血脂異常的診斷與治療

17/17第二十七章血脂異常血脂：包括膽固醇（Cholesterol）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、脂肪酸（Fattyacid）和磷脂（Phospholipids），通常要緊指血漿總膽固醇（Totalcholesterol，TC）、和TG。脂質(zhì)要緊與蛋白質(zhì)結(jié)合=脂蛋白的形式存在。血脂異常/dyslipidemia：實(shí)際指異常脂蛋白癥（高脂蛋白癥），包括血脂的含量和/或組分異常。臨床以高TC血癥、高TG血癥、高LDL血癥和低HDL血癥多見(jiàn)?！静∫蚍诸?lèi)和發(fā)病機(jī)制】病因分類(lèi)

1、臨床分類(lèi)：分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類(lèi)

①原發(fā)性血脂異常：遺傳缺陷所致，又稱為原發(fā)性家族性血脂異常。

②繼發(fā)性血脂異常:系統(tǒng)性疾病所致。

★高TC血癥要緊見(jiàn)于糖尿病、腎病綜合征、甲減和Cushing綜合征等。

★高TG血癥要緊見(jiàn)于糖尿病未操縱時(shí)、腎病綜合征、腎衰透析者、肥胖者、糖原累積病、慢性乙醇中毒和長(zhǎng)期雌激素治療等。

2、血脂譜分型依照血漿脂蛋白譜的變化分五型：

Ⅰ型：血漿乳糜微粒（chylomicrone,CM,）濃度升高，要緊含TG，TC正?；蜉p度升高。見(jiàn)于家族性高CM血癥/家族性高TG血癥。

Ⅱ型：可分為

★Ⅱa血漿LDL升高，TG正常.

★ⅡbVLDL、LDL水平均升高，要緊見(jiàn)于高TC血癥/家族性高β球蛋白血癥。

Ⅲ型：要緊是血漿CM殘粒和VLDL殘粒增加，血漿TC和TG升高，見(jiàn)于家族性異常β球蛋白血癥。

Ⅳ型：血漿VLDL增高，血漿TG升高，而TC正常或偏高。

Ⅴ型：CM、VLDL(TG和TC)升主，但以TG升高為主，如混合型高TG血癥。分型TCTGCMCMG殘粒VLDLLDL備注Ⅰ-＋＋＋+NNN家族性高CM血癥/家族性高TG血癥ⅡⅡaNNNNN＋高TC血癥/家族性高β球蛋白血癥。ⅡbNNNN＋＋Ⅲ＋＋N＋NN家族性異常β球蛋白血癥Ⅳ-＋＋NN＋N高前β球蛋白血癥Ⅳ＋+＋N＋＋N混合型高TG血癥注：＋＋：升高為注或明顯升高；＋：升高；N=normal發(fā)病機(jī)制獲得性因素

★高脂飲食：常見(jiàn)

★體重增加：原發(fā)性肥胖及胰島素抵抗為特征的代謝綜合征是血漿TC、TG升高的常見(jiàn)緣故。

★增齡：血漿TC隨年齡而升高（緣故：機(jī)體分解代謝下降，LDL受體活性降低）。

★雌激素缺乏：雌激素增加LDL分解。絕經(jīng)后雌激素下降而TC升高。

★藥物：長(zhǎng)期應(yīng)用激素、噻嗪類(lèi)利尿藥VLDL、LDL造成增多，TC、TG升高。先天性因素

★脂蛋白酯酶是清除CM和VLDL的要緊酶。脂蛋白酯酶缺乏家族性Ⅰ型高乳糜粒血癥；活性下降Ⅴ型高脂蛋白血癥。

★載脂蛋白B/apo-B基因突變家族性載脂蛋白B100缺陷癥。

★apo-B基因、LDL受體突變家族性高TC血癥和Ⅲ型高脂蛋白血癥。原發(fā)性因素

★Ⅰ型糖尿病未操縱：高血糖LDL過(guò)度糖化和氧化TC和GC升高；是糖尿病慢性血管病變的發(fā)病機(jī)制之一。

★甲減：肝脂蛋白酶合成↓VLDL清除減慢，伴IDL增多。

★膽道疾?。耗懰帷C排入膽道受阻TC、TG升高。

★腎臟疾?。篤LDL、LDL、TC升高

★SLE:自身抗體與肝素結(jié)合，抑制脂蛋白酶活性VLDL清除減慢

★多發(fā)性骨髓瘤：異質(zhì)蛋白抑制CM、VLDL的清除。【病理】?jī)?nèi)臟組織：過(guò)多脂肪沉積，體積增大（如脂肪肝），鏡下大量泡末細(xì)胞；皮膚組織：脂質(zhì)堆積可形成黃色瘤，內(nèi)含大量吞噬脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞=泡末細(xì)胞、炎性細(xì)胞（早期）、成纖維細(xì)胞增生（晚期）；動(dòng)脈壁：內(nèi)含大量含脂質(zhì)的泡末細(xì)胞，后期形成纖維斑塊，致血管硬化?！九R床表現(xiàn)】多數(shù)無(wú)臨床表現(xiàn)，血生化檢查時(shí)被發(fā)覺(jué)。年齡和性不★純合子型家族性高TC血癥：發(fā)病早，可10歲前出現(xiàn)冠心病，不及時(shí)治療，多20歲死于MI;

★脂蛋白酶缺陷癥：表現(xiàn)為自幼發(fā)生的乳糜微粒血癥綜合癥/chylomicronemiasyndrome。

★家族型混合型血脂異常：多在成年后出現(xiàn)血脂異常。

★Ⅲ型高脂血癥：少見(jiàn)于兒童及青青年月。

⑤家族性高TG血癥：一般見(jiàn)于成年人。早發(fā)和迅速進(jìn)展的心血管病★家族性高TC血癥：早發(fā)冠心病，伴或不伴其他血管病變。

★家族性載脂蛋白B100缺陷癥：有1/3于60歲前發(fā)生冠心病，常合并高血壓。

★Ⅲ型高脂蛋白血癥：常伴下肢動(dòng)脈病變。胰腺炎★家族性脂蛋白酶缺陷癥和家族性載脂蛋白CⅡ缺陷癥：CM栓子堵塞胰腺毛細(xì)胞血管復(fù)發(fā)性胰腺炎。（四）黃色瘤

★扁平黃色瘤/眼瞼黃色瘤：要緊見(jiàn)于家族性高TC血癥、家族性載脂蛋白B100缺陷癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥、正常人?！镎瓢櫦y黃色瘤：Ⅲ型高脂蛋白血癥。★結(jié)節(jié)性黃色瘤：Ⅲ型高脂蛋白血癥。★結(jié)節(jié)疹性黃色瘤：高TG血癥（重要線索）。多見(jiàn)四肢伸側(cè)?！镎钚渣S色瘤：家族性脂蛋白酶缺陷癥和家族性載脂蛋白CⅡ缺陷所致的嚴(yán)峻高TG血癥。好發(fā)于軀體，如痤瘡?！锛‰禳S色瘤：家族性高TC血癥其他早發(fā)性角膜弓：多見(jiàn)于家族性高TC/TG血癥、家族性載脂蛋白B100缺陷癥。視網(wǎng)膜脂質(zhì)癥/lipemiaretinalis：嚴(yán)峻的高TG血癥使富含TG的大顆粒脂蛋白沉積于眼底小動(dòng)脈而產(chǎn)生.脾腫大：TG沉積于脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起腫大。游走性關(guān)節(jié)炎：純合子型家族性高TC血癥，有一定自限性。Ⅲ型高脂血癥：常伴肥胖、糖尿病和甲減。【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】 血脂異常要緊靠實(shí)驗(yàn)室檢查診斷，其中最要緊的是血TC、TG測(cè)定，血漿apo-B、apo-A1對(duì)預(yù)測(cè)冠心病有一定意義。血漿外觀檢查：可推斷CM含量。血漿置于冰箱過(guò)夜，如見(jiàn)到“奶油樣”頂層，而下層澄清CM增多。Ⅱ型高脂血癥：血漿澄清或輕度混濁。Ⅲ型高脂血癥：血漿混濁，可見(jiàn)模糊“奶油樣”頂層（CM殘粒）。Ⅳ型高脂血癥：無(wú)“奶油樣”頂層。Ⅴ型高脂血癥：見(jiàn)“奶油樣”頂層（CM殘粒）。家族性脂蛋白酶缺陷癥和家族性載脂蛋白CⅡ缺陷癥：新奇血漿呈乳白色，置冰箱12小時(shí)，表面有一層白色漂移物。脂蛋白電泳家族性脂蛋白酶缺陷癥：CM增多家族性高TC血癥、Ⅲ型高脂血癥：β帶增寬Ⅲ型高脂血癥：血漿分離出的VLDL進(jìn)行瓊脂糖電泳，出現(xiàn)β帶（重要診斷意義）。超速離心可分瓣CM、VLDL、IDL和HDL等組分。脂蛋白代謝分析略基因突變檢查及其他檢查脂蛋白酶、膽固醇酯化酶和合酶、LDL受體、apo-B等基因突變分析可明確血脂異常的分子緣故。家族性混合型血脂異常、家族性高TG血癥：多伴有高胰島素血癥、糖耐量減低或高尿酸血癥。Ⅲ型高脂血癥：常合并的糖尿病或甲減?！驹\斷】血脂異常的診斷包括分類(lèi)和病因診斷。病史、家族史、黃色瘤和眼底檢查對(duì)本癥有一定診斷意義。確診和分型依靠血脂測(cè)定的分析。一般認(rèn)為：血漿TC大于5.2mmol/L(200mg/dl)可確診為高TC血癥；血漿TG大于1.7mmol/L(150mg/dl)可確診為高TG血癥；HDL-C低于0.91mmol/L(35mg/dl)可確診為低HDL-C血癥；Ⅲ型高脂血癥：無(wú)CM且TG<4.5mmol/L;計(jì)算出LDL-C=(TC－HDL-C－TG)/2.2,LDL-C大于3.64為升高；LDL-C/TG比值大于0.3可支持診斷(正常為0.2左右)。各地測(cè)定方法不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)略有差異。血脂異常診斷明確后，進(jìn)一并查清可能引起的并發(fā)癥：動(dòng)脈硬化、冠心病等?！捐b不】表7-27-1常見(jiàn)血脂異常的鑒不診斷分類(lèi)原發(fā)性繼發(fā)性高TC血癥家族性高TC血癥甲減、腎病綜合征、糖尿病、Cushing綜合征家族性載脂蛋白B100缺陷癥高TG血癥家族性高TG血癥糖尿?。ㄎ床倏v時(shí)）、慢性乙醇中毒、雌激素治療、腎病綜合征、原發(fā)性肥胖、糖原累積病脂蛋白酶缺陷癥家族性載脂蛋白CⅡ缺陷癥特發(fā)性高TG血癥高TC血癥及高TG血癥家族性混合型血脂異常甲減、腎病綜合征、糖尿病Ⅲ高脂蛋白血癥表7-27-2四種原發(fā)性血脂異常癥鑒不要點(diǎn)家族性高TC血癥家族性高TC血癥家族性混合型血脂異常Ⅲ型高脂蛋白血癥早發(fā)冠心病++？++++跟腱黃色瘤+--？掌紋黃色瘤+結(jié)節(jié)性黃色瘤+--+載脂蛋白B生成過(guò)多--++LDL受體功能障礙+--+載脂蛋白E基因突變+早發(fā)性高脂蛋白血癥++-+【治療】治療目的和原則目的：使血脂恢復(fù)正常，以降低冠心病及其他心血管事件的發(fā)生率。原發(fā)性血脂異常的治療要緊措施：調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)脂藥物治療、血漿凈化治療、手術(shù)治療和基因治療。繼發(fā)性血脂異常：要緊治療原發(fā)病，配合飲食和調(diào)脂藥物治療。表7-27-3原發(fā)型血脂異常癥的治療方案與操縱目標(biāo)治療前LDL-C（mmol/L）(mg/dl)冠心病危險(xiǎn)因素（個(gè)）治療方案LDL-C操縱目標(biāo)無(wú)冠心病:<3.4-4.1(159)有/無(wú)一般治療和飲食治療<3.4(130)4.1-4.9(160-189)0-1一般治療和飲食治療<3.4≥2一般治療和飲食治療、調(diào)脂藥物<3.4>4.9(190)0-1一般治療和飲食治療<3.4≥2一般治療和飲食治療、調(diào)脂藥物<3.4有冠心病:<3.4(130)-一般治療和飲食治療、調(diào)脂藥物<2.6(100)≥3.4(130)-一般治療和飲食治療、調(diào)脂藥物<2.6注：LDL-膽固醇/LDL-C=(TC－HDL-C－TG)/2.2,大于3.64為升高。調(diào)脂治療原則：①原發(fā)性血脂異常是一種終身性的代謝紊亂，治療必須持之以恒；②依照病因選擇合適的治療方案；③健康的生活方式和合理的飲食是最經(jīng)濟(jì)、最安全、基礎(chǔ)性和療效可靠的調(diào)脂方法；④用藥期間定期檢查肝、能功能、血脂譜變化（調(diào)節(jié)用藥）。一般治療減肥運(yùn)動(dòng)和體育鍛煉戒煙輔助性預(yù)防藥物：可預(yù)防性服用阿司匹林和維生素E。飲食治療Ⅲ高脂蛋白血癥患者通過(guò)飲食治療?？墒寡睫D(zhuǎn)為正常。飲食中的碳水化合物應(yīng)以谷類(lèi)為主，食用油以植物油為主。家族性高TC血癥應(yīng)嚴(yán)格限制TC和脂肪酸的攝入量。調(diào)脂藥物治療無(wú)冠心病者通過(guò)3-6個(gè)月的生活方式調(diào)整及飲食操縱，或有冠心病者再進(jìn)行1-2個(gè)月的非藥物性基礎(chǔ)治療后，其血脂水平仍未達(dá)到操縱標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)選用調(diào)脂藥物治療。膽酸螯合劑機(jī)制：干擾膽酸的肝腸循環(huán)減少腸道TC汲取，增加肝細(xì)胞對(duì)膽固醇的利用,降低血TC，升高血HDL-C。適用：除純合子家族性高TC血癥以外的任何類(lèi)型高TC血癥。與其他調(diào)脂藥合用可治療混合型高脂血癥。膽酸螯合劑包括樹(shù)脂類(lèi)、新霉素類(lèi)、β-谷固醇、活性炭等，常用如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、地維烯胺。副反應(yīng)：惡心、腹脹、便秘，與劑量無(wú)關(guān)。長(zhǎng)期服用可可引起脂肪汲取不良適當(dāng)補(bǔ)充維生素A、D、K及鈣。藥物相互作用：考來(lái)烯胺可阻礙氯噻嗪、地高辛、苯巴比妥、甲狀腺激素、雙香豆類(lèi)抗凝劑、普羅布考（降TC類(lèi)藥）、貝特類(lèi)、他汀類(lèi)降脂藥的汲取應(yīng)服藥前1H或服藥后4H服用。HMG-CoAg還原酶抑制劑/他汀類(lèi)降脂藥機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性與HMG-CoA還原酶結(jié)合，抑制體內(nèi)膽固醇的生物合成。經(jīng)治療后，細(xì)胞膜LDL受體數(shù)量增多、活性增加，血漿VLDL殘粒及LDL清除增加，脂蛋白生成減少。一般治療治療后：血漿TC下降30-40%；LDL-C下降25-50%;TC中等度下降；HDL-C輕度升高治療家族性和其他緣故所致的高TC血癥首選藥物。與膽酸螯合劑合用70%雜合子患者血漿LDL-C水平降至正常（純合子無(wú)效）。常用藥物：洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀。副作用：惡心、腹脹、頭痛、肌病、肝功能異常。兒童、孕婦及哺乳期不宜用。藥物相互作用：不能與煙酸、吉非貝齊、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺及雷公泰等合用（引起嚴(yán)峻肝損害）。煙酸及其衍生物煙酸

①機(jī)制：抑制cAMP的形成減慢脂肪分解，使血漿中非酯化脂肪酸（NEFA）減少，進(jìn)而減少VLDL在肝的合成，升高HDL-水平。

②適用：除純合子型家族性高TC血癥及Ⅰ型高脂蛋白血癥外所有高脂血癥。

③副作用及注意事項(xiàng)：潰瘍病、糖尿病（引起糖耐量減退）、肝功能不全慎用。定期查肝腎功能、血糖和尿酸；孕婦及哺乳期慎用。阿昔莫司（樂(lè)脂平）人工合成煙酸衍生物

①機(jī)制：抑制脂肪組織釋放非酸化脂肪酸TG、VLDL、LDL生成減少；激活脂蛋白脂酶加速VLDL的降解，升高HDL-C水平。

②適用：與煙酸相似。煙酸肌醇

①機(jī)制：選擇性擴(kuò)張病變血管、溶解血栓、抗凝、降低毛細(xì)血管脆性。

②適用:與煙酸相似。纖維酸衍生物(苯氧芳酸類(lèi)或貝特類(lèi)調(diào)脂藥)

★機(jī)制：要緊增強(qiáng)脂蛋白酶的活性TC水解增加，對(duì)治療高TG血癥有顯著療效。

★非諾貝特：

①機(jī)制：增加載脂蛋白A-Ⅰ、載脂蛋白A-Ⅱ及脂蛋白酶基因表達(dá)，下調(diào)載脂蛋白A-Ⅲ基因表達(dá)，加速CM和VLDL的降解血漿TG和LDL-C↓，HDL-C↑.

②注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期服用應(yīng)定期檢測(cè)肝功和腎功；嚴(yán)峻肝、腎功能不全及兒童禁用；可降低血纖維蛋白原水平（注意抗凝藥劑量的調(diào)整）。

★苯扎貝特：與非諾貝特相同

★吉非貝齊：差不多與上藥相似，且有升高血糖作用。

★普羅布考：

①機(jī)制：促進(jìn)LDL分解和膽酸排泄，抑制膽固醇和載脂蛋白A-Ⅰ合成TC水平降低（對(duì)TG作用差）

調(diào)脂藥物選擇的總結(jié)：★輕、中度高TC血癥選用：小劑量HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸煤及苯氧芳酸類(lèi)藥物?！镙^重的高TC血癥：樹(shù)脂類(lèi)膽酸螯合劑或HMG-CoA還原酶抑制劑,或全用（如雜合了型家族性高TG血癥及繼發(fā)于腎病綜合征高TC血癥）。

★純合子型家族性高TC血癥首選：普羅布考?！镆话愕母逿G血癥：非諾貝特、益多酯、苯扎貝特、煙酸等?！?/p>