生物藥劑學基礎(chǔ)課件

第二章

生物藥劑學基礎(chǔ)概述藥物的胃腸道吸收及其影響因素藥物的分布、代謝和排泄第二章

生物藥劑學基礎(chǔ)概述11961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效的因素包括藥物的劑型因素和生物因素，標志著生物藥劑學的形成。一、概述1961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效21、生物藥劑學：biopharmaceutics

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、排泄（excretion）過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥效之間相互關(guān)系的科學。1、生物藥劑學：biopharmaceutics3基本概念

吸收：藥物從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運的過程。

分布：指進入體循環(huán)的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉(zhuǎn)運過程。

代謝：在酶的參與下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。

排泄：指藥物或代謝物排出體外的過程?；靖拍?2、生物膜的結(jié)構(gòu)2、生物膜的結(jié)構(gòu)5生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋白質(zhì)和少量糖生物膜性質(zhì)：流動性、不對稱性、半透性膜轉(zhuǎn)運途徑：細胞通道轉(zhuǎn)運（transcellularpathway）脂質(zhì)途徑和借助載體轉(zhuǎn)運

細胞旁路轉(zhuǎn)運（paracellularpathway）微孔途徑生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋63、藥物的體內(nèi)過程

分布代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋白吸收血液循環(huán)排泄口服、皮膚、粘膜、肌注、皮下注射等給藥途徑游離型藥物結(jié)合型藥物組織代謝物體外組織蛋白、受體療效3、藥物的體內(nèi)過程分代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋7藥物轉(zhuǎn)運機制

被動轉(zhuǎn)運：單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運

載體媒介轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運、促進擴散

膜動轉(zhuǎn)運：胞飲或吞噬作用藥物轉(zhuǎn)運機制被動轉(zhuǎn)運：單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運8（1）、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport)

單純擴散：順濃度梯度轉(zhuǎn)運、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI轉(zhuǎn)運物質(zhì)一定脂溶性，分子型膜孔轉(zhuǎn)運：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過CGIC（1）、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport)CG9（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競爭抑制性、飽和現(xiàn)象、結(jié)構(gòu)和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：內(nèi)源性物質(zhì)米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtr10濃度轉(zhuǎn)運速度被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運濃度轉(zhuǎn)運速度被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運11（3）、促進擴散（易化擴散，facilitateddiffusion）

在細胞膜載體幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散。特點：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類，氨基酸，季銨鹽等極性物質(zhì)。藥物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白（3）、促進擴散（易化擴散，facilitateddif12（4）、膜動轉(zhuǎn)運（mambranemobiletransport）

細胞膜通過主動變形而將某些物質(zhì)攝入細胞內(nèi)（入胞endocytosis）或從細胞內(nèi)釋放到細胞外（出胞exocytosis）這個過程稱為膜動轉(zhuǎn)運。粘附----凹陷----斷裂----修復胞飲（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素，甘油三酯（4）、膜動轉(zhuǎn)運（mambranemobiletrans13膜動轉(zhuǎn)運（入胞）膜動轉(zhuǎn)運（入胞）14總結(jié)

Absorptionmechanism被動轉(zhuǎn)運passivetransport類脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動轉(zhuǎn)運activetransport載體、能量飽和現(xiàn)象內(nèi)源性物質(zhì)促進擴散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現(xiàn)象極性藥物膜動轉(zhuǎn)運membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)總結(jié)Absorptionmechanism被動轉(zhuǎn)運pas15ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素ExcretionSystemicTargetNon-tar161、劑型因素：

化學性質(zhì)：不同的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等。物理性質(zhì)：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。制劑處方中輔料的性質(zhì)與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩(wěn)定性。1、劑型因素：172、生物因素：

種族差異：不同種屬、同一種屬不同地域的差異;性別差異：男性和女性之間的生理差異;年齡差異：生理功能的差異，藥物反應(yīng)性不同。生理和病理條件的差異：生理節(jié)律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內(nèi)過程的變化;遺傳因素：藥物代謝酶的比較大的個體差異;2、生物因素：18藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運（membranetransport）藥物吸收必須通過生物膜藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運19胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長度吸收表面積作用其他胃1~3褶皺、小崩解溶出被動轉(zhuǎn)運弱酸性藥物小腸4~72~3米褶皺、絨毛，主要部位所有物質(zhì)微絨毛、很大所有轉(zhuǎn)運途徑大腸7~81~2米光滑、小儲存糟粕結(jié)腸和直腸胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長度吸收表面積20生物藥劑學基礎(chǔ)課件21影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素22消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動水層（stagnantlayer）：400nm溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：促進作用消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)23（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二指腸的過程運動方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進的蠕動胃空速率：gastricemptyingrate與胃內(nèi)容物的體積成正比（-dV/dt=KemV）影響胃空速率的因素：5點（二）胃排空與胃空速率24食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時，胃排空快食物的組成：糖類＞蛋白質(zhì)＞脂肪藥物：胃動力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快25藥物的排空速度：大多數(shù)藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動轉(zhuǎn)運藥物：維生素B2，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后藥物的排空速度：26生物藥劑學基礎(chǔ)課件27藥物在腸內(nèi)運行分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用蠕動：推進內(nèi)容物粘膜與絨毛的運動：粘膜肌層收縮，更有利于吸收藥物在腸內(nèi)運行分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用28食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量高脂肪食物增加難溶性藥物的吸收：灰黃霉素高蛋白食物影響以主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物：左旋多巴藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度藥物在29循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度（二）肝首過作用：liverfirstpasseffect藥物進入體循環(huán)前的降解或失活（三）淋巴循環(huán)：大分子藥物三、疾病因素（一）疾病可改變胃內(nèi)酸堿度：潰瘍?。ǘ└淖兡c內(nèi)停留時間：腹瀉、甲狀腺功能的變化循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度三、疾病因素（30影響藥物吸收的物理化學因素解離度與脂溶性溶出速率藥物在胃腸中的穩(wěn)定性藥物的生物藥劑學分類影響藥物吸收的物理化學因素解離度與脂溶性31一、解離度與脂溶性（一）解離度pH—分配學說Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性藥物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例題：水楊酸、奎寧一、解離度與脂溶性（一）解離度32藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說，一般較高，原因：

吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化有膜孔途徑小腸吸收表面積大（二）脂溶性藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說，一般較高，（二）脂溶性33二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理論在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃腸壁Dh二、溶出速率（dissolutionrate）CsC胃腸壁34生物藥劑學基礎(chǔ)課件35（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)

藥物的溶解度：pH的影響粒子的大小：微粉化多晶型：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)定型、無定型溶劑化物：有機溶劑化物＞無水物＞水合物（三）藥物在胃腸中的穩(wěn)定性

衍生物或前體藥物，或改變給藥途徑（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)36液態(tài)無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫放置315h棕櫚氯霉素的晶型轉(zhuǎn)變液態(tài)無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫37生物藥劑學基礎(chǔ)課件38生物藥劑學基礎(chǔ)課件39（四）藥物的生物藥劑學分類類別溶解度通透性吸收預測建議Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成鹽）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差結(jié)構(gòu)改造（四）藥物的生物藥劑學分類類別溶解度通透性吸收預測40影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊>片劑>包衣促進吸收：崩解劑、表面活性劑等阻礙吸收：黏合劑、潤滑劑、制粒壓力大小、包衣等增加藥物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成鹽、無定型，表面活性劑）、增加表面積（微粉化、固體分散體）2加入口服吸收促進劑影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠41口服吸收促進劑的作用機理：改變黏液的流變學性質(zhì)：膽鹽提高細胞膜的流動性：脂肪酸細胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性劑膜蛋白的變性，細胞膜通透性增加：口服吸收促進劑的作用機理：42三、藥物的分布（distribution）表觀分布容積（Vd）假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥量按血中同樣濃度溶解時所需的體液總體積。非藥物分布的真實容積，無生理意義。與蛋白結(jié)合率及在組織中的分布密切相關(guān)。

Vd=D/C

單位為L或L/kg60公斤的人，總水分大約為36L，其中細胞內(nèi)液25L，細胞間液8L，血漿2.5L三、藥物的分布（distribution）43Vd≈36L時，說明藥物在各組織內(nèi)均勻分布。Vd

＜＜36L，說明藥物血液中的濃度高于組織中的濃度，藥物可能是水溶性的或血漿蛋白結(jié)合率高，不易向組織分布。Vd

＞＞36L，說明組織中的濃度高于血液中的濃度，藥物可能是脂溶性較強，容易向組織中分布。Vd≈36L時，說明藥物在各組織內(nèi)均勻分布。44影響藥物分布的因素

一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響

影響藥物分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響45一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響血液循環(huán)的速度，毛細血管的通透性。轉(zhuǎn)運途徑：被動擴散小分子水溶性藥物----微孔途徑脂溶性藥物------類脂途徑毛細血管的通透性與組織本身有關(guān)；肝血竇、腦和脊髓一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響46二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力通過氫鍵和范德華力相結(jié)合。大多數(shù)酸性和一些堿性藥物與白蛋白結(jié)合。許多堿性藥物和中性藥物與α1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合結(jié)合是藥物的貯庫形式，是可逆的?？砂l(fā)生飽和、競爭、置換等作用，使游離型藥物濃度增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力47三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力血液-----細胞外液-----細胞內(nèi)被動擴散，特殊轉(zhuǎn)運脂溶性、分子量、解離度、結(jié)合率、異構(gòu)體、制劑生產(chǎn)工藝等四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響

三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力48淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運

重要性：某些特定物質(zhì)必須依賴淋巴循環(huán)；當傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運；可避免肝首過作用；淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運重要性：49一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造

淋巴液是過多的組織液，蛋白量少；

毛細淋巴管-小淋巴管-大淋巴管-總淋巴管胸導管：收集膈肌以下及膈肌以上左側(cè)半身的淋巴液，轉(zhuǎn)運至左側(cè)鎖骨下靜脈；右淋巴導管：收集膈肌以上右側(cè)半身的淋巴液，轉(zhuǎn)運至右側(cè)鎖骨下靜脈；

一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造50內(nèi)皮細胞上有允許小分子通過的小孔；內(nèi)皮細胞間有缺口，可供大分子物質(zhì)通過血液向淋巴液轉(zhuǎn)運：取決于孔徑小的血管壁

組織液向淋巴液轉(zhuǎn)運：取決于分子量的大小

消化管向淋巴液轉(zhuǎn)運：大分子物質(zhì)、微粒內(nèi)皮細胞上有允許小分子通過的小孔；51腦內(nèi)分布

血—腦屏障（blood-brainbarrier）腦組織對外來物質(zhì)有選擇地攝取的能力；毛細血管內(nèi)皮細胞包被一層神經(jīng)膠質(zhì)細胞；從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，主要取決于藥物的脂溶性，其次為pKa和血漿蛋白結(jié)合率。

腦內(nèi)分布血—腦屏障（blood-brainbarri52四、藥物代謝

肝臟的功能：

（1）代謝功能

（2）膽汁生成和排泄功能

（3）解毒作用

（4）血液凝固功能

（5）免疫功能

（6）其他功能

四、藥物代謝

肝臟的功能：

（1）代謝功能

（2）膽汁53生物藥劑學基礎(chǔ)課件54FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A45-HepaticfirstpasseffectFirstPassEffect&HepaticEx55五、藥物的排泄

腎排泄

膽汁排泄

其它排泄途徑：唾液、乳汁、汗液、肺

五、藥物的排泄

腎排泄

膽汁排泄

其它排泄途徑：唾液、乳汁56DrugExcretion藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常與否關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時間，從而嚴重影響到藥物的作用。DrugExcretion藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物57腎

的

解

剖

結(jié)

構(gòu)藥物的腎排泄腎

的

解

剖

結(jié)

構(gòu)藥物的腎排泄58腎單位的基本功能腎小球是動靜脈交匯的毛細血管團，這部分毛細血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細胞與小腸上皮細胞類似，在管腔側(cè)具有刷狀緣結(jié)構(gòu)，有利于吸收。重吸收、分泌要經(jīng)過刷狀緣膜和側(cè)底膜二步過程。腎單位的基本功能腎小球是動靜脈交匯的毛細血管團，這部分毛細血59腎單位結(jié)構(gòu)腎單位結(jié)構(gòu)60脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。脂溶性大有利于重吸收61肝腸循環(huán)(enterohepaticcycle)藥物及其代謝物隨膽汁排泄到十二指腸，在小腸又被重新吸收回到門靜脈，進入肝臟。母體藥物一般可被重吸收，代謝物因極性大，不易重吸收；藥物與葡萄糖苷酸結(jié)合物，可在胃腸道被微生物分解稱為母體藥物而被重吸收。己烯雌酚、洋地黃毒甙、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素、引哚美辛、螺內(nèi)酯等口服后都存在腸肝循環(huán)。肝腸循環(huán)(enterohepaticcycle)藥物及其62各種劑型的體內(nèi)過程片劑膠囊劑顆粒劑散劑溶液劑栓劑舌下片吸入劑靜注肌注透皮組織糞便排泄尿排泄肝腎膽汁作用部位血液胃腸道崩解—分散—溶解各種劑型的體內(nèi)過程片劑膠囊劑顆粒劑散劑溶液劑栓劑舌下片吸入劑63第二章

生物藥劑學基礎(chǔ)概述藥物的胃腸道吸收及其影響因素藥物的分布、代謝和排泄第二章

生物藥劑學基礎(chǔ)概述641961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效的因素包括藥物的劑型因素和生物因素，標志著生物藥劑學的形成。一、概述1961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效651、生物藥劑學：biopharmaceutics

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、排泄（excretion）過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥效之間相互關(guān)系的科學。1、生物藥劑學：biopharmaceutics66基本概念

吸收：藥物從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運的過程。

分布：指進入體循環(huán)的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉(zhuǎn)運過程。

代謝：在酶的參與下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。

排泄：指藥物或代謝物排出體外的過程?；靖拍?72、生物膜的結(jié)構(gòu)2、生物膜的結(jié)構(gòu)68生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋白質(zhì)和少量糖生物膜性質(zhì)：流動性、不對稱性、半透性膜轉(zhuǎn)運途徑：細胞通道轉(zhuǎn)運（transcellularpathway）脂質(zhì)途徑和借助載體轉(zhuǎn)運

細胞旁路轉(zhuǎn)運（paracellularpathway）微孔途徑生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋693、藥物的體內(nèi)過程

分布代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋白吸收血液循環(huán)排泄口服、皮膚、粘膜、肌注、皮下注射等給藥途徑游離型藥物結(jié)合型藥物組織代謝物體外組織蛋白、受體療效3、藥物的體內(nèi)過程分代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋70藥物轉(zhuǎn)運機制

被動轉(zhuǎn)運：單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運

載體媒介轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運、促進擴散

膜動轉(zhuǎn)運：胞飲或吞噬作用藥物轉(zhuǎn)運機制被動轉(zhuǎn)運：單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運71（1）、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport)

單純擴散：順濃度梯度轉(zhuǎn)運、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI轉(zhuǎn)運物質(zhì)一定脂溶性，分子型膜孔轉(zhuǎn)運：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過CGIC（1）、被動轉(zhuǎn)運（passivetransport)CG72（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競爭抑制性、飽和現(xiàn)象、結(jié)構(gòu)和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：內(nèi)源性物質(zhì)米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtr73濃度轉(zhuǎn)運速度被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運濃度轉(zhuǎn)運速度被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運74（3）、促進擴散（易化擴散，facilitateddiffusion）

在細胞膜載體幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散。特點：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類，氨基酸，季銨鹽等極性物質(zhì)。藥物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白（3）、促進擴散（易化擴散，facilitateddif75（4）、膜動轉(zhuǎn)運（mambranemobiletransport）

細胞膜通過主動變形而將某些物質(zhì)攝入細胞內(nèi)（入胞endocytosis）或從細胞內(nèi)釋放到細胞外（出胞exocytosis）這個過程稱為膜動轉(zhuǎn)運。粘附----凹陷----斷裂----修復胞飲（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素，甘油三酯（4）、膜動轉(zhuǎn)運（mambranemobiletrans76膜動轉(zhuǎn)運（入胞）膜動轉(zhuǎn)運（入胞）77總結(jié)

Absorptionmechanism被動轉(zhuǎn)運passivetransport類脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動轉(zhuǎn)運activetransport載體、能量飽和現(xiàn)象內(nèi)源性物質(zhì)促進擴散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現(xiàn)象極性藥物膜動轉(zhuǎn)運membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)總結(jié)Absorptionmechanism被動轉(zhuǎn)運pas78ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素ExcretionSystemicTargetNon-tar791、劑型因素：

化學性質(zhì)：不同的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等。物理性質(zhì)：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。制劑處方中輔料的性質(zhì)與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩(wěn)定性。1、劑型因素：802、生物因素：

種族差異：不同種屬、同一種屬不同地域的差異;性別差異：男性和女性之間的生理差異;年齡差異：生理功能的差異，藥物反應(yīng)性不同。生理和病理條件的差異：生理節(jié)律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內(nèi)過程的變化;遺傳因素：藥物代謝酶的比較大的個體差異;2、生物因素：81藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運（membranetransport）藥物吸收必須通過生物膜藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運82胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長度吸收表面積作用其他胃1~3褶皺、小崩解溶出被動轉(zhuǎn)運弱酸性藥物小腸4~72~3米褶皺、絨毛，主要部位所有物質(zhì)微絨毛、很大所有轉(zhuǎn)運途徑大腸7~81~2米光滑、小儲存糟粕結(jié)腸和直腸胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長度吸收表面積83生物藥劑學基礎(chǔ)課件84影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素85消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動水層（stagnantlayer）：400nm溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：促進作用消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)86（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二指腸的過程運動方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進的蠕動胃空速率：gastricemptyingrate與胃內(nèi)容物的體積成正比（-dV/dt=KemV）影響胃空速率的因素：5點（二）胃排空與胃空速率87食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時，胃排空快食物的組成：糖類＞蛋白質(zhì)＞脂肪藥物：胃動力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快88藥物的排空速度：大多數(shù)藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動轉(zhuǎn)運藥物：維生素B2，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后藥物的排空速度：89生物藥劑學基礎(chǔ)課件90藥物在腸內(nèi)運行分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用蠕動：推進內(nèi)容物粘膜與絨毛的運動：粘膜肌層收縮，更有利于吸收藥物在腸內(nèi)運行分節(jié)運動：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用91食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量高脂肪食物增加難溶性藥物的吸收：灰黃霉素高蛋白食物影響以主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物：左旋多巴藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度藥物在92循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度（二）肝首過作用：liverfirstpasseffect藥物進入體循環(huán)前的降解或失活（三）淋巴循環(huán)：大分子藥物三、疾病因素（一）疾病可改變胃內(nèi)酸堿度：潰瘍?。ǘ└淖兡c內(nèi)停留時間：腹瀉、甲狀腺功能的變化循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度三、疾病因素（93影響藥物吸收的物理化學因素解離度與脂溶性溶出速率藥物在胃腸中的穩(wěn)定性藥物的生物藥劑學分類影響藥物吸收的物理化學因素解離度與脂溶性94一、解離度與脂溶性（一）解離度pH—分配學說Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性藥物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例題：水楊酸、奎寧一、解離度與脂溶性（一）解離度95藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說，一般較高，原因：

吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化有膜孔途徑小腸吸收表面積大（二）脂溶性藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說，一般較高，（二）脂溶性96二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理論在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃腸壁Dh二、溶出速率（dissolutionrate）CsC胃腸壁97生物藥劑學基礎(chǔ)課件98（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)

藥物的溶解度：pH的影響粒子的大?。何⒎刍嗑停悍€(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)定型、無定型溶劑化物：有機溶劑化物＞無水物＞水合物（三）藥物在胃腸中的穩(wěn)定性

衍生物或前體藥物，或改變給藥途徑（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)99液態(tài)無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫放置315h棕櫚氯霉素的晶型轉(zhuǎn)變液態(tài)無定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫100生物藥劑學基礎(chǔ)課件101生物藥劑學基礎(chǔ)課件102（四）藥物的生物藥劑學分類類別溶解度通透性吸收預測建議Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成鹽）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差結(jié)構(gòu)改造（四）藥物的生物藥劑學分類類別溶解度通透性吸收預測103影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊>片劑>包衣促進吸收：崩解劑、表面活性劑等阻礙吸收：黏合劑、潤滑劑、制粒壓力大小、包衣等增加藥物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成鹽、無定型，表面活性劑）、增加表面積（微粉化、固體分散體）2加入口服吸收促進劑影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠104口服吸收促進劑的作用機理：改變黏液的流變學性質(zhì)：膽鹽提高細胞膜的流動性：脂肪酸細胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性劑膜蛋白的變性，細胞膜通透性增加：口服吸收促進劑的作用機理：105三、藥物的分布（distribution）表觀分布容積（Vd）假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥量按血中同樣濃度溶解時所需的體液總體積。非藥物分布的真實容積，無生理意義。與蛋白結(jié)合率及在組織中的分布密切相關(guān)。

Vd=D/C

單位為L或L/kg60公斤的人，總水分大約為36L，其中細胞內(nèi)液25L，細胞間液8L，血漿2.5L三、藥物的分布（distribution）106Vd≈36L時，說明藥物在各組織內(nèi)均勻分布。Vd

＜＜36L，說明藥物血液中的濃度高于組織中的濃度，藥物可能是水溶性的或血漿蛋白結(jié)合率高，不易向組織分布。Vd

＞＞36L，說明組織中的濃度高于血液中的濃度，藥物可能是脂溶性較強，容易向組織中分布。Vd≈36L時，說明藥物在各組織內(nèi)均勻分布。107影響藥物分布的因素

一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響

影響藥物分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響108一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響血液循環(huán)的速度，毛細血管的通透性。轉(zhuǎn)運途徑：被動擴散小分子水溶性藥物----微孔途徑脂溶性藥物------類脂途徑毛細血管的通透性與組織本身有關(guān)；肝血竇、腦和脊髓一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響109二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力通過氫鍵和范德華力相結(jié)合。大多數(shù)酸性和一些堿性藥物與白蛋白結(jié)合。許多堿性藥物和中性藥物與α1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合結(jié)合是藥物的貯庫形式，是可逆的。可發(fā)生飽和、競爭、置換等作用，使游離型藥物濃度增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力110三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力血液-----細胞外液-----細胞內(nèi)被動擴散，特殊轉(zhuǎn)運脂溶性、分子量、解離度、結(jié)合率、異構(gòu)體、制劑生產(chǎn)工藝等四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響

三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力111淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運

重要