高溶解度、高透膜性；Ⅱ型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步驟；Ⅲ型：高溶解度、低透膜性，跨膜轉運是吸收限速步驟；Ⅳ型：低溶解度、低透膜性。適當?shù)挠?水分配系數(shù)很重要。19/11/202211四、藥物的溶出速度★Noyes-Whitney方程溶出速度：dC/dt=kS(Cs-C)Cs為固體藥物表面的飽和濃度，C為溶液中藥物的濃度，S為固體表面積，k為溶出速度常數(shù)，D為藥物的擴散系數(shù)，h為擴散邊界厚度。Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Cs

istheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.A.Noyes

(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)難溶性藥物增加藥物溶出表面積制成固體分散體環(huán)糊精包合物OstwaldFreundlichequation19/11/202215第二節(jié)粉體學基礎19/11/202217二、粉體的性質（一）粒徑與粒度分布粒子的大小對粉體的性質有重要影響，是基本的、決定性的指標。粒子大小用粒徑來表示；粒度含有粒子大小和粒徑分布的雙重意義。通常粒子形態(tài)很不規(guī)則，可采用不同方法測定其粒徑，其物理意義不同，測定值也不同。19/11/202218（一）粒徑與粒度分布1、粒徑的表示方法平均粒徑（meandiameter）測定若干粒子的粒徑，然后用它們的平均粒徑來表示粉體的大小。平均粒徑的表示方法有多種，如算術平均徑、幾何平均徑、體面積平均徑、重量平均徑等，其中最常用的是中位徑D50。

19/11/202219（一）粒徑與粒度分布2、粒度分布（particlesizedistribution)不同粒徑的粒子群在粉體中分布的情況。反映粒子大小均勻性。19/11/202220（一）粒徑與粒度分布4、測定粒徑的方法（1）顯微鏡法：藥典規(guī)定的第一法，幾何學粒徑。（2）篩分法：藥典規(guī)定的第二法，測量粒徑和粒徑分布；誤差大；>45m。（3）激光衍射法：藥典規(guī)定第三法，先進、應用廣泛的新方法。激光粒度測定儀，操作簡便、速度快、測定準確。范圍：0.01~3000μm。19/11/2022214、測定粒徑的方法（4）庫爾特計數(shù)法:測定速度快；可用于混懸劑、乳劑、脂質體、粉末藥物等。（5）沉降法：Stokes方程，可分Andreasen吸管法、離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測定法等。（6）比表面積法：氣體吸附法和透過法。19/11/202222（二）粉體的流動性流動性粉體的流動性（flowability）可用休止角、流出速度和壓縮度來衡量。休止角（angleofrepose）靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用表示。越小流動性越好。θ≤30°流動性好，θ≤40°可滿足生產(chǎn)過程中流動性的需求。19/11/202224（二）粉體的流動性改善流動性的方法1)適當增加粒徑；2)控制濕度；3)改善粒子形態(tài)及表面粗糙度；4)添加潤滑劑、助流劑。19/11/2022251、吸濕性水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH）。（三）粉體的吸濕性與潤濕性19/11/202227測定CRH的意義（1）CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；（2）為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；（3）為選擇防濕性輔料提供參考。（五）粉體的吸濕性與潤濕性19/11/2022282、潤濕性（wetting）指粉體表面吸附的空氣被液體置換的現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。潤濕性用接觸角表示。（五）粉體的吸濕性與潤濕性19/11/202229θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-90o，易被潤濕；θ=90-180o，不易被潤濕。19/11/202230第三節(jié)散劑Powders19/11/202231

一、概述1、定義散劑(powders)是指一種或多種藥物與輔料均勻混合制成的粉末狀制劑?？晒﹥?nèi)服和外用。2、粒徑要求一般散劑能通過6號篩的不少95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通7號篩的不少95%

；眼用散應能全部通9號篩。19/11/2022323、特點粒徑小，比表面積大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆蓋面積大，具保護和收斂等作用；劑量易控制，便于嬰幼兒和老人服用；工藝簡單，儲存、運輸、攜帶較方便；不良臭味、刺激性與化學活性也相應增加，揮發(fā)性成分易散失。

一、概述19/11/202233二、散劑的制備制備工藝：物料粉碎過篩混合分劑量質量檢查包裝輔料散劑19/11/202234（一）粉碎

（crushing）1、定義借助機械力將大塊物料破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮鳌?/p>

二、散劑的制備外加力：沖擊壓縮剪切彎曲研磨19/11/202235（一）粉碎2、目的（1）減小粒徑，增加比表面積。（2）改善不同物料粉末混合的均勻性。（3）提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度。（4）調節(jié)物料粉末的流動性。（5）減少外用時因顆粒大而帶來的刺激性。（6）加速有效成分的提取。19/11/2022363、常用粉碎方法（1）單獨與混合粉碎單獨混合

串研法粉碎

串油法粉碎氧化、還原、貴重、刺激性、毒性藥；性質、硬度相似的。（一）粉碎19/11/202237串研法——含糖多的粘性藥物，吸濕性強，須先將處方中其他干燥的藥物粉碎，然后取一部分粉末與此類藥物摻研，使成不規(guī)則的碎塊和顆粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎。串油法——含脂肪油較多的藥物，需先搗成稠糊狀，再與已粉碎的其他藥物摻研粉碎。含脂肪多的藥材（如杏仁、桃仁等）含糖多的藥材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎19/11/2022383、常用粉碎方法（2）干法與濕法粉碎

干法濕法(加液研磨)

水飛法

低溫粉碎

干燥使水分＜5%非極性，晶型藥，刺激性強，毒藥材（一）粉碎19/11/202239水飛法——將藥物和水共置于研缽或球磨機中一起研磨，使細粉漂浮于液面或混懸于水中，然后將此混懸液傾去，余下的粗粉加水反復操作，至全部藥物研磨完畢。所得混懸液合并，沉降，傾去上層清液，將濕粉干燥即可得到細粉。低溫粉碎——利用物料在低溫狀態(tài)下的脆性，借用機械應力而破碎的方法。（一）粉碎19/11/2022404、常用粉碎設備（1）研缽（2）球磨機——貴重物料，無菌粉碎（3）沖擊式粉碎機——萬能（4）流能磨/氣流粉碎機（5）超微粉碎機（一）粉碎19/11/202241小型萬能粉碎機19/11/202242球磨機是在不銹鋼或陶瓷制成的圓柱筒內(nèi)裝入一定數(shù)量不同大小的鋼球構成。特點：結構簡單，密閉操作，粉塵少，適于毒、劇或貴重藥物及具吸濕性或刺激性強的藥物粉碎等。19/11/20224319/11/202244超微粉碎機物料在磨筒內(nèi)受到高加速度撞擊、切磋、擠壓、切割等作用，細胞級破碎19/11/202245（三）篩分（sieving）二、散劑的制備1、定義借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。2、藥篩（1）沖眼篩在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。（2）編織篩用具有一定機械強度的金屬絲或非金屬絲編織而成。19/11/202246

3、目數(shù)制藥工業(yè)上，常用目數(shù)表示篩號及粉末的粗細，即以每英寸(25.4mm)長度上的篩孔數(shù)目表示。（三）篩分19/11/2022474、粉末的分等粉末細度《中國藥典》2010年版規(guī)定最粗粉能全部通過一號篩，但能通過三號篩不超過20%的粉末粗粉能全部通過二號篩，但能通過四號篩不超過40%的粉末中粉能全部通過四號篩，但能通過五號篩不超過60%的粉末細粉能全部通過五號篩，但能通過六號篩不超過95%的粉末最細粉能全部通過六號篩，但能通過七號篩不超過95%的粉末極細粉能全部通過八號篩，但能通過九號篩不超過95%的粉末（三）篩分19/11/2022485、常用設備（三）篩分機械篩搖動篩振蕩篩手工篩19/11/202249可用馬達帶動，量少時用手搖動，常用于粒度分布的測定或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。19/11/202250利用機械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動而將藥料進行分離。特點：分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費用低，占地面積小，重量輕。19/11/202251（四）混合（mixing）二、散劑的制備1、定義把兩種以上組分的物質充分混合的操作。2、目的使藥物各組分在散劑中混合均勻，色澤一致，以保證劑量準確，用藥安全有效。19/11/202252（四）混合3、混合機理⑴對流混合（converctivemixing）⑵剪切混合（shearmixing）⑶擴散混合（diffusivemixing）

19/11/2022534、混合注意事項（1）混合時間小量混合，時間不少于5分鐘；混合設備性能好，時間短。（2）各組分的混合比例組分比例量相差懸殊時——等量遞增混合法：將量大的物料先研細，然后取出一部分與量小的物料等量混合均勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。（四）混合19/11/202254（2）各組分的混合比例劇毒藥或藥理作用很強的藥物，其劑量小，常加一定比例的稀釋劑制成稀釋散或倍散，以便臨時配方。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的稀釋劑有糖粉、淀粉、糊精、碳酸鈣、白陶土等惰性物質。5、混合注意事項19/11/202255（3）組分密度相差懸殊時若密度差異較大時，先裝密度小的。（4）組分的吸附性量大不易吸附的墊底。（5）組分的粘附性與帶電性加入表面活性劑，潤滑劑。5、混合注意事項19/11/202256（6）含液體或易吸濕成分如含結晶水（會因研磨放出結晶水引起濕潤），可用無水物代替；若是吸濕性很強的藥物，則可在低于其CRH條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；若組分因混合引起吸濕，則不應混合，可分別包裝。（7）形成低共熔化合物將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。盡量避免形成低共熔物的混合比。5、混合注意事項19/11/2022576、混合方式與設備(1)混合方式攪拌混合研磨混合過篩混合(2)混合設備容器固定型：槽式；錐形垂直螺旋混合機容器旋轉型：水平圓筒型、V型、雙錐形（四）混合19/11/202258混合設備19/11/202259混合設備19/11/202260（五）分劑量（dividingdose）二、散劑的制備1、定義將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。

2、方法目測法：用于藥房小量配置，含毒性藥散劑不用此法。重量法：劑量準確、效率低，難以機械化。常用于含毒性藥或貴重細料藥的散劑。容量法：效率高，準確性稍差。工業(yè)上常用。19/11/202261三、質量檢查與包裝貯存1、質量檢查粒度外觀均勻度裝量差異干燥失重水分微生物限度具體操作及規(guī)定見藥典。19/11/2022622、包裝貯存選用適宜的包裝材料和儲存條件。臨界相對濕度CRH以下保存。三、質量檢查與包裝貯存19/11/202263案例

痱子粉【處方】水楊酸11g薄荷腦6g硼酸85g薄荷油6ml氧化鋅60g樟腦6g升華硫40g淀粉100g

麝香草酚6g滑石粉加至1000g

【制法】（1）先將麝香草酚、樟腦、薄荷腦研磨形成低共熔物，與薄荷油混勻；（2）另將升華硫、水楊酸、硼酸、氧化鋅、滑石粉共置球磨機內(nèi)混合粉碎成細粉，過100-120目篩；（3）將此細粉置混合筒內(nèi)，噴入含有薄荷油的上述低共熔物，混勻、過篩、分裝，即得。19/11/202264第四節(jié)固體制劑中間體19/11/2022651、定義固體分散體(soliddispersion)是指藥物高度分散（分子、微晶、膠態(tài)或無定形狀態(tài)）在另一種固體載體材料中所形成的藥物-載體的固體分散體系。（一）概述一、固體分散體19/11/2022662.固體分散體的特點高度分散性調整藥物的溶出特性增加藥物的化學穩(wěn)定性液體藥物固體化老化特性固體分散體中藥物發(fā)生凝聚的過程稱為老化。固體分散體的高度分散性使其具有較大的表面自由能，屬熱力學不穩(wěn)定體系。19/11/2022673、固體分散體的類型速釋型緩（控）釋型腸溶型固態(tài)溶液（分子態(tài)）簡單低共熔混合物（微晶態(tài)）共沉淀物/共蒸發(fā)物（膠態(tài)/無定形）按釋藥性能按分散狀態(tài)19/11/202268（二）載體材料應具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化，不影響藥物的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。

一、固體分散體19/11/2022691.水溶性載體材料

聚乙二醇聚維酮（PVP）表面活性劑類有機酸類糖類醇類（二）載體材料2.難溶性載體材料

纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質類

19/11/202270（二）載體材料3．腸溶性載體材料（1）纖維素類常用的有纖維醋法酯（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等。（2）聚丙烯酸樹脂常用EudragitL及EudragitS樹脂，分別相當于國產(chǎn)Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質中溶解，后者在pH7以上的介質中溶解。19/11/202271（三）固體分散體制備方法1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法5.研磨法6.雙螺旋擠壓法19/11/202272（四）固體分散體的驗證1、體外溶出試驗（溶解度及溶出速率）2、物理分析法（熱分析法和X射線衍射法）3、紅外光譜法4、核磁共振譜法19/11/2022731、定義包合物