胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用

關(guān)于胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用1第1頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六2胰島胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。正常人有200萬個(gè)胰島。α細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的20%，分泌胰高血糖素；β細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的75%，分泌胰島素。D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，PP細(xì)胞分泌胰多肽.第2頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六3ProinsulinStructure第3頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六4Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)正常人胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第4頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六InsulinSecretionInsulin分泌有2種Basalinsulin（基礎(chǔ)胰島素）：每天持續(xù)不斷釋放以應(yīng)付體內(nèi)肝糖不斷的釋放。正常人每天約24U。Prandialinsulin（餐時(shí)胰島素）：進(jìn)食后，與血糖同步上升。正常人每天約24U。Phase1：正常人在進(jìn)食后β細(xì)胞會(huì)在3至10分鐘釋放出胰島素的第一個(gè)波峰「1stpeak」，先遣部隊(duì)作用：抑制肝糖輸出刺激Phase2insulin的釋放Phase2：在phase1結(jié)束后約15秒，跟著出現(xiàn)第二波峰「2ndpeak」直至血糖恢復(fù)正常為止，持續(xù)約1～2小時(shí)。援軍主要是降低餐后血糖第5頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六2型糖尿病的病理生理:胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者第6頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六7第一時(shí)相胰島素分泌缺失是T2DM的重要特征StefanoDelPrato.etal.Diabetes51:S109-S116,2002第7頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六82型糖尿病早期相胰島素分泌受損Monday正常早期相分泌糖尿病早期相缺失常規(guī)胰島素早期相延遲第8頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六9何時(shí)開始胰島素治療？第9頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六10何時(shí)是胰島素治療的最佳時(shí)機(jī)？1007550250-10-6-22061014-12診斷時(shí)間（年）殘存β細(xì)胞功能

(%β)2型糖尿病PhaseI口服單藥治療2型糖尿病PhaseII口服聯(lián)合治療PhaseIII胰島素

HbA1Cnotattarget:7.0%BasedondataofUKPDS16.UKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.第10頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六11傳統(tǒng)序貫療法總是不能達(dá)標(biāo)678910HbA1c

(%)序貫療法飲食運(yùn)動(dòng)口服單藥治療+口服聯(lián)合治療+±口服藥＋胰島素胰島素強(qiáng)化治療AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631目標(biāo)HbA1c

6.5%第11頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六12改進(jìn)的強(qiáng)化治療678910HbA1c

(%)AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631Conservativeapproach+藥物+藥物早期胰島素飲食Goalorientatedapproach序貫療法目標(biāo)HbA1c

6.5%第12頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六132型糖尿病也存在蜜月期！ErolCerasi:1997年13例新診糖尿病用胰島素泵靜脈注射胰島素兩周后，有9例不用任何抗糖尿病藥物能維持血糖正常達(dá)9-50個(gè)月。他把這稱之為2型糖尿病的‘蜜月期’.

在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰島素分泌功能得到極大的改善，甚至恢復(fù)了第一時(shí)相胰島素分泌功能。1型2型糖尿病之間并不像以前人們所認(rèn)為的那樣大的區(qū)別，在病因和臨床表現(xiàn)上它們更像是居于一個(gè)‘疾病譜’的兩端。兩者都有蜜月期，但是2型糖尿病的‘蜜月期’更長(zhǎng).

IlkovaH,etal.DiabetesCare.199720:1353-6.

第13頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六14國(guó)內(nèi)相關(guān)研究國(guó)內(nèi)李延兵、翁建平報(bào)告在新診斷的2型糖尿病，2周的胰島素強(qiáng)化控制血糖后，六月緩解率約70%，1-2年緩解率>40%LiYetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602.NedaRasouli,etal.J.C.E.M2004.89:6331-6335第14頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素治療具體方案第15頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素的種類胰島素按來源可分為：

動(dòng)物胰島素

人胰島素

人胰島素類似物。動(dòng)物胰島素主要來源于豬和牛的胰臟，其結(jié)構(gòu)組成與人胰島素有差別。（牛3個(gè)氨基酸；豬1個(gè)氨基酸不同）人胰島素是通過基因工程由酵母菌（諾和靈）或大腸桿菌（優(yōu)泌林）合成，結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的胰島素一致。人胰島素類似物是通過將人胰島素的結(jié)構(gòu)略有改變，以求達(dá)到超短效或超長(zhǎng)效等目的。第16頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素的種類按作用時(shí)間和效應(yīng)分類：短效胰島素中效胰島素長(zhǎng)效胰島素超短效人胰島素類似物超長(zhǎng)效人胰島素類似物預(yù)混胰島素第17頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六18分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）開始高峰維持短效普通胰島素靜脈立即0.52皮下0.52~36~8中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~48~1218~24珠蛋白鋅胰島素皮下2~46~1012~18長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3~616~1824~36

胰島素制劑及其作用時(shí)間第18頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六19第19頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六

胰島素強(qiáng)化治療常見方案────────────────────類型早餐前中餐前晚餐前睡前────────────────────注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI────────────────────第20頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六強(qiáng)化治療胰島素初始劑量的確定

1型糖尿病人按0.5～0.8u/Kg體重；2型糖尿病人按0.3～0.8u/Kg體重。第21頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六DM胰島素治療方案(一)基礎(chǔ)＋餐前,

4次/d——強(qiáng)化療法常規(guī)

NPH早R25-30%午R15-20%晚R20-30%睡前N25%第22頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六（二）胰島素的常規(guī)治療

1.每日一次注射:每日需20單位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH,或預(yù)混胰島素(諾和靈30R或50R);或睡前注射NPH。2.每日二次注射:適合每日需要量20單位以上病人。早餐前注射一天量的1/2～2/3,晚餐前注射一天量的1/3～1/2;多用預(yù)混胰島素,如:諾和靈30R或50R;起始劑量：0.3～0.8U/Kg體重第23頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六24預(yù)混型(70/30）/bid70/30（瓶裝或筆芯）早餐前30分30R或50R=1/2~2/3日劑量晚餐前30分30R或50R=1/3～1/2日劑量第24頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六25影響胰島素劑量的因素個(gè)體差異極大、沒有固定公式糖尿病的分型體重、腰圍，肥胖情況糖尿病病程同一病人受飲食、運(yùn)動(dòng)、情緒、睡眠影響大！有無應(yīng)激存在腎功能情況既往口服降糖藥情況及是否曾經(jīng)接受胰島素治療合并用藥情況：皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、葡萄糖注射液

第25頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六26

Q1：一滴5%GS滴到血糖儀，如果能夠測(cè)出來大概是多少？A.5mmol/LB.20mmol/LC.50mmol/LD.200mmol/L

第26頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六275%GS＝5g/100ml=5000mg/dl÷18＝278mmol/L

配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸餾水第27頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素的劑量調(diào)整CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulin Forbloodglucose<2.8,give25gD50W Forbloodglucose2.8-4.4,givesnack Forbloodglucose4.5-8.3,donothing Forbloodglucose8.4-11.1,give2units Forbloodglucose11.2-13.9,give4units Forbloodglucose14.0-16.7,give6units Forbloodglucose16.8-19.4,give8units Forbloodglucose19.5-22.2,give10units Forbloodglucose>22.2,give12units第28頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六過山車式血糖控制

“Roller-coaster”glucose2.88131816U16U16U10U/晚······第29頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六調(diào)整后理想血糖控制2.88131810U10U10U······16U/晚第30頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六31DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并發(fā)癥低血糖HbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.第31頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六32胰島素類似物第32頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六目前短效胰島素治療的問題皮下注射起效時(shí)間慢作用時(shí)間偏長(zhǎng)早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險(xiǎn)升高餐前30分鐘注射胰島素，不方便，依從性差第33頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六34超短效胰島素類似物目前的胰島素均為含鋅的六聚體,首先在皮下分解為單體才能被吸收。胰島素B鏈第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚體的關(guān)鍵位點(diǎn)。采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸(如天門冬氨酸或賴氨酸)不能形成六聚體，單體胰島素很快被吸收,清除也快,起效快、作用時(shí)間短第34頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六35

諾和銳商品名：諾和銳TM、Aspart通用名:門冬胰島素由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成

第35頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六36ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳第36頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六37人胰島素六聚體單體第37頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六38諾和銳皮下毛細(xì)血管TTTTTTTT10-3濃度（mmol/L）短效人胰島素TTTT10-6TTTTTT諾和銳TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50min80-120min第38頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六39超短效短效起效時(shí)間10分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘2～4小時(shí)持續(xù)時(shí)間3～5小時(shí)6～8小時(shí)超短效胰島素與短效胰島素對(duì)比:02 46810小時(shí)血漿胰島素濃度第39頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六40諾和銳?30的組成

30%30%NPH預(yù)混人胰島素30/7030%魚精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素可溶性門冬胰島素預(yù)混混懸液:30%可溶性人胰島素諾和銳?30第40頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六41諾和銳?30藥代動(dòng)力學(xué)JacobsenLetal.EurJClinPharm

2000;56:399–403***p

<0.0001

n=24全天時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰島素30R諾和銳?30快速達(dá)峰，快速回落，餐前即刻注射。第41頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六42諾和銳?30藥代動(dòng)力學(xué)McSorleyPTetal.ClinTher2002;24(4):530–539血漿胰島素水平120806040200100全天時(shí)間18:0022:0008:0013:0018:00諾和銳

30預(yù)混人胰島素30**第42頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六43超長(zhǎng)效胰島素類似物第43頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六44Long-actingInsulinAnalogsInsulinglargine（Lantus?）甘精胰島素（來得時(shí)）利用胰島素在等電點(diǎn)(isoelectricpoint)有結(jié)晶沉淀析出的特性，將正電荷加入胰島素制劑中使呈偏酸性(pH4，注射部位較疼痛)，皮下注射后會(huì)沉淀於皮下組織(pH7.4)，約24小時(shí)緩慢而平穩(wěn)釋放。第44頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六45第45頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六46Long-actingInsulinAnalogsInsulinDetemir(Levemir?)

使胰島素與水溶性脂肪酸（Myristicacid）結(jié)合，皮下注射及被人體吸收后，在組織及血液中有98％與白蛋白albumin結(jié)合。在血中穩(wěn)定地釋放，而產(chǎn)生緩慢且延長(zhǎng)的效果。沒有波峰且能維持24小時(shí)，所以能提供血中穩(wěn)定而不波動(dòng)的基礎(chǔ)胰島素濃度?？扇苡谥行原h(huán)境（不同于Insulinglargine），不會(huì)形成結(jié)晶，但仍不建議和其他insulin混合。pH7.2~7.6，注射時(shí)無灼熱感。第46頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六47第47頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六48特殊情況下胰島素的應(yīng)用第48頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六腎功能不全時(shí)

胰島素的應(yīng)用第49頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素的排泄

Approximately30~40%ofthebody'sinsulinisremovedbythekidneys.

第50頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六InsulinMetabolisminCKDInsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulusInsulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacidsLessthan1%offilteredinsulinappearsintheurineContributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered第51頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六MechanismofInsulinResistanceinCKDUremictoxinsHyperparathyroidismAnemiaVitaminDdefeciencyInactivity第52頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六53第53頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease.Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance,thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol.Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml/min,theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary.Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove第54頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六RiskofHypoglycemiainCKDDecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake第55頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六不同胰島素在腎功能不全時(shí)

的藥代動(dòng)力學(xué)改變第56頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六

Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparations

havenotbeenwellstudiedinpatientswithvarying

degreesofrenaldysfunction,andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR.

第57頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h,maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes.

Long-actinganalogues,suchasglargine,provideapeak-less,continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation.Somesuggestthat

shouldbeavoided,whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused.

第58頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六RENALFAILUREWithincreasingdoses,durationofactionofregularinsulinincreases.Thisincreasestheriskforlate-postprandialhypoglycemiaNoseketal(2003):Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses.

第59頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六第60頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六

KineticsofInsulinAspartwere

comparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction.第61頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六62第62頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六胰島素劑量的調(diào)整UseofInsulininCKDNodoseadjustmentwithGFR>50ml/minReducedoseto75%withGFR10to50m/minReducedoseto50%whenGFR<10ml/min第63頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六64第64頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六

腎功能不全者不同治療階段

的血糖控制

第65頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六

CKDpatientonperitonealdialysis

Theobjectiveofistomaintain'euglycemia'duringthedwelltime,topreventpostprandialorpost-PDhyperglycemia,andtoavoiddelayedhypoglycemia.

However,controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration.Subcutaneous(SC)andintraperitoneal(IP)insulintherapyarebothacceptableinPD.

第66頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六IPInsulinuseinPeritonealDialysis

Advantages:ProvidescontinuousinfusionEliminatesneedforinjectionsPhysiologicRoute:absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages:SourceofbacterialcontaminationincreaseininsulinrequirementandVariableabsorptionFibroblasticproliferationandhepaticsteatosis第67頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL(icodextrin淀粉類多醣)，此藥物為長(zhǎng)時(shí)間（8-16小時(shí)）的腹膜透析液，與4.25%dextrose腹膜透析液比較，EXTRANEAL可以改善長(zhǎng)時(shí)間的超過濾率和肌酐、尿素氮的廓清。EXTRANEAL造成假性高血糖的原因

FDA2005年公告非腸道麥芽糖maltose（會(huì)代謝變成麥芽糖）、非腸道半乳糖、木醛糖

，使用血糖儀（GDH-PQQ測(cè)定方法）無法辨別葡萄糖與麥芽糖的差異，因而產(chǎn)生假性高血糖。EXTRANEAL會(huì)釋放出麥芽糖（matose。假性高血糖可能過量使用胰島素導(dǎo)致低血糖，因此出現(xiàn)不可逆的腦部病變甚至死亡。第68頁，共76頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)12分，星期六Patientrequiringmaintenancehemodialysis

PatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic.Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose-freebicarbonatedialysissolution.Post-dialysishypoglycemiamanifestswithnon-specificsymptomslikeheadache,weaknessandeasyfatigability.Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose,foodintakepriortodialysis,orbyadditionofglucosetothedialysi